作為TAFIa的抑制劑的大環(huán)脲衍生物、其制備及其作為藥物的用圖
【專利說明】作為TAFIa的抑制劑的大環(huán)服衍生物、其制備及其作為藥 物的用途
[0001] 本發(fā)明設(shè)及式I的大環(huán)脈衍生物
[0002]
[0003] 其中R1、R2、R3、V和Y如下文所定義。式I化合物為酶TAFIa(活化的凝血酶可激活 的纖維蛋白溶解抑制劑（activatedt虹ombin-activat油lefibrinolysisinhibitor)) 的抑制劑。本發(fā)明還設(shè)及式I化合物的制備方法及其作為藥物的用途。
[0004] 酶TAFIa通過例如凝血酶活化由凝血酶可激活的纖維蛋白溶解抑制劑酶原 (TAFI)產(chǎn)生。酶TAFI還被稱為血漿簇膚酶原B、簇膚酶原U或簇膚酶原R，且為一種類似于 簇膚酶B的酶原（L.Bajzar,Arterioscler.T虹omb.Vase.Biol. 2000,第 2511-2518 頁）。 陽0化]在血塊形成期間，產(chǎn)生作為凝血級聯(lián)的最終產(chǎn)物的凝血酶，引起可溶的血漿纖維 蛋白原轉(zhuǎn)化為不可溶的纖維蛋白基質(zhì)。同時，凝血酶活化內(nèi)源性纖維蛋白溶解抑制劑TAFI。 活化的TAFI(TAFIa)因此在血栓形成和裂解期間通過凝血酶作用由酶原TAFI產(chǎn)生；在與 凝血酶的復(fù)合物中的凝血酶調(diào)節(jié)蛋白（t虹ombomo化lin)增加該功能約1250倍。TAFIa裂 解纖維蛋白的簇基末端的堿性氨基酸。作為纖溶酶原結(jié)合位點的簇基末端賴氨酸的缺失 則導(dǎo)致對纖維蛋白溶解的抑制。TAFIa的有效抑制劑防止纖溶酶原的運些高親和性賴氨酸 結(jié)合位點的損失，從而有助于纖溶酶對內(nèi)源性纖維蛋白溶解：TAFIa抑制劑具有纖溶酶原 (profibrinolytic)作用。
[0006] 為了維持血液的止血，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致血液凝結(jié)和導(dǎo)致凝塊破裂的機(jī)理；它們處 于平衡的狀態(tài)。如果擾亂的平衡狀態(tài)有利于凝結(jié)，則產(chǎn)生較大量的纖維蛋白，從而血栓形成 的病理學(xué)過程可在人中導(dǎo)致嚴(yán)重的病理狀態(tài)。 陽007] 正如過量的凝結(jié)可導(dǎo)致由血栓形成造成的嚴(yán)重的病理狀態(tài)，由于必要止血栓子的 形成被擾亂，抗血栓藥物治療也會導(dǎo)致不需要的出血的危險。TAFIa的抑制增加了內(nèi)源性 纖維蛋白溶解，同時又不影響凝結(jié)和血小板聚集，即平衡被打破后向有利于纖維蛋白溶解 的方向轉(zhuǎn)移。因此，既可能對抗臨床相關(guān)的血栓的積累，又可能增加已經(jīng)存在的凝塊的溶 解。另一方面，止血栓子的積累不會受到破壞，因而預(yù)期不會出現(xiàn)出血素質(zhì)度ouma等人， J.Τ'虹ombosisand化emostasis, 1, 2003,第 1566-1574 頁）。
[0008]本發(fā)明的TAFIa抑制劑適用于預(yù)防和治療罹患與血栓形成、栓塞（embolism)、過 高血液凝固性化ypercoagul油ility)或纖維化改變（fibroticchange)相關(guān)的病癥的人。 它們可用于二級預(yù)防并適用于急性和長期療法。 W09]TAFIa抑制劑的實例先前已述于例如W下國際申請中：W02005105781、 W02007045339、W02008067909、W0200066152、W02003027128、W0200066557、W02003106420、W02003080631、W0200214285、W02003061653、W02003061652 和W02003013526。 W02009146802描述了作為TAFIa的抑制劑的下列通式的大環(huán)脈衍生物 [0010]
[0011] 然而，W02009146802并未披露本發(fā)明式I化合物的特定結(jié)構(gòu)，尤其未披露式I 中作為殘基R2的必要烷基取代，其對應(yīng)于W02009146802中的殘基R7。與如下文所示 W02009146802中所述的化合物相比，本發(fā)明化合物的特定結(jié)構(gòu)導(dǎo)致本發(fā)明化合物TAFa抑 制劑活性意想不到的提高。
[0012] 因此，本發(fā)明設(shè)及呈其任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物形 式的式I化合物，或其藥用鹽，
[0013]
[0014] 其中 陽01引 V為-(C2-C9)-亞烷基-;
[0016]Y為共價鍵或-(Ce-Ci4)-芳基-， 陽017] 其中-(Ce-Ci4)-芳基-為未取代的或彼此獨立地被R15取代一次、兩次或；次； 陽〇1引R1為-咕-〔6)-烷基、-(〔。-〔4)-亞烷基-芳基或-(〔。-〔4)-亞烷基-佑-〔8)-環(huán)燒 基，
[0019] 其中烷基、-(Ce-C4)-亞烷基、芳基和-(C3-Cs)-環(huán)烷基為未取代的或彼此獨立地被 R16取代一次、兩次或Ξ次； 柳2〇]R2 為-(C1-C3)-烷基；
[0021] R3為被-NH2取代的化t，或被-NH2取代的-(C廠Cs)-環(huán)烷基，
[0022] 其中Het為5元或6元單環(huán)芳族雜環(huán)，其包含1個或2個相同或不同的選自氮、氧 和硫的環(huán)雜原子，且
[0023] 其中Het和-(C4-Cs)-環(huán)烷基可另外彼此獨立地被R15取代一次、兩次或Ξ次；
[0024] R15為氨、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-畑2、-0H、-CFs或面素；且 陽0巧]R16為-O-CF3、-畑2、-0H、-CFs或面素。
[0026] 本發(fā)明包括式I化合物的所有立體異構(gòu)形式，例如所有對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu) 體，包括順式/反式異構(gòu)體。本發(fā)明還包括兩種或更多種立體異構(gòu)形式的混合物，例如對映 異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體（包括順式/反式異構(gòu)體）的所有比例的混合物。式I化合物 中包含的不對稱中屯、都可彼此獨立地具有S構(gòu)型或R構(gòu)型。本發(fā)明設(shè)及對映異構(gòu)體（包括 左旋對映體和右旋對映體），其呈對映異構(gòu)體純的形式和對映異構(gòu)體基本純的形式（例如， 兩種對映異構(gòu)體的摩爾比為98:2或99:1或更大）和呈外消旋體形式（即兩種對映異構(gòu)體 的摩爾比為1:1的混合物）和呈兩種對映異構(gòu)體的所有比例的混合物形式。本發(fā)明還設(shè)及 非對映異構(gòu)體，其呈非對映異構(gòu)體純的形式和非對映異構(gòu)體基本純的形式和呈兩種或更多 種非對映異構(gòu)體的所有比例的混合物形式。本發(fā)明還包括式I化合物的所有順式/反式異 構(gòu)體，其呈純的形式和基本純的形式（例如順式/反式異構(gòu)體的摩爾比為98:2或99:1或 更大）和呈順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體的所有比例混合物形式。順/反異構(gòu)可出現(xiàn)在例如取 代的環(huán)中。如果需要，單獨的立體異構(gòu)體可如下制備：根據(jù)常規(guī)方法對混合物進(jìn)行拆分，例 如通過色譜法或結(jié)晶，或在合成中使用立體化學(xué)均一的起始化合物，或通過立體選擇性反 應(yīng)。立體異構(gòu)體的混合物的分離可在式I化合物的階段進(jìn)行或在合成過程中的中間體的階 段進(jìn)行。本發(fā)明還包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。
[0027] 如果式I化合物包含一個或多個酸性或堿性基團(tuán)，例如堿性雜環(huán)基團(tuán)，則相應(yīng)的 生理學(xué)上或毒理學(xué)上可接受的鹽也包括在本發(fā)明中，尤其是藥用鹽。因此，式I化合物可在 酸性基團(tuán)上進(jìn)行脫質(zhì)子化。也可制備包含至少一個堿性基團(tuán)的式I化合物并W其酸加成鹽 的形式使用，例如W與無機(jī)酸和有機(jī)酸的藥用鹽形式。鹽通?？筛鶕?jù)常規(guī)操作由式I的酸 性和堿性化合物與酸或堿在溶劑或稀釋劑中反應(yīng)來制備。如果式I化合物在分子中同時包 含酸性和堿性基團(tuán)，則本發(fā)明除了所提及的鹽形式之外還包括內(nèi)鹽（內(nèi)錠鹽或兩性離子）。 本發(fā)明還包括式I化合物的所有鹽，所述鹽因生理學(xué)耐受性低而不適于直接用作藥物，但 適于作為中間體而用于化學(xué)反應(yīng)或用于制備生理學(xué)上可接受的鹽，例如借助陰離子交換或 陽離子交換。
[0028] 當(dāng)變量，例如R15,作為組成部分出現(xiàn)超過一次時，變量的定義在每次出現(xiàn)時彼此 獨立。
[0029] 烷基可為直鏈或支鏈的。當(dāng)它們攜帶取代基或作為其它基團(tuán)的取代基出現(xiàn)時同樣 如此。取決于各自的定義，烷基的碳原子數(shù)可為例如1、2、3、4、5或6,或1、2、3或4,或1、2 或3,或1或2,或1。烷基的實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基（=1-甲基乙基）、正下基、 異下基（ = 2-甲基丙基）、仲下基（=1-甲基丙基）、叔下基（=1,1-二甲基乙基）、正戊 基、異戊基、叔戊基、新戊基和己基。
[0030] 取代的烷基可在任意位置被一個或多個相同或不同的在各自基團(tuán)的定義中明確 說明的取代基取代，條件是所得基團(tuán)或化合物整體上足夠穩(wěn)定且適于作為藥學(xué)活性化合 物。具體基團(tuán)和式I化合物足夠穩(wěn)定且適于作為藥學(xué)活性化合物運一前提條件，一般適用 于式I化合物中所有基團(tuán)的定義。在本發(fā)明的一個實施方案中，任何出現(xiàn)在式I化合物中 取代的烷基，獨立于任何其它出現(xiàn)，被1、2或3個取代基取代，在另一個實施方案中，被1或 2個取代基取代，在另一個實施方案中，被1個取代基取代。
[0031] 關(guān)于烷基的解釋相應(yīng)地適用于運樣的烷基，其在式I化合物的基團(tuán)的定義 中鍵合至兩個相鄰基團(tuán)或連接至兩個基團(tuán)，且可被認(rèn)為是二價烷基或亞烷基。除 了取代的烷基的烷基部分（其被認(rèn)為是二價烷基）外，二價烷基出現(xiàn)在例如基 團(tuán)-(C2-C9)-亞烷基-和-(Cd-C4)-亞烷基-中，在所述基團(tuán)中末端連字符表示該基團(tuán) 經(jīng)其進(jìn)行鍵合的游離鍵。因此，上述二價烷基也可為直鏈或支鏈的，與相鄰基團(tuán)的鍵 可位于任意位置且可從相同碳原子或從不同碳原子起始。上述二價烷基的實例為亞 甲基（-〔&-)、乙燒-1, 1-二基（1, 1-亞乙基、-CH(CH3)-)、乙燒-1, 2-二基（1, 2-亞 乙基、-〔&-〔&-)、丙烷-1, 1-二基（1, 1-亞丙基、-邸(邸2-〔&)-)、丙烷-1, 2-二 基（1,2-亞丙基、-邸(邸3)-邸2-、-邸2-邸(邸3)-)、丙烷-2,2-二基（2,2-亞丙 基、-C (邸3)廠）、丙烷-1, 3-二基（1, 3-亞丙基、-CH2-CH2-CH2-)、了燒-1, 1-二基（1, 1-亞了 基、-QKCHz-CHz-CHs)-)或下燒-1,4-二基（1,4-亞下基、-(CHz)*-)。
[0032] -(Cs-Cs)-環(huán)烷基中的環(huán)碳原子數(shù)可為3、4、5、6、7或8個。環(huán)烷基的實例為環(huán)丙 基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基，在一個實施方案中，為環(huán)下基和環(huán)戊基。取代 的環(huán)烷基可在任意位置被一個或多個相同或不同的在各自基團(tuán)的定義中明確說明的取代 基取代，條件是所得基團(tuán)或化合物整體上足夠穩(wěn)定且適于作為藥學(xué)活性化合物。
[0033] -(Ce-Ci4)-芳基為含6至14個碳原子的單環(huán)、二環(huán)或Ξ環(huán)芳族基團(tuán)。-(Ce-Ci4)-芳 基可為未取代的或如明確說明取代的。取代的-(Ce-Ci4)-芳基可在任意位置被一個或多個 相同或不同的在各自基團(tuán)的定義中明確說明的取代基取代，條件是所得基團(tuán)或化合物整體 上足夠穩(wěn)定且適于作為藥學(xué)活性化合物。芳基的實例包括苯基、糞基、蔥基和菲基，包括苯 基的具體基團(tuán)，其為未取代的或如明確說明取代的。
[0034] Het基團(tuán)或雜芳基為包含1或2個相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的5元 或6元、單環(huán)、芳族雜環(huán)。Het基團(tuán)可為未取代的或如明確說明取代的。取代的Het基團(tuán)可在 任意位置被一個或多個相同或不同的在各自基團(tuán)的定義中明確說明的取代基取代，條件是 所得基團(tuán)或化合物整體上足夠穩(wěn)定且適于作為藥學(xué)活性化合物。Het基團(tuán)的實例包括化晚 基、喀晚基、化嗦基、化嗦基、化挫基、咪挫基、嚷挫基、異嚷挫基、嗯挫基、異嗯挫基、化咯基、 巧喃基和嚷吩基，包括如下具體基團(tuán)：化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基、喀晚-2-基、喀 晚-4-基、喀晚-5-基、化嗦-2-基、化嗦-3-基、化嗦-4-基、化挫-3-基、化挫-4-基、咪 挫-2-基、咪挫-4-基、嚷挫-2-基、嚷挫-4-基、嚷挫-5-基、異嚷挫-3-基、異嚷挫-4-基、 異嚷挫-5-基、嗯挫-2-基、嗯挫-4-基、嗯挫-5-基、異嗯挫-3-基、異嗯挫-4-基、異嗯 挫-5-基、化咯-2-基、化咯-3-基、巧喃-2-基、巧喃-3-基、嚷吩-2-基和嚷吩-3-基，其 全部經(jīng)由環(huán)