氨基脲二氫青蒿素衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及氨基脲二氫青蒿素衍生物及其制備方法與作為抗癌藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是危害人們生命健康的最嚴(yán)重的疾病之一。目前臨床治療癌癥的化學(xué)藥 物由于毒副作用大、耐藥性高而不盡人意,急需開發(fā)毒性低、療效高的抗癌活性成分。自賴 亨利教授發(fā)現(xiàn)了一種對癌細(xì)胞有很高的毒性、對正常細(xì)胞的影響很小的藥物-青蒿素,并 稱它可能成為無毒的高效抗癌藥(US55578637)以來,對青蒿素及其衍生物的制備、活性研 宄成為了熱點(diǎn)。國內(nèi)外學(xué)者對青蒿素母核進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾,發(fā)現(xiàn)了多個(gè)具有較高生 理活性的青蒿素衍生物。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)中,諸多活性二氫青蒿素衍生物大都是對二氫青蒿素結(jié)構(gòu)的碳9位、碳 10位和碳11位進(jìn)行修飾獲得,對距橋氧鍵較近的二氫青蒿素3-C位的修飾研宄較少。四川 大陸蓉東制藥公司在二氫青蒿素的3-C位引進(jìn)鹵素原子,所得3-鹵代二氫青蒿素活性高, 達(dá)到對體外H印G2細(xì)胞的細(xì)胞毒的IC50〈8nM的結(jié)果(CN200510020151. 4)。
[0004] 二氫青蒿素抗腫瘤活性機(jī)理:大多數(shù)腫瘤細(xì)胞表面有高密度的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體,正 常細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白受體較少。癌細(xì)胞分裂時(shí)需要大量鐵離子才能復(fù)制DNA,含有內(nèi)過氧橋結(jié)構(gòu) 的二氫青蒿素進(jìn)入含鐵質(zhì)較多的癌細(xì)胞后,通過與亞鐵離子作用,產(chǎn)生活性自由基,殺死癌 細(xì)胞。
[0005] 不對稱取代脲因其結(jié)構(gòu)中存在不同取代的肽鍵(CO-NH)而具有廣泛的生物活性。 不僅在除草、殺蟲、殺菌以及植物生長調(diào)節(jié)等方面具有重要用途,而且許多像酶抑制劑、生 物模擬肽等生物活性物質(zhì)亦含有不對稱取代脲的結(jié)構(gòu)單元,含有氨基脲結(jié)構(gòu)的化合物在化 學(xué)治療方面具有很廣闊的治療譜,包括抗瘧疾,抗腫瘤,抗菌,抗錐蟲及抗病毒。
[0006] 本發(fā)明人基于二氫青蒿素的抗腫瘤活性,將氨基脲結(jié)構(gòu)片段經(jīng)親核取代反應(yīng)引入 二氫青蒿素的3-C位,提高了二氫青蒿素的抗癌活性。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種抗癌效果好、毒性低的二氫青蒿素的衍生物。并提供了 其在抗腫瘤活性中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明的另一目的在于提供上述氨基脲二氫青蒿素的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的再一目的在于提供上述氨基脲二氫青蒿素的用途。
[0010] 以下對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
[0011] 本發(fā)明提供以下通式I的氨基脲二氫青蒿素或其藥學(xué)可接受的水合物、鹽,如下 所示:
其中,R為H、各種烴基,所述烴基可以被鹵素、氨基、取代氨基、羧基、羥基、酯基、氰基、 硝基、芳基和取代芳基的取代基任意取代;Z為0, S,NH。
[0012] 本發(fā)明提供了上述通式I化合物的制備方法,通式I的合成如下所示:
其中,X = Br, Cl ; Z = S,0, NH ; R = H、烴基 本發(fā)明的氨基脲二氫青蒿素的制備方法,所述反應(yīng)溶劑為DMF、乙腈、THF、氯仿、二氯甲 烷、乙酸乙酯、丙酮、四氯化碳,優(yōu)選DMF、乙腈、THF。
[0013] 本發(fā)明的氨基脲二氫青蒿素的制備方法,所述催化劑為碘化物、碘鹽,優(yōu)選碘金屬 鹽。
[0014] 本發(fā)明的氨基脲二氫青蒿素的制備方法,所述縛酸劑為各種有機(jī)和無機(jī)堿,優(yōu)選 吡啶、三乙胺。
[0015] 本發(fā)明的氨基脲二氫青蒿素對Hela和A549細(xì)胞有顯著的抑制作用,因此,本發(fā)明 的氨基脲二氫青蒿素可以應(yīng)用于制備抗腫瘤藥物。
[0016] 通過以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明,但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受這些實(shí)施 例的任何限制。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 實(shí)施例1 (31?,5&5,61?,8&5,91?,125,12&1〇-八氫-3-(氨基硫代甲酰肼基)亞甲基-6,9-二 甲基-3,12-橋氧-12!1-吡喃并[4,3-」]-1,2-苯并二噻平-10(3!〇醇(1)的制備 化合物(1)的結(jié)構(gòu)如下所示:
向干燥反應(yīng)器中加入 3.62g (O.Olmol)的(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八 氫-3-溴亞甲基-6,9-二甲基-3,12-橋氧-12!1-吡喃并[4,31_]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇和20mLTHF,攪拌,加入I. 58g (0· 02mol)的吡啶和I. 09g(0. 012mol)氨基硫脲,反 應(yīng)12小時(shí),減壓蒸出溶劑。殘?jiān)尤?0mL乙酸乙酯和20mL飽和碳酸氫鈉溶液,攪拌,分 層,水層用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有機(jī)相,干燥,過濾,濃縮,柱層析純化,得標(biāo)的化合物 (1),收率 55%。
[0018] 實(shí)施例2 (3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)_ 八氫-3-(氨基甲酰肼基)亞甲基-6,9-二甲 基-3,12-橋氧-12!1-吡喃并[4,3-」]-1,2-苯并二噻平-10(3!〇醇(2);化合物(2)的結(jié) 構(gòu)如下所示:
向干燥反應(yīng)器中加入 3.62g (O.Olmol)的(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)_ 八 氫-3-溴亞甲基-6,9-二甲基-3,12-橋氧-12!1-吡喃并[4,31_]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇和22mLTHF,攪拌,加入I. 58g (0· 02mol)的吡啶和I. 09g(0. 012mol)氨基脲,反應(yīng) 12小時(shí),減壓蒸出溶劑。殘?jiān)尤?0mL乙酸乙酯和20mL飽和碳酸氫鈉溶液,攪拌,分層,水 層用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有機(jī)相,干燥,過濾,濃縮,柱層析純化,得3-脲氨基二氫青 蒿素,收率52%。
[0019] 實(shí)施例3 (3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)_ 八氫-3-(甲氨基甲酰肼基)亞甲基-6,9-二 甲基-3,12-橋氧-12!1-吡喃并[4,3-」]-1,2-苯并二噻平-10(3!〇醇(3); 化合物(3)的結(jié)構(gòu)如下所示:
向干燥反應(yīng)器中加入 3.18g (O.Olmol)的(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八 氫-3-氯亞甲基-6,9-二甲基-3,12-橋氧-12H-吡喃并[4,3-j]-l,2-苯并二噻 平-10 (3H)醇和 20mL 乙腈,攪拌,加入 1.58g (0.02mol)吡啶、0.82 g (0.0005mol)KI 和 1.07g(0.012mol)甲氨基甲酰肼,反應(yīng)24小時(shí),減壓蒸出溶劑。殘?jiān)尤?0mL乙酸乙酯 和20mL飽和碳酸氫鈉溶液,攪拌,分層,水層用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有機(jī)相,干燥,過 濾,濃縮,柱層析純化,得化合物(3),收率66%。
[0020] 實(shí)施例4 (31?,5&5,61?,8&5,91?,125,12&1〇-八氫-3-(苯氨基甲酰肼基)亞甲基-6,9-二 甲基-3,12-橋氧-12!1-吡喃并[4,3-」]-1,2-苯并二噻平-10(3!〇醇(4); 化合物(4)的結(jié)構(gòu)如下所示:
向干燥反應(yīng)器中加入 3.18g (O.Olmol)的(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)_ 八 氫-3-氯亞甲基-6,9-二甲基-3,12-橋氧-12!1-吡喃并[4,31_]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇和25mL乙腈,攪拌,加入2. 02g (0· 02mol)三乙胺、I. 81g(0. 012mol)苯氨基甲酰肼 和0. 82 g(0. 0005mol)KI,反應(yīng)24小時(shí),減壓蒸出溶劑。殘?jiān)尤?0mL乙酸乙酯和20mL飽 和碳酸氫鈉溶液,攪拌,分層,水層用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有機(jī)相,干燥,過濾,濃縮, 柱層析純化,得化合物(4),收率42%。
[0021] 實(shí)施例5 (3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)_ 八氫-3-(胍氨基)亞甲基-6,9-二甲基-3, 12-橋氧-12H-吡喃并[4,3-j]-l,2-苯并二噻平-10 (3H)醇(5); 化合物(5)的結(jié)構(gòu)如下所示:
向干燥反應(yīng)器中加入 3.62g (O.Olmol)的(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)-八 氫-3-溴亞甲基-6,9-二甲基-3,12-橋氧-12!1-吡喃并[4,31_]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇和22mLDMF,攪拌,加入2. 37g (0· 03mol)的吡啶和I. 63g(0. 012mol)氨基胍重碳酸 鹽,反應(yīng)12小時(shí),減壓蒸出溶劑。殘?jiān)尤?0mL乙酸乙酯和20mL飽和碳酸氫鈉溶液,攪 拌,分層,水層用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有機(jī)相,干燥,過濾,濃縮,柱層析純化,得化合 物(5),收率39%。
[0022] 實(shí)施例6 (31?,5&5,61?,8&5,91?,125,12&1〇-八氫-3-(3,4,5-三羥基苯甲氨基甲酰肼基) 亞甲基-6,9-二甲基-3,12-橋氧-12H-吡喃并[4,3-j]-l,2-苯并二噻平-KK3H)醇(6) 的制備; 化合物(6)的結(jié)構(gòu)如下所示:
向干燥反應(yīng)器中加入 3.62g (O.Olmol)的(3R,5aS,6R,8aS,9R,12S,12aR)_ 八 氫-3-溴亞甲基-6,9-二甲基-3,12-橋氧-12!1-吡喃并[4,31_]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇和 22mLTHF,攪拌,加入 2. 02g (0· 02mol)的三乙胺和 2. 55g(0. 012mol)3,4,5-三羥 基苯甲氨基甲酰肼,反應(yīng)12小時(shí),減壓蒸出溶劑。殘?jiān)尤?0mL乙酸乙酯和20mL飽和碳 酸氫鈉溶液,攪拌,分層,水層用乙酸乙酯提取15mLX2,合并有機(jī)相,干燥,過濾,濃縮,柱層 析純化,得化合物(6),收率79%。
[0023] 實(shí)施例7 (31?,5&5,61?,8&5,91?,125,12&1〇-八氫-3-(3-甲氧基-4-羥基苯乙烯甲氨基 甲酰肼基)亞甲基-6,9-二甲基-3,12-橋氧-12!1-吡喃并[4,3-」]-1,2-苯并二噻平-10 (3H)醇(7)的制備; 化合物(7