專利名稱：3-氯-5-氨基-1h-吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-氯-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法。
背景技術(shù)：
3-氯-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯是有機(jī)合成的重要中間體，在許多藥物候選分子結(jié)構(gòu)中也含有該化合物的衍生結(jié)構(gòu)(W02006133261; W0200746548; W020084698;W020113065) 0其具有優(yōu)越的可修飾特性(I)分子中的氯原子，是一個(gè)高活性的反應(yīng)位點(diǎn)，可以和一些含雜原子的片段或中間體發(fā)生取代反應(yīng)，通過(guò)氯原子和相鄰的酯基與脲或硫脲的衍生物反應(yīng)能合成非常良好生物活性的嘧啶并吡唑類化合物(Eur. J.Med.Chem.，2011，46(2)，631等)；(2)分子中的氨基也可進(jìn)行修飾也能得到一系列不同的有機(jī)化合物和候選藥物活性分子，
3-氯-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯的合成，目前報(bào)道得很少，而其衍生物的合成主要是通過(guò)3-溴-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯的衍生物與丁基鋰反應(yīng)后與N-氯代丁二酰亞胺反應(yīng)生成3-氯-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯的衍生物。3-溴-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯的衍生物是一個(gè)非商業(yè)化的試劑，制備此原料合成路線長(zhǎng)，成本高；與丁基鋰反應(yīng)中，反應(yīng)的活性位點(diǎn)多，致使反應(yīng)復(fù)雜，副產(chǎn)物多，后處理麻煩，收率低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供3-氯-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯的合成工藝，避免具有路線試劑難得，反應(yīng)復(fù)雜，后處理麻煩，收率低，不易于放大等缺點(diǎn)。本發(fā)明采用的技術(shù)方案的反應(yīng)原理如下以3，5- 二氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)與1，I, 3，3-四甲氧基丙烷縮合得到2-氨基吡唑啉[1，5- α ]吡嘧啶-3-酸乙酯，在氯化亞銅和鹽酸存在下和亞硝酸鈉反應(yīng)得到2_氯批唑啉[1，5- α ]批卩密唳-3-酸乙酯，最后在乙醇中和水合肼反應(yīng)得到3-氯-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯。反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.3-氯-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于按下式反應(yīng)
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-氯-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于步驟(I) 3，5-二氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯和1，1,3, 3-四甲氧基丙烷的摩爾比是I.1:1，反應(yīng)溶劑為2Μ鹽酸，反應(yīng)溫度為50°C -55°C，反應(yīng)時(shí)間I小時(shí)。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-氯-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于步驟(2)為芳香雜環(huán)胺的Sandmeyer反應(yīng)，所用試劑為亞硝酸鈉和氯化亞銅，反應(yīng)溶劑為鹽酸，反應(yīng)時(shí)間為室溫?cái)嚢?小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的3-氯-5-氨基-IH-吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于步驟(3)為與水合肼的反應(yīng)，反應(yīng)溶液為乙醇，反應(yīng)溫度為室溫，反應(yīng)時(shí)間為過(guò)夜。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-氯-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法，以3,5-二氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯為原料，經(jīng)過(guò)與1,1,3,3-四甲氧基丙烷縮合得到2-氨基吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-3-酸乙酯,在氯化亞銅和鹽酸存在下和亞硝酸鈉反應(yīng)得到2-氯吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-3-酸乙酯,最后在乙醇中和水合肼反應(yīng)得到3-氯-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。原料易得成本低、路線簡(jiǎn)潔,操作和后處理方便,總收率高,易于放大,可進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)的3-氯-5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的合成方法。
文檔編號(hào)C07D231/38GK102887858SQ20121032809
公開(kāi)日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者徐衛(wèi)良, 左兵, 徐煒政 申請(qǐng)人:蘇州康潤(rùn)醫(yī)藥有限公司