專利名稱：1,5-二氮雜環(huán)辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1，5- 二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技術(shù)：
I, 5- 二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯是一個(gè)比較重要的中間體，其衍生物具有很高的生物活性，能作為組胺Hl受體拮抗劑(US5624948A)治療支氣管哮喘；能促進(jìn)智力發(fā)展，抗老年癡呆癥和兒童多動(dòng)癥(Bioorg. Med. Chem. Lett.，2012，22，1936-1939)。1，5_ 二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，如氨基丙醇和氯丙醇在碳酸二叔丁酯存在下，通過縮合反應(yīng)生成雙3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯，然后與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，與對(duì)甲苯磺酰胺關(guān)環(huán)生成兩個(gè)氮原子都連有對(duì)甲苯磺酰基的1，5-二氮雜環(huán)辛烷衍生物，該化合物經(jīng)氫溴酸處理后得到1，5- 二氮雜環(huán)辛烷二氫溴酸鹽，然后與碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到1，5- 二氮雜環(huán)辛燒 _1_ 甲酸叔丁酯(Acta Chemica Scandinavica, 1991，45 (6)，621),該方法合 成路線較長，后處理麻煩，不能較大規(guī)模生產(chǎn)；用氫溴酸脫對(duì)甲苯磺酰基對(duì)反應(yīng)設(shè)備抗腐蝕要求高，不利于環(huán)保；最后一步與碳酸二叔丁酯反應(yīng)收率只有10%，收率太低，后處理太難。還有人通過丙二醇與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)后與對(duì)甲苯磺酰胺縮合生成兩個(gè)氮原子都連有對(duì)甲苯磺?；?，5-二氮雜環(huán)辛烷衍生物，該化合物經(jīng)氫溴酸處理后得到1，5_ 二氮雜環(huán)辛烷二氫溴酸鹽，然后與碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到1，5- 二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯(J. M. C.，2006，49(11), 3159; Indian J. Chem. section B, 1988，27，790)。該方法缺點(diǎn)如下(O丙二醇與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)后與對(duì)甲苯磺酰胺進(jìn)行縮合反應(yīng)的收率只有20%，后處理麻煩；(2)用氫溴酸脫對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)反應(yīng)設(shè)備抗腐蝕要求高，不利于環(huán)保(3)最后一步與碳酸二叔丁酯反應(yīng)收率只有10%，收率太低，后處理太難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種1，5-二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，克服現(xiàn)有方法收率低，操作復(fù)雜，后處理麻煩，對(duì)設(shè)備和環(huán)保要求高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)等缺點(diǎn)。本發(fā)明的反應(yīng)原理如下通過氨基丙醇和氯丙醇在碳酸二叔丁酯(BOC2O)存在下通過縮合生成雙3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯，和對(duì)甲烷磺酸酰氯(MsCl)生成對(duì)甲烷磺酸酰酯，然后與對(duì)甲苯磺酸酰胺(TsNH2)反應(yīng)得到5-對(duì)甲苯磺酰基1，5-二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯，最后經(jīng)鈉在異丙醇中反應(yīng)得到1，5- 二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯。反應(yīng)式如下
權(quán)利要求
1.1，5-二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于反應(yīng)式如下
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的1，5-二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步驟(I)的所用到的反應(yīng)溶劑為水和甲醇，反應(yīng)溫度為加熱回流，反應(yīng)時(shí)間為15-24小時(shí)，3-氨基-丙醇和3-氯-I-丙醇的的摩爾比是2:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的1，5-二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步驟(2)雙3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯和甲磺酰試劑，在縛酸劑作用下發(fā)生甲磺?；磻?yīng)，甲磺酰試劑為甲烷磺酰氯，縛酸劑為三乙胺，反應(yīng)溫度為0°C，反應(yīng)時(shí)間為I小時(shí)；甲烷磺酰氯和雙3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯的摩爾比是I. 9: I。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的1，5-二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步驟(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物3在堿的作用下與對(duì)甲苯磺酸酰胺反應(yīng)，分子間關(guān)環(huán)，反應(yīng)溶劑為DMF,所用堿為氫化鈉，反應(yīng)溫度為80°C，反應(yīng)時(shí)間為攪拌過夜。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的1，5-二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步驟(4)化合物4脫除保護(hù)基對(duì)甲苯磺酰基，反應(yīng)試劑為金屬鈉，溶劑為異丙醇，加熱回流，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)；金屬鈉和1，5-二氮雜環(huán)辛烷-I-甲酸叔丁酯的比例為摩爾比53:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1,5-二氮雜環(huán)辛烷-1-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于步驟如下:(1)氨基丙醇和氯丙醇在碳酸二叔丁酯存在下通過縮合生成雙3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯；(2)雙3-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯和對(duì)甲烷磺酸酰氯發(fā)生甲磺酰化反應(yīng)生產(chǎn)化合物3,甲磺酰試劑為甲烷磺酰氯,縛酸劑為三乙胺,反應(yīng)溫度為0℃,反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)；(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，化合物3與對(duì)甲苯磺酸酰胺反應(yīng)得到5-對(duì)甲苯磺?；?,5-二氮雜環(huán)辛烷-1-甲酸叔丁酯，該反應(yīng)為分子間關(guān)環(huán)反應(yīng);(4)步驟(3)的產(chǎn)物脫除保護(hù)基對(duì)甲苯磺?；玫浇K產(chǎn)物。本發(fā)明路線簡潔,操作和后處理方便，原料易得、成本低,總收率高。
文檔編號(hào)C07D245/02GK102924390SQ20121032809
公開日2013年2月13日 申請(qǐng)日期2012年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月7日
發(fā)明者徐衛(wèi)良, 左兵, 徐煒政 申請(qǐng)人:蘇州康潤醫(yī)藥有限公司