專利名稱：一種[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的合成工藝技術(shù)改進(jìn)，屬醫(yī)藥生物化工技術(shù)領(lǐng)域，并涉及通過該法得到的中間體。
背景技術(shù)：
[6- (5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯為灰白色固體，是一種重要的生物醫(yī)藥化工中間體。[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備，是由
4-氨基-苯甲酸乙酯與硫氰化鉀在醋酸溶液中，滴加溴反應(yīng)關(guān)環(huán)，然后在DMAP存在下通過氨基上B0C，堿性條件下水解成羧酸，羧酸與2-甲基-5硝基苯胺通過Coupling反應(yīng)生成[6- (2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯，經(jīng)過鈀碳催化氫化得到目標(biāo)物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明對原工藝路線改進(jìn)，使反應(yīng)可控易操作，有利于生產(chǎn)放大，提高收率。本發(fā)明提供式(7 )化合物
權(quán)利要求
1.一種[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備方法，4-氨基-苯甲酸乙酯溶于醋酸，加入硫氰化鉀，冰鹽浴冷卻，緩慢滴加溴素的醋酸溶液，室溫攪拌過夜，倒入水中，加入碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH=8，乙酸乙酯萃取，得到2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯，2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯和DMAP溶于四氫呋喃，室溫下滴加(Boc) 20，室溫攪拌I小時，過濾，濾餅用乙醇和水重結(jié)晶，得灰白色固體N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯，N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯加入2N氫氧化鈉溶液，回流6小時，用硫酸氫鉀飽和溶液調(diào)至酸性，析出白色固體N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸，N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸溶于二氯甲烷，加入2-甲基-5硝基苯胺和PyBOP，室溫攪拌過夜，得到[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯，[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯溶于甲醇，鈀/碳?xì)浠玫侥繕?biāo)化合物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。
2.如權(quán)利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于4_氨基-苯甲酸乙酯加入硫氰化鉀，滴加溴關(guān)環(huán)，所用溶劑包括但不限于水、醋酸、四氫呋喃和N, N- 二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度為-1(Γ40度，反應(yīng)時間4 16小時。
3.如權(quán)利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于2_氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯加入DMAP，滴加(Boc) 20，所用溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和四氫呋喃，反應(yīng)溫度-1(Γ30度，重結(jié)晶溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、四氫呋喃、正己烷及其混合溶劑，反應(yīng)時間Γ12小時。
4.如權(quán)利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸乙酯水解，所用氫氧化鈉溶液濃度為f 12N，反應(yīng)溫度室溫 回流，反應(yīng)時間2 24小時小時。
5.如權(quán)利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于N-Boc-2-氨基-苯并噻唑-6-甲酸加入2-甲基-5硝基苯胺和PyBOP反應(yīng)，所用反應(yīng)溶劑包括但不限于苯、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮，反應(yīng)溫度室溫 回流，反應(yīng)時間Γ16小時。
6.如權(quán)利要求1所述[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯氫包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氫呋喃，所用催化劑包括但不限于鈀碳、氫氧化鈀、氧化鉬和Raney鎳，反應(yīng)釜內(nèi)壓力fSOatm，反應(yīng)溫度室溫 100度，反應(yīng)時間2 48小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯的制備方法，是由4-氨基-苯甲酸乙酯與硫氰化鉀滴加溴關(guān)環(huán)，然后通過氨基上BOC，水解成羧酸，再與2-甲基-5硝基苯胺反應(yīng)生成[6-(2-甲基-5-硝基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯，催化氫化得到目標(biāo)化合物[6-(5-氨基-2-甲基-苯氨基甲酰-苯并噻唑]-氨基甲酸叔丁酯。
文檔編號C07D277/82GK103058954SQ20131000419
公開日2013年4月24日 申請日期2013年1月7日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月7日
發(fā)明者張仁延, 丁炬平, 余強(qiáng) 申請人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司