鍵合3,5-二甲基苯氨基甲?；?環(huán)糊精手性固定相在手性分析和/或分離鹽酸舍曲林中 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及手性化合物的分析和分離領(lǐng)域，具體涉及鍵合3, 5-二甲基苯氨基甲 ?；?環(huán)糊精手性固定相在手性分析和/或分離鹽酸舍曲林中間體（±)-Tetral〇ne的 應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 手性在自然界普遍存在?？臻g構(gòu)象不同的對(duì)映異構(gòu)體在生物體內(nèi)可能表現(xiàn)出截然 不同的藥理活性、代謝過程或毒性等?？焖佟⒏咝Й@得光學(xué)純的手性藥物及其中間體成為當(dāng) 前研宄熱點(diǎn)之一。其中，色譜分離技術(shù)不僅能對(duì)手性對(duì)映體進(jìn)行定性、定量分析，還可用于 制備規(guī)模的分離。
[0003] 鹽酸舍曲林是美國輝瑞（Pfizer)制藥有限公司在20世紀(jì)90年代初開發(fā)的抗精 神抑郁藥，商品名為Zoloft (左洛復(fù)），化學(xué)名為（1S，4S) -4- (3, 4-二氯苯基）-1，2, 3, 4-四 氫-N-甲基-1-萘啶胺鹽酸鹽（見下式），具有長效和副作用少的優(yōu)勢(shì)。1990年12月率先 在英國上市，1992年在美國上市，迄今在全球96個(gè)國家和地區(qū)上市銷售。1998年該藥獲批 進(jìn)入我國市場(chǎng)，2013年在國內(nèi)的銷售額超過1. 5億元。目前，鹽酸舍曲林的工業(yè)制備主要 采用美國輝瑞制藥有限公司開發(fā)的化學(xué)合成-拆分工藝（見下式，USPatentNo. 4536518和 JournalofMedicinal Chemistry，1984, 27 (11)，1508)。該工藝具有步驟短和操作相對(duì)簡(jiǎn)單 的特點(diǎn)，但由于沒有對(duì)手性中心進(jìn)行控制，四種手性異構(gòu)體同時(shí)生成，最終拆分得到目標(biāo)產(chǎn) 物的產(chǎn)率較低（約為19. 2% )。
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 鍵合3, 5-二甲基苯氨基甲?；?-環(huán)糊精手性固定相在手性分析和/或分離鹽酸 舍曲林中間體（±)-Tetralone的應(yīng)用。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的鍵合3, 5-二甲基苯氨基甲酰化 β-環(huán)糊精手性固定相的結(jié)構(gòu)如式I所示：
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述分離在模擬移動(dòng)床色譜分離系統(tǒng)上 進(jìn)行，以鍵合3, 5-二甲基苯氨基甲?；?-環(huán)糊精手性固定相為手性填料。
4. 一種β-環(huán)糊精手性固定相在模擬移動(dòng)床色譜上拆分鹽酸舍曲林中間體 (±)-Tetral 〇ne對(duì)映異構(gòu)體的方法，其特征在于，在四區(qū)模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)上，采用 鍵合3,5_二甲基苯氨基甲?；?環(huán)糊精手性固定相，以正己烷與脂肪醇的混合物為 流動(dòng)相，手性分離分別得到光學(xué)純鹽酸舍曲林中間體產(chǎn)品，即（4R) - (-) -Tetralone和 (4S) - (±) -Tetralone0
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，包括如下步驟：
51. 以流動(dòng)相溶解鹽酸舍曲林中間體（±)-Tetral〇ne，使形成樣品濃度為0. 1~ IOmg · mL-1 的溶液；
52. 將SI.所得溶液通過進(jìn)樣泵泵入模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)；所述模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng) 由4~8根性質(zhì)相同的色譜柱組成，分為4個(gè)區(qū)，每區(qū)有1~2根色譜柱，其中介于進(jìn)流動(dòng) 相口與提取口的為固定相再生區(qū)（Zone I);介于提取口與進(jìn)樣口之間為過渡區(qū)（Zone II); 介于進(jìn)樣口與提余口之間的為吸附區(qū)（Zone III);介于提余口與進(jìn)流動(dòng)相口的為流動(dòng)相再 生區(qū)（Zone IV);
53. 從S2.中模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的提取口和提余口分別收集產(chǎn)品溶液，經(jīng)蒸發(fā)濃縮 干燥后，分別得到光學(xué)純（4R)-(_)-Tetralone 和（4S)-(+)-Tetralone。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述環(huán)糊精手性固定相模擬移動(dòng)床色譜分離鹽酸舍曲林中間體 對(duì)映體的方法，其特征在于，所述正己烷與脂肪醇混合物中，正己烷與脂肪醇的體積比（v/ V)為 80 ~99 :20 ~1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述環(huán)糊精手性固定相模擬移動(dòng)床色譜分離鹽酸舍曲林中間 體對(duì)映體的方法，其特征在于，所述四區(qū)模擬移動(dòng)床色譜分離系統(tǒng)中，洗脫泵流速為不高于 20mL · mirT1，壓強(qiáng)不高于IOMPa ;進(jìn)樣泵流速為不高于5mL · mirT1，壓強(qiáng)不高于IOMPa ;提取 泵流速為不高于IOmL ?mirT1，壓強(qiáng)不高于IOMPa ;提余泵流速為不高于IOmL ?mirT1，壓強(qiáng)不 高于lOMPa。
8. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述環(huán)糊精手性固定相模擬移動(dòng)床色譜分離鹽酸舍曲林中間體 對(duì)映體的方法，其特征在于，所述色譜柱填料的粒徑為5~30 μ m。
9. 根據(jù)權(quán)利要求4所述環(huán)糊精手性固定相模擬移動(dòng)床色譜分離鹽酸舍曲林中間體對(duì) 映體的方法，其特征在于，所述模擬移動(dòng)床色譜分離系統(tǒng)中多通旋轉(zhuǎn)閥的切換時(shí)間為2~ 20min〇
10. 根據(jù)權(quán)利要求4所述環(huán)糊精手性固定相模擬移動(dòng)床色譜分離鹽酸舍曲林中間體對(duì) 映體的方法，其特征在于，所述模擬移動(dòng)床色譜系統(tǒng)的操作溫度為10~30°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了鍵合3,5-二甲基苯氨基甲?；?環(huán)糊精手性固定相在手性分析和/或分離鹽酸舍曲林中間體（±）-Tetralone的應(yīng)用。本發(fā)明還公開了一種在鍵合3,5-二甲基苯氨基甲?；?環(huán)糊精手性固定相上模擬移動(dòng)床色譜手性分離鹽酸舍曲林中間體（±）-Tetralone的應(yīng)用。采用本發(fā)明所述環(huán)糊精手性固定相可以在相同條件下獲得較現(xiàn)有的手性固定相更好的分離效果。采用四區(qū)模擬移動(dòng)床系統(tǒng)，以鍵合3,5-二甲基苯氨基甲?；?環(huán)糊精手性固定相作為手性柱填料、正己烷-脂肪醇的混合溶液為流動(dòng)相的分離方法具有連續(xù)進(jìn)樣、自動(dòng)化程度高、產(chǎn)品純度高、流動(dòng)相消耗少的優(yōu)點(diǎn)，適于工業(yè)化色譜分離（±）-Tetralone得到光學(xué)純Tetralone異構(gòu)體產(chǎn)品，拓展環(huán)糊精手性固定相在制備色譜系統(tǒng)中應(yīng)用。
【IPC分類】C07C45-79, C07C49-333, B01J20-29, G01N30-02, B01D15-22, C08B37-16
【公開號(hào)】CN104826619
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510232800
【發(fā)明人】章偉光, 陳賢鉻, 范軍, 徐俊燁
【申請(qǐng)人】廣州研創(chuàng)生物技術(shù)發(fā)展有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請(qǐng)日】2015年5月8日