專利名稱：具有hiv整合酶抑制活性的多環(huán)性氨基甲?；拎ね苌锏闹谱鞣椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗病毒作用的新型化合物，更具體地說，涉及具有HIV整合酶抑制活性的多環(huán)性氨基甲?；拎ね苌镆约昂性撗苌锏乃幬?、特別是抗HIV藥。

背景技術(shù)：
病毒中，已知作為反轉(zhuǎn)錄病毒的一種的人類免疫缺陷病毒(以下簡(jiǎn)稱為HIV)是獲得性免疫缺陷綜合征(以下簡(jiǎn)稱為艾滋病(AIDS))的原因。作為該艾滋病的治療藥，目前的主流藥物是反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(AZT、3TC等)和蛋白酶抑制劑(茚地那韋等)，但已經(jīng)了解到它們具有腎臟障礙等副作用或出現(xiàn)病毒抗性等問題，人們期待能夠開發(fā)具有與它們不同的作用機(jī)理的抗HIV藥。
在艾滋病的治療中，由于容易出現(xiàn)抗性病毒，因此，目前的報(bào)道是多劑型聯(lián)合療法較為有效?？笻IV藥中，反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑兩種在臨床中得到應(yīng)用，但是，具有相同作用機(jī)理的藥物常常顯示交叉抗性，或者只顯示附加的效果，人們希望能夠開發(fā)不同作用機(jī)理的抗HIV藥。
在上述狀況下，作為新型機(jī)理的抗HIV藥，整合酶抑制劑受到人們的關(guān)注(參照專利文獻(xiàn)1、2)。公知的具有同樣作用的抗HIV藥還有氨基甲?；〈u基嘧啶酮衍生物(參照專利文獻(xiàn)3、4)、氨基甲酰基取代羥基吡咯烷酮衍生物(參照專利文獻(xiàn)5)。還有人提出了氨基甲酰基取代羥基吡啶酮衍生物(參照專利文獻(xiàn)6、實(shí)施例8)。
另外，作為其它的氨基甲?；拎ね苌?，公知的有5-烷氧基吡啶-3-甲酰胺衍生物或γ-吡喃酮-3-甲酰胺衍生物，但它們是植物生長抑制劑或除草劑(參照專利文獻(xiàn)7～9)。
作為HIV整合酶抑制劑的含氮稠環(huán)化合物也使公知的(參照專利文獻(xiàn)10)。
本申請(qǐng)人曾申請(qǐng)了作為HIV整合酶抑制劑的雙環(huán)性氨基甲?；拎ね苌?參照專利文獻(xiàn)11)。
專利文獻(xiàn)1WO03/0166275
專利文獻(xiàn)2WO2004/024693
專利文獻(xiàn)3WO03/035076
專利文獻(xiàn)4WO03/035076
專利文獻(xiàn)5WO2004/004657
專利文獻(xiàn)6日本特愿2003-32772
專利文獻(xiàn)7日本特開平2-108668
專利文獻(xiàn)8日本特開平2-108683
專利文獻(xiàn)9日本特開平2-96506
專利文獻(xiàn)10WO2005/016927
專利文獻(xiàn)11WO2006/088173

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明所要解決的課題 在上述狀況下，人們希望能夠開發(fā)新型的整合酶抑制劑。
解決課題的方法 本發(fā)明人等對(duì)此進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型多環(huán)性氨基甲?；拎ね苌锞哂袕?qiáng)烈的HIV整合酶抑制作用。并且發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物和含有該化合物的藥物可用作抗病毒藥(例如抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥、抗HIV藥、抗HTLV-1(人T細(xì)胞白血病病毒I型)藥、抗FIV(貓艾滋病毒)藥、抗SIV(猴艾滋病毒)藥)，特別可用作抗HIV藥、抗AIDS藥或其相關(guān)疾病的治療藥等，從而完成了以下所示的本發(fā)明。
(1)下式所示的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物 [化學(xué)式1]
(式中， R1表示氫或低級(jí)烷基； X表示單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或者可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基； R4為氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NRa(Ra為氫或低級(jí)烷基)、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán))； 虛線表示鍵的存在或非存在； B1和B2其中任意一方表示CR20R21，另一方表示NR22，這種情況下，虛線不存在； B2為NR22時(shí)，R4和R22可一起形成可被取代的雜環(huán)； B2為CHR21時(shí)，R4和R21可一起形成可被取代的雜環(huán)； B1和B2各自獨(dú)立，為C、CR23或N，此時(shí)，B1和B2部分可一起形成可被取代的雜環(huán)； R20、R21、R22和R23各自獨(dú)立，表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NR5(R5與R4獨(dú)立，選自與R4相同的取代基組)、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán))、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?。
(2)上述(1)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示 [化學(xué)式2]
(式中， G環(huán)表示可被取代的雜環(huán)； R1表示氫或低級(jí)烷基； X表示單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基； R14表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NR5(R5與R4獨(dú)立，選自與R4相同的取代基組)、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán))、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?br> (3)上述(1)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式所示 [化學(xué)式3]
(式中， R1表示氫或低級(jí)烷基； X表示單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或者可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基； R4表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NRa(Ra為氫或低級(jí)烷基)、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán))； B1和B2其中一方為CR20R21，另一方為NR22； R20、R21和R22各自獨(dú)立，表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?。
(4)上述(3)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是CR20R21，B2是NR22(R20、R21和R22與上述(3)的情形含義相同)。
(5)上述(3)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是NR22，B2是CR20R21(R20、R21和R22與上述(3)的情形含義相同)。
(6)上述(3)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是NR22(R22與上述(3)的情形含義相同)，B2是CH2。
(7)上述(3)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22(R22表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?；B2為CH2。
(8)上述(3)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R4為可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基。
(9)上述(3)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22(R22為氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?；B2為CH2；R4為可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基。
(10)上述(3)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22(R22表示氫、可被取代的低級(jí)烷基(取代基氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵素、(取代)氨基甲?；?、?；被?、低級(jí)炔基、羥基)、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的苯基、可被取代的芐基、可被取代的5～6元芳族雜環(huán)基、可被取代的5～6元雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)烷基羰基(取代基低級(jí)烷氧基)、可被取代的苯甲?；?取代基低級(jí)烷氧基)、取代磺?；?取代基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基)；B2為CH2；R4為可被取代的低級(jí)烷基(取代基氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、芳基氧基)、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、苯基、芐基、5～6元芳族雜環(huán)基、5～6元雜環(huán)基低級(jí)烷基)。
(11)上述(1)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示 [化學(xué)式4]
(式中， R1表示氫或低級(jí)烷基； X表示單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或者可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基； C環(huán)表示可被取代的雜環(huán)或可被取代的碳環(huán)； B1和B2各自獨(dú)立，表示C、CR23或N； R23表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基； 虛線表示鍵的存在或非存在； R4表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中可以存在選自CO、O、S、SO、SO2、NRa(Ra為氫或低級(jí)烷基)、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán))。
(12)上述(1)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示 [化學(xué)式5]
(式中， R1表示氫或低級(jí)烷基； X表示單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或者可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基； R2表示可被取代的芳基； R3表示氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基； H環(huán)表示可被取代的雜環(huán)； R24表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?。
(13)上述(1)～(12)中任一項(xiàng)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R1為氫或低級(jí)烷基。
(14)上述(1)～(12)中任一項(xiàng)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中X為低級(jí)亞烷基；R2為苯基或至少被鹵素取代的苯基。
(15)上述(1)～(12)中任一項(xiàng)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R3為氫。
(16)上述(1)～(12)中任一項(xiàng)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R1為氫或低級(jí)烷基；X為低級(jí)亞烷基；R2為苯基或被1～2個(gè)鹵素取代的苯基；R3為氫。
(17)藥物組合物，該藥物組合物含有上述(1)～(16)中任一項(xiàng)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
(18)上述(17)的藥物組合物，該藥物組合物是抗HIV藥。
本發(fā)明還提供病毒感染癥的治療方法，其特征在于將上述化合物給予人。本發(fā)明又提供病毒感染癥的治療藥物的制備方法，其特征在于使用上述化合物。
發(fā)明效果 本發(fā)明的化合物對(duì)病毒、特別是HIV具有整合酶抑制活性和/或細(xì)胞增殖抑制活性。因此，可用于與整合酶有關(guān)的各種疾病或病毒感染癥(例如艾滋病)等的預(yù)防或治療。優(yōu)選的化合物對(duì)于抗性病毒株也有效。而且優(yōu)選的化合物的體內(nèi)代謝動(dòng)力學(xué)良好。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式 本說明書中使用的術(shù)語如下說明。各術(shù)語可以單獨(dú)或者與其它術(shù)語一起具有以下含義。
“低級(jí)亞烷基”是指碳原子數(shù)1～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的低級(jí)亞烷基，例如有亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，2-亞丙基、1，4-亞丁基、乙基亞乙基、1，5-亞戊基或1，6-亞己基等。優(yōu)選碳原子數(shù)1-4個(gè)的直鏈狀低級(jí)亞烷基，例如有亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基或1，4-亞丁基。更優(yōu)選亞甲基或亞乙基。
“低級(jí)亞鏈烯基”是指上述“低級(jí)亞烷基”中具有1個(gè)或多個(gè)雙鍵的碳原子數(shù)2～6個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的低級(jí)亞鏈烯基，例如有1，2-亞乙烯基、1，3-亞丙烯基或1，4-亞丁烯基。優(yōu)選為碳原子數(shù)2-3個(gè)的直鏈狀低級(jí)亞鏈烯基，例如有1，2-亞乙烯基或1，3-亞丙烯基。
“烷基”是指碳原子數(shù)1～10個(gè)的直鏈狀或支鏈狀的烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。優(yōu)選碳原子數(shù)1～6個(gè)的低級(jí)烷基，更優(yōu)選碳原子數(shù)1～4個(gè)的低級(jí)烷基，例如有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、正己基、異己基。
低級(jí)烷基以-N＝或＝N-的形式存在時(shí)，可以存在雙鍵，例如可以形成-CH2-N＝CH2，-CH＝N-CH3等。
“鏈烯基”是上述“烷基”中具有1個(gè)或多個(gè)雙鍵的碳原子數(shù)2～8個(gè)的直鏈狀或支鏈狀鏈烯基，例如有乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。優(yōu)選碳原子數(shù)2～6個(gè)的低級(jí)鏈烯基，更優(yōu)選碳原子數(shù)2～4個(gè)的低級(jí)鏈烯基。
“低級(jí)鏈烯基氧基”是指結(jié)合有上述“低級(jí)鏈烯基”的氧基，例如有乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、1，3-丁二烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基等。
“環(huán)烷基”是指碳原子數(shù)3～20個(gè)、優(yōu)選3～15個(gè)、更優(yōu)選3～10個(gè)的環(huán)狀飽和烴基，例如有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基、多面體(例如立方烷、十二面烷)等。進(jìn)一步優(yōu)選碳原子數(shù)3～6個(gè)的環(huán)烷基。
“環(huán)烷基低級(jí)烷基”是指取代有上述環(huán)烷基的低級(jí)烷基，例如有環(huán)丙基甲基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)己基乙基等。優(yōu)選碳原子數(shù)3～6個(gè)的環(huán)烷基低級(jí)烷基。
“芳基”是指單環(huán)芳族烴基(苯基)和多環(huán)芳族烴基(例如有1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。優(yōu)選苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
“芳烷基”或“芳基低基烷基”是指取代有1-3個(gè)上述“芳基”的上述“低級(jí)烷基”，例如有芐基、二苯基甲基、三苯基甲基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等)等。優(yōu)選芐基。
“芳基氧基”是指結(jié)合有上述“芳基”的氧基，例如有1-萘基氧基、2-萘基氧基、1-蒽基氧基、2-蒽基氧基、9-蒽基氧基、1-菲基氧基、2-菲基氧基、3-菲基氧基、4-菲基氧基、9-菲基氧基等。優(yōu)選苯基氧基或萘基氧基(例如1-萘基氧基、2-萘基氧基)。
“雜環(huán)基”是指“雜環(huán)”或“雜芳基”。
“雜環(huán)”是指環(huán)內(nèi)至少具有1個(gè)以上氮原子、氧原子、磷原子和/或硫原子的、在可取代的任意的位置上具有鍵的非芳族雜環(huán)基(優(yōu)選5～7元環(huán))，例如有1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-嗎啉基、3-嗎啉基、嗎啉代基、四氫吡喃基等。需要說明的是，“非芳族雜環(huán)基”只要是非芳族即可，可以飽和也可以不飽和。
“雜芳基”是指單環(huán)芳族雜環(huán)基和稠合芳族雜環(huán)基。
單環(huán)芳族雜環(huán)基是指由環(huán)內(nèi)可含有1～4個(gè)氧原子、硫原子、磷原子和/或氮原子的5～8元芳環(huán)衍生的、在可取代的任意位置上可具有鍵的基團(tuán)。
稠合芳族雜環(huán)基是指環(huán)內(nèi)可含有1～4個(gè)氧原子、硫原子、磷原子和/或氮原子的5～8元芳環(huán)與1～4個(gè)5～8元芳族碳環(huán)或其它的5～8元芳族雜環(huán)稠合的、在可取代的任意位置可具有鍵的基團(tuán)。
“雜芳基”例如有呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(例如1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、異噁唑基(例如3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、異噻唑基(例如3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基、4-噠嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如3-呋咱基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(例如2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基(例如2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基、4-異喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基)、嘌呤基、蝶啶基(例如2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、6-吲哚基)、異吲哚基、吩嗪基(例如1-吩嗪基、2-吩嗪基)或者吩噻嗪基(例如1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
“雜環(huán)基低級(jí)烷基”是指取代有上述“雜環(huán)基”的低級(jí)烷基。
“雜環(huán)基氧基”是指結(jié)合有上述“雜環(huán)基”的氧基。
“雜環(huán)”是指可形成上述雜環(huán)基的雜環(huán)。
“低級(jí)烷氧基”是指結(jié)合有上述“低級(jí)烷基”的氧基，例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
“低級(jí)烷基羰基”、“環(huán)烷基羰基”、“環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基”、“低級(jí)烷氧基羰基”、“芳基羰基”、“芳基低級(jí)烷基羰基”、“芳基氧基羰基”、“雜環(huán)基羰基”、“雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基”、和“雜環(huán)基氧基羰基”分別指結(jié)合有上述“低級(jí)烷基”、“環(huán)烷基”、“環(huán)烷基低級(jí)烷基”、“低級(jí)烷氧基”、“芳基”、“芳基低級(jí)烷基”、“芳基氧基”、“雜環(huán)基”、和“雜環(huán)基低級(jí)烷基”的羰基。
“可被取代的低級(jí)烷基”、“可被取代的環(huán)烷基”、“可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基”、“可被取代的低級(jí)鏈烯基”、“可被取代的低級(jí)烷氧基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的芳基低級(jí)烷基”、“可被取代的芳基氧基”、“可被取代的芳基氧基低級(jí)烷基”、“可被取代的雜環(huán)”、“可被取代的雜環(huán)基”、“可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基”、“可被取代的雜環(huán)基氧基”、“可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基”、“可被取代的低級(jí)烷基羰基”、“可被取代的環(huán)烷基羰基”、“可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基”、“可被取代的低級(jí)烷氧基羰基”、“可被取代的芳基羰基”、“可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基”、“可被取代的芳基氧基羰基”、“可被取代的雜環(huán)基羰基”、“可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基”、和“可被取代的雜環(huán)基氧基羰基”、“可被取代的低級(jí)亞烷基”、“可被取代的低級(jí)亞鏈烯基”、“可被取代的磷酸殘基”、“可被取代的碳環(huán)”或“可被取代的雜環(huán)”等具有取代基時(shí)，可以是任意的位置分別被相同或不同的1～4個(gè)選自取代基組B的基團(tuán)取代。
取代基組B的例子例如有羥基、羧基、鹵素(F、Cl、Br、I)、鹵代低級(jí)烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、鹵代低級(jí)烷氧基(例如OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3)、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基)、低級(jí)鏈烯基(例如乙烯基)、低級(jí)炔基(例如乙炔基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、環(huán)鏈烯基(例如環(huán)丙烯基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、低級(jí)鏈烯基氧基(例如乙烯基氧基、烯丙基氧基)、低級(jí)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、硝基、亞硝基、可被取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、?；被?例如乙酰氨基、苯甲酰氨基)、芳烷基氨基(例如芐基氨基、三苯甲基氨基)、羥基氨基)、疊氮基、芳基(例如苯基)、芳烷基(例如芐基)、氰基、異氰基、異氰酰、硫氰基、異硫氰基、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、烷基磺?；?例如甲磺?；⒁一酋；?、可被取代的烷基磺?；被?例如甲磺?；被?、乙磺?；被?、N-甲基磺酰基-N’-甲基氨基)、可被取代的氨基甲酰基(例如烷基氨基甲?；?例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?)、氨磺酰、?；?例如甲?；⒁阴；?、甲?；趸?、鹵代甲酰基、草酰、硫代甲?；?、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨基甲?；?、亞磺基、磺基、磺氨基、肼基、疊氮基、脲基、脒基、胍基、鄰苯二甲酰亞胺、氧代基、磷酸殘基、被磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(可以存在雜原子)、被磷酸殘基取代的芳基、被磷酸殘基取代的芳烷基、羥基低級(jí)烷基等，更優(yōu)選羥基、羧基、鹵素(F、Cl、Br、I)、鹵代低級(jí)烷基(例如CF3、CH2CF3、CH2CCl3)、鹵代低級(jí)烷氧基(例如OCF3、OCH2CF3、OCH2CCl3)、低級(jí)烷基(例如甲基、乙基、異丙基、叔丁基)、低級(jí)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基)、可被取代的氨基(例如烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基))、氧代基、或磷酸殘基等。
“可被取代的氨基”或“可被取代的氨基甲?；钡娜〈缈梢允菃位蚨图?jí)烷基、低級(jí)烷基羰基或低級(jí)烷基磺?；⒖杀蝗〈牡图?jí)烷基(例如甲基、乙基、異丙基、芐基、氨基甲?；榛?例如氨基甲?；谆?、單或二低級(jí)烷基氨基甲?；图?jí)烷基(例如二甲基氨基甲酰基乙基)、羥基低級(jí)烷基、雜環(huán)基低級(jí)烷基(例如嗎啉代基乙基、四氫吡喃基乙基)、烷氧基羰基低級(jí)烷基(例乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、單或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基(例如二甲基氨基乙基))、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基(例如甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、異丙氧基乙基等)、酰基(例如甲?；?、可被取代的低級(jí)烷基羰基(例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊酰基、異戊酰基、新戊?；⒓乎；?、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基)、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基羰基(例如甲氧基乙基羰基)、低級(jí)烷基氨基甲酰基低級(jí)烷基羰基(例如甲基氨基甲酰基乙基羰基)、烷氧基羰基乙?；?、可被取代的芳基羰基(例如苯甲酰基、甲苯?；?、可被取代的芳烷基(例如芐基、4-氟芐基)、羥基、可被取代的低級(jí)烷基磺?；?例如甲磺?；?、乙磺?；惐酋；?、2，2，2-三氟乙磺?；?、芐基磺酰基、甲氧基乙基磺酰基)、低級(jí)烷基或可被鹵素取代的芳基磺?；?例如苯磺酰基、甲苯磺酰基、4-氟苯磺?；?、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、可被低級(jí)烷基取代的芳基(例如苯基、三苯甲基)、低級(jí)烷基氨基磺?；?例如甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基)、低級(jí)烷基氨基羰基(例如二甲基氨基羰基)、低級(jí)烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、環(huán)烷基羰基(例如環(huán)丙基羰基、環(huán)己基羰基)、可被取代的氨磺酰(例如氨磺酰、甲基氨磺酰、二甲基氨磺酰)、低級(jí)烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基)、雜環(huán)基(例如嗎啉代基、四氫吡喃基)、可被取代的氨基(例如單或二烷基氨基(例如二甲基氨基)、甲?；被?等。
“可被取代的氨基”或“ 可被取代的氨基甲?；?、“可被取代的氨基甲?；驶钡陌被梢允前被?個(gè)取代基與相鄰的氮原子一起形成環(huán)內(nèi)可含有硫原子和/或氧原子的含氮雜環(huán)基(優(yōu)選5～7元環(huán)，還優(yōu)選飽和)，該環(huán)也可以被氧代基或羥基取代。形成環(huán)的硫原子可被氧代基取代。例如優(yōu)選哌嗪基、哌啶子基、嗎啉代基、吡咯烷基、噻嗪-2-基、2-氧代哌啶子基、2-氧代吡咯烷基、1，1-二氧橋-1，2-噻嗪-2-基、4-羥基嗎啉代基等5元或6元環(huán)等。
磷酸殘基是指由-PO(OH)2所示的基團(tuán)，可被取代的磷酸殘基是指其OH部分和/或OH的氫部分可被取代的磷酸殘基，優(yōu)選由下式所示。
[化學(xué)式6]
(式中，RA和RB各自獨(dú)立，ORC、NRDRE(式中，RC、RD和RE各自獨(dú)立，表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的芳基、或可被取代的雜環(huán)基，或者RD和RE一起形成含有相鄰氮原子的可被取代的雜環(huán)(優(yōu)選5～6元環(huán)))或RA和RB一起形成含有相鄰磷原子的可被取代的雜環(huán)(優(yōu)選5～6元環(huán)))。
更優(yōu)選RA和RB均為ORC，或者其中一方為ORC、另一方為NRDRE。
RC、RD和RE優(yōu)選各自獨(dú)立，為低級(jí)烷基(例如甲基、乙基)。
RA和RB一起形成含有相鄰磷原子的可被取代的雜環(huán)，可得到例如以下的結(jié)構(gòu) [化學(xué)式7]
(式中，虛線表示環(huán)的一部分) 被可被取代的磷酸殘基取代的羥基優(yōu)選為被可被二低級(jí)烷基取代的磷酸殘基取代的羥基，更優(yōu)選以下的基團(tuán) [化學(xué)式8]
被可被取代的磷酸殘基取代的氨基優(yōu)選為被可被二低級(jí)烷基取代的磷酸殘基取代的氨基，更優(yōu)選以下的基團(tuán) [化學(xué)式9]
A環(huán)為可被取代的雜環(huán)。該雜環(huán)優(yōu)選為含有1～3個(gè)、優(yōu)選2～3個(gè)O、S和/或N原子的5～7元環(huán)，更優(yōu)選選自上述雜環(huán)。A環(huán)的弧上可以根據(jù)需要存在1或2個(gè)雜原子，其位置沒有特別限定。A環(huán)的優(yōu)選方案之一是可被取代的以下的環(huán) [化學(xué)式10]
(Z為CH2、O、S、SO、SO2或NR19)。
Z的優(yōu)選方案之一是Z＝O或NR19。
Z＝NR19時(shí)，R19優(yōu)選1)氫、2)可被取代的低級(jí)烷基(取代基的例子可被單或二低級(jí)烷基取代的氨基、環(huán)烷基、羥基、可被取代的雜環(huán)基(雜環(huán)優(yōu)選5～7元環(huán)，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嗎啉代基、咪唑；取代基的例子低級(jí)烷基、鹵素)、可被取代的雜環(huán)基羰基(雜環(huán)優(yōu)選5～7元環(huán)，例如嗎啉代基羰基)、可被取代的苯基(取代基低級(jí)烷基、氨基、低級(jí)烷基氨基、羥基、鹵素、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、乙酰基氨基、氨基甲?；?、單或二低級(jí)烷基取代氨基甲?；?、低級(jí)烷基磺?；被?、低級(jí)烷氧基、羰基、鹵素、硫羥基、低級(jí)烷硫基)、3)低級(jí)鏈烯基、4)酰基(例如低級(jí)烷基羰基)、5)低級(jí)烷基磺?；?。
A環(huán)上的其它取代基可例舉選自取代基組S2的相同或不同的一或多個(gè)取代基，優(yōu)選低級(jí)烷基等。A環(huán)上的取代基部分可以與相鄰的原子一起進(jìn)一步形成稠合環(huán)或者是螺環(huán)，優(yōu)選可以形成可被取代的碳環(huán)(優(yōu)選5～6元環(huán))或可被取代的雜環(huán)(優(yōu)選5～6元環(huán))。
取代基組S2氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基，被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或者被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中可以存在選自CO、O、S、SO、SO2、NR5(R5與R4獨(dú)立，選自與R4相同的取代基組)、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán))、氧代基。
R1為氫或低級(jí)烷基，優(yōu)選氫。
X為單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)(以下以M表示)或可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基。這里，“存在”是指該雜原子基團(tuán)1)存在于構(gòu)成亞烷基或亞鏈烯基的碳原子之間的情況；2)同與X相鄰的氨基甲?；腘原子結(jié)合的情況；和/或3)同與X相鄰的R2結(jié)合的情況。該雜原子基團(tuán)(M)可以是相同或不同的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，例如，在低級(jí)亞烷基中存在雜原子時(shí)，可例舉-M-CH2-、-CH2-M-CH2-、-CH2-M-、-CH2-M-M-CH2-等。X優(yōu)選為1～3個(gè)原子連接而成的間隔基團(tuán)。X更優(yōu)選為可有雜原子基團(tuán)存在的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基或O，進(jìn)一步優(yōu)選碳原子數(shù)1～3個(gè)低級(jí)亞烷基或碳原子數(shù)2～3個(gè)的低級(jí)亞鏈烯基或O，特別優(yōu)選亞甲基或O。
R2為可被取代的芳基，優(yōu)選苯基。芳基上的取代基優(yōu)選選自鹵素、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、氰基、羧基、甲?；⒀醮?、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氨基甲?；?、以及低級(jí)烷基氨基甲?；?、和取代基組S1(例如可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NR5(R5與R4獨(dú)立，選自與R4相同的取代基組)、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán))、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、可被單或二低級(jí)烷基取代的氨基低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、可被單或二低級(jí)烷基取代的氨基甲?；⒖杀蝗〈牡图?jí)烷基磺?；被Ⅺu代低級(jí)烷氧基、羥基低級(jí)烷基)的相同或不同的1～3個(gè)、優(yōu)選1～2個(gè)取代基，更優(yōu)選選自鹵素、羥基、氨基、氰基、低級(jí)烷基、和低級(jí)烷氧基以及取代基組S1，特別優(yōu)選為選自鹵素(例如F)和/或取代基組S1的基團(tuán)。芳基上的取代基為1個(gè)時(shí)，其位置優(yōu)選為4位。R2更優(yōu)選為苯基或至少被鹵素取代的苯基，特別優(yōu)選4-鹵代苯基(例如4-F-苯基)或2，4-二鹵代苯基(例如2，4-F-苯基)。
R2更優(yōu)選為可被后述1～3個(gè)R取代的苯基。
本發(fā)明的所有化合物中，-X-R2部分優(yōu)選由下式表示 [化學(xué)式11]
R各自獨(dú)立，為選自鹵素和取代基組S1的基團(tuán)。
取代基組S1可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中可以存在選自CO、O、S、SO、SO2、NRa (Ra為氫或低級(jí)烷基)、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán))、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、可被取代的氨基低級(jí)烷基(取代基單或二低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、或低級(jí)烷基磺酰基)、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、可被取代的氨基甲?；?取代基單或二低級(jí)烷基、低級(jí)烷基羰基、或低級(jí)烷基磺?；?、可被取代的低級(jí)烷基磺?；被?、鹵代低級(jí)烷氧基、和羥基低級(jí)烷基。
m為0～3的整數(shù)，優(yōu)選為0或1～2。m為1時(shí)，R優(yōu)選為鹵素，m為2時(shí)，R優(yōu)選為2個(gè)鹵素或者鹵素和除此以外的基團(tuán)。
R優(yōu)選存在于苯環(huán)上的4位以及根據(jù)需要存在于其它位置(例如2位)。
m＝2時(shí)，R更優(yōu)選為選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基磺酰基氨基、氨基甲?；?、和低級(jí)烷基氨基甲?；南嗤虿煌幕鶊F(tuán)。特別優(yōu)選為2個(gè)F。
作為R3，只要不對(duì)化合物(I)的藥理活性產(chǎn)生不良影響即可，可以是各種取代基，例如有氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基?！翱杀蝗〈摹比〈宣u素、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、氰基、羧基、甲?；?、氧代基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、氨基甲酰基、低級(jí)烷基氨基甲酰基、芳基、雜環(huán)基、低級(jí)烷基羰基、低級(jí)烷基羰基氧基、低級(jí)烷氧基羰基、鹵化低級(jí)烷基、鹵化低級(jí)烷氧基等，更優(yōu)選鹵素、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基等。R3更優(yōu)選氫、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鏈烯基氧基或可被取代的氨基，進(jìn)一步優(yōu)選氫或低級(jí)烷基(例如甲基)，特別優(yōu)選氫。
本發(fā)明提供以下所示的化合物(如無特別說明，以下各式中的各符號(hào)與上述含義相同)。
[化學(xué)式12]
R1為氫或低級(jí)烷基，優(yōu)選氫。
X為單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或者可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；優(yōu)選單鍵、O、S、或可存在O或S的低級(jí)亞烷基(更優(yōu)選C1～C3)。
R2為可被取代的芳基； R3為氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基。更優(yōu)選氫或可被取代的低級(jí)烷基。
R4為氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NRa(Ra為氫或低級(jí)烷基)、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán))。更優(yōu)選氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基。
虛線表示鍵的存在或非存在。
B1和B2其中一方為CR20R21，另一方為NR22，此時(shí)不存在虛線。
B2為NR22時(shí)，R4和R22可一起形成可被取代的雜環(huán)(例如G環(huán))。
B2為CHR21時(shí)，R4和R21可一起形成可被取代的雜環(huán)(例如H環(huán))。
B1和B2各自獨(dú)立，為C、CR23或N。B1和B2部分一起可形成可被取代的雜環(huán)(例如C環(huán))，此時(shí)，B1和B2各自獨(dú)立，為CR23或N時(shí)，虛線表示鍵的非存在。
R20、R21、R22和R23各自獨(dú)立，選自氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NR5(R5與R4獨(dú)立，選自與R4相同的取代基組)、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán))、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?。
R20、R21、R22和R23更優(yōu)選選自氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?。
上述化合物(I)包含以下所示的化合物(I-10)、(I-6)、(I-9)和(I-12)。
[化學(xué)式13]
G環(huán)是含有2～3個(gè)O、S和/或N原子的5～7元環(huán)，至少含有2個(gè)N原子。更優(yōu)選選自上述的雜環(huán)，可例舉下述的環(huán) [化學(xué)式14]
(Z為CH2、O、S、SO、SO2或后述的NR19) G環(huán)上的取代基可例舉選自上述取代基組S2的相同或不同的1個(gè)或多個(gè)取代基。G環(huán)上的取代基部分與相鄰的原子一起可以進(jìn)一步形成稠合環(huán)或者是螺環(huán)，優(yōu)選可以形成可被取代的碳環(huán)(優(yōu)選5～6元環(huán))或可被取代的雜環(huán)(優(yōu)選5～6元環(huán))。
G環(huán)上的取代基的優(yōu)選方案之一是低級(jí)烷基(例如甲基、異丙基)、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基(例如2-甲氧基乙基)、或可被取代的氨基(取代基的例子低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷基羰基(例如乙?；?)。
R3優(yōu)選為氫或可被取代的低級(jí)烷基，更優(yōu)選氫。
R14可例舉與上述R20、R21、R22和R23情形同樣的基團(tuán)，但優(yōu)選為氫、可被取代的低級(jí)烷基(取代基氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵素、(取代)氨基甲酰基、?；被?、低級(jí)炔基、羥基)、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、苯基、芐基、5～6員芳族雜環(huán)基、5～6員雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)烷基羰基(取代基低級(jí)烷氧基)、可被取代的苯甲?；?取代基低級(jí)烷氧基)、取代磺?；?取代基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基)，更優(yōu)選氫或可被取代的低級(jí)烷基。
[化學(xué)式15]
優(yōu)選B1為CR20R21，B2為NR22(R20、R21和R22與上述含義相同)。
還優(yōu)選B1為NR22，B2為CR20R21(R20、R21和R22與上述含義相同)。
R3優(yōu)選為氫或可被取代的低級(jí)烷基，更優(yōu)選氫。
R20、R21和R22優(yōu)選各自獨(dú)立，為氫、可被取代的低級(jí)烷基(取代基的例子氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)羰基氨基、低級(jí)烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵素、?；被?例如低級(jí)羰基氨基)、低級(jí)炔基、羥基、低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基(取代基的例子低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基)、低級(jí)鏈烯基、可被取代的氨基甲?；?取代基的例子低級(jí)烷基)、低級(jí)烷基羰基氧基、低級(jí)烷基氧基羰基、低級(jí)烷基羰基氨基、氧代基、低級(jí)炔基)、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基(取代基的例子低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷基氧基、硝基)、可被取代的芳基低級(jí)烷基(取代基的例子低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷基氧基、硝基、氧代基)、可被取代的雜環(huán)基(取代基的例子低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷基氧基、硝基)、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基(取代基的例子低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷基氧基、硝基、氧代基)、可被取代的低級(jí)烷基羰基(取代基低級(jí)烷氧基、鹵素)、環(huán)烷基羰基、可被取代的苯甲?；?取代基低級(jí)烷氧基、鹵素)、取代磺?；?取代基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基(優(yōu)選5～6員芳族雜環(huán)基))。
更優(yōu)選R20和R21均為氫。
化合物(I-6)中，更優(yōu)選R1為氫或低級(jí)烷基，更優(yōu)選氫；X為低級(jí)亞烷基；R2為苯基或至少被鹵素原子取代的苯基，更優(yōu)選被1～2個(gè)鹵素原子(例如F)取代的苯基；R3為氫；B1為CH2或NR22；B2為NR22或CH2，更優(yōu)選B1為NR22；B2為CH2。
R4優(yōu)選為可被取代的低級(jí)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基；取代基的例子羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、芳基氧基、氧代基、低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基(取代基的例子低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基))，具體有低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基(例如2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基(例如1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、4-丙氧基丁基)或芳基氧基低級(jí)烷基(例如2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基)；可被取代的環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)；可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基(例如環(huán)丙基甲基、1-金剛烷基甲基、2-金剛烷基甲基、十二面烷甲基、立方烷甲基)；可被取代的芳基(例如苯基；取代基的例子低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷基氧基、硝基、或取代基部分可以存在雜原子(例如O)的低級(jí)亞烷基)；可被取代的芳基低級(jí)烷基(例如芐基；取代基的例子低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷基氧基、硝基、或取代基部分可以存在雜原子(例如O)的低級(jí)亞烷基)；可被取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5～6元環(huán))(例如吡啶甲基、吡啶基；取代基的例子低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷基氧基、硝基)；或可被取代的雜環(huán)基(優(yōu)選5～6元環(huán))低級(jí)烷基(例如胡椒基甲基、2-嗎啉代基乙基、噻吩基甲基、呋喃甲基、四氫呋喃甲基、二噁烷甲基、四氫吡喃甲基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基；取代基的例子低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷基氧基、硝基；該雜環(huán)可以與苯環(huán)稠合)。
R22優(yōu)選為可被取代的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、新戊基；取代基的例子氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵素、(取代)氨基甲酰基、?；被?、氧代基)，具體為低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基(例如2-二甲基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基(例如1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、2-丙氧基乙基、3-丙氧基丙基、4-丙氧基丁基)、芳基氧基低級(jí)烷基(例如2-苯氧基乙基、3-苯氧基丙基)、氰基低級(jí)烷基(例如氰基甲基)、鹵代低級(jí)烷基(例如氟甲基、2，2，2-三氟甲基)、或碳硼烷甲基、酰基氨基低級(jí)烷基(例如2-乙酰氨基乙基)；低級(jí)鏈烯基(例如烯丙基、炔丙基、巴豆基)；環(huán)烷基低級(jí)烷基(例如3-環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、1-金剛烷基甲基、2-金剛烷基甲基、十二面烷甲基、立方烷甲基)；可被取代的芳基(例如苯基；取代基部分可以是可存在雜原子(例如O)的低級(jí)亞烷基)；可被取代的芳基低級(jí)烷基(例如芐基；取代基部分可以是可存在雜原子(例如O)的低級(jí)亞烷基)；可被取代的雜環(huán)基(例如吡啶甲基、吡啶基；取代基的例子低級(jí)烷基)；可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基(例如胡椒基甲基、嗎啉代基乙基、呋喃甲基、四氫呋喃甲基、二噁烷甲基、四氫吡喃甲基、三唑甲基、四唑甲基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基、異噁唑甲基、咪唑甲基、甲基吡咯甲基、18-冠醚甲基；取代基的例子低級(jí)烷基)；可被取代的低級(jí)烷基羰基(例如乙?；蝗〈睦拥图?jí)烷氧基(例如甲氧基))；可被取代的芳基羰基(例如苯甲?；蝗〈睦拥图?jí)烷氧基)；取代(硫)脲(例如脲、低級(jí)烷基脲(例如二甲基脲)、二甲基硫脲)；或取代磺?；?例如烷基磺?；?例如甲磺酰基)、芳基磺酰基(例如苯磺酰基)、雜環(huán)基磺?；?例如噻吩磺酰基))。
[化學(xué)式16]
C環(huán)表示可被取代的碳環(huán)或可被取代的雜環(huán)。C環(huán)為雜環(huán)時(shí)，B1和B2各自獨(dú)立，為C、CH或N。但是當(dāng)B1和B2各自獨(dú)立，為CR23或N時(shí)，虛線表示鍵的非存在。C環(huán)為雜環(huán)時(shí)，可例舉與上述A環(huán)或G環(huán)同樣的雜環(huán)，C環(huán)上的取代基也同樣。即，C環(huán)上的取代基可例舉選自上述取代基組S2的相同或不同的一或多個(gè)取代基。C環(huán)上的取代基部分可與相鄰的原子一起進(jìn)一步形成稠合環(huán)或者是螺環(huán)，優(yōu)選可以形成可被取代的碳環(huán)(優(yōu)選5～6元環(huán))或可被取代的雜環(huán)(優(yōu)選5～6元環(huán))。
C環(huán)為碳環(huán)時(shí)，B1和B2各自獨(dú)立為C或CH，作為碳環(huán)可例舉5～7元環(huán)。
虛線表示鍵的存在或非存在，但優(yōu)選表示非存在。
C環(huán)包含以下的環(huán)，優(yōu)選(i)、(l) [化學(xué)式17]
(Z為CH2、O、S、SO、SO2或NR19) C環(huán)上的取代基的優(yōu)選方案之一是低級(jí)烷基(例如甲基、異丙基)、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基(例如2-甲氧基乙基)、可被取代的氨基(取代基的例子低級(jí)烷基(例如甲基)、低級(jí)烷基羰基(例如乙?；?)。
R19更優(yōu)選氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基。
R3優(yōu)選為氫或可被取代的低級(jí)烷基，更優(yōu)選氫。
化合物(I-9)中，R4優(yōu)選例舉與化合物(I-6)的R4同樣的基團(tuán)。
[化學(xué)式18]
H環(huán)是指與上述A環(huán)同樣含義的雜環(huán)，優(yōu)選5～7元環(huán)，各環(huán)上的取代基也可例舉與A環(huán)的情形同樣的取代基。即，H環(huán)上的取代基可例舉選自上述取代基組S2的相同或不同的一或多個(gè)取代基。H環(huán)上的取代基部分可與相鄰的原子一起進(jìn)一步形成稠合環(huán)或者是螺環(huán)，優(yōu)選可以形成可被取代的碳環(huán)(優(yōu)選5～6元環(huán))或可被取代的雜環(huán)(優(yōu)選5～6元環(huán))。
R3優(yōu)選為氫或可被取代的低級(jí)烷基，更優(yōu)選氫。
R24可例舉與上述R20、R21、R22和R23同樣的基團(tuán)，優(yōu)選氫、可被取代的低級(jí)烷基(取代基氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵素、(取代)氨基甲酰基、?；被⒌图?jí)炔基、羥基)、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、苯基、芐基、5～6元芳族雜環(huán)基、5～6元雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)烷基羰基(取代基低級(jí)烷氧基、鹵素)、可被取代的苯甲?；?取代基低級(jí)烷氧基、鹵素)、取代磺?；?取代基低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基(優(yōu)選5～6元芳族雜環(huán)基))，更優(yōu)選氫或可被取代的低級(jí)烷基。
化合物(I)的化學(xué)結(jié)構(gòu)至少具有以下的特征。
(1)作為主骨架的稠合雜環(huán)上有氧代基(＝O)、羥基(OH)和氧代基(＝O)取代。
(2)雜環(huán)上的氧代基的相鄰部位具有被取代的氨基甲?；?-CONR1XR2)。
通過具有上述結(jié)構(gòu)，對(duì)于含有HIV的病毒可以特別顯示非常強(qiáng)的整合酶抑制作用和/或細(xì)胞增殖抑制活性。優(yōu)選的化合物對(duì)于抗性病毒株也有效。另一方面，其它部分的結(jié)構(gòu)自由度比較大，可以具有各種取代基，還可以形成稠合環(huán)，該稠合環(huán)還可以進(jìn)一步被取代。
本發(fā)明也提供化合物(I)制藥上可接受的鹽以及它們的溶劑合物。本發(fā)明化合物的在理論上可能的所有的互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體等也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
作為本發(fā)明化合物的制藥上可接受的鹽，堿性鹽例如有鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、葡甲胺鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等脂族胺鹽；N，N-二芐基乙二胺、苯乙芐胺鹽等芳烷基胺鹽；吡啶鹽、甲基吡啶鹽、喹啉鹽、異喹啉鹽等雜環(huán)芳族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、芐基三甲基銨鹽、芐基三乙基銨鹽、芐基三丁基銨鹽、甲基三辛基銨鹽、四丁基銨鹽等季銨鹽；精氨酸鹽、賴氨酸鹽等堿性氨基酸鹽等。酸性鹽例如有鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、高氯酸鹽等無機(jī)酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽等有機(jī)酸鹽；甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等磺酸鹽；天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等酸性氨基酸等。
本發(fā)明化合物的溶劑合物有醇合物或水合物等。
本發(fā)明化合物的常規(guī)制備方法可例舉以下。
(原料制備法) [化學(xué)式41]
(式中，L1表示離去基團(tuán)(例如鹵素)；P1、P2表示羥基的保護(hù)基團(tuán)；P3表示羧基的保護(hù)基團(tuán)(例如低級(jí)烷基)；Ra、Rb表示氫或氨基上的取代基)。
羥基的保護(hù)基團(tuán)(P1、P2)例如有?；?例如乙?；?、三甲基乙酰基、苯甲酰基)、芳烷基(例如芐基)、低級(jí)烷基(例如甲基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基、甲氧基乙基)、低級(jí)烷基磺?；?例如甲磺酰基)、芳基磺?；?例如苯磺?；⒓妆交酋；?、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)等。
羧基的保護(hù)基團(tuán)(P3)例如有低級(jí)烷基(例如甲基、乙基)、芳烷基(例如芐基)。
(步驟1) 本步驟是使化合物(II)與化合物(III)縮合，合成化合物(IV)的反應(yīng)。反應(yīng)可按照通常進(jìn)行的羧酸的酰胺化反應(yīng)的條件進(jìn)行?；衔?II)可以使其直接反應(yīng)，也可以變換成對(duì)應(yīng)的酰氯或活性酯，然后進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選在縮合劑的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。
縮合劑可以使用二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽等。還可根據(jù)需要添加1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺等試劑、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等堿。
反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選室溫～70℃。
反應(yīng)溶劑可廣泛使用非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選9～17小時(shí)。
(步驟2) 本步驟是向化合物(IV)中導(dǎo)入保護(hù)羥基(OP1)，制備化合物(V)的反應(yīng)。反應(yīng)可按照通常進(jìn)行的烷氧基化反應(yīng)等條件進(jìn)行。
例如，通過使烷氧基金屬(例如甲醇鈉)與化合物(IV)反應(yīng)，可以合成P1為甲基的化合物(V)。
反應(yīng)溫度為0～200℃，優(yōu)選80～120℃。
反應(yīng)溶劑可例舉醇、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選5～10小時(shí)。
(步驟3) 本步驟是保護(hù)化合物(V)的羥基，制備化合物(VI)的反應(yīng)。反應(yīng)可按照通常進(jìn)行的羥基的保護(hù)反應(yīng)條件進(jìn)行。例如與醇和各種膦一起，使用偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二乙酯，由此可以合成P2為烷基的化合物(VI)。
反應(yīng)溫度為0～100℃，優(yōu)選0℃～室溫。
反應(yīng)溶劑可例舉THF、甲苯、二氯甲烷等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選1～3小時(shí)。
(步驟4) 本步驟是使化合物(VI)的氮原子氧化，制備化合物(VII)的反應(yīng)。反應(yīng)可按照通常進(jìn)行的、使用氧化劑的氧化反應(yīng)條件進(jìn)行。
反應(yīng)溫度為0～100℃，優(yōu)選冰冷卻下～室溫。
反應(yīng)溶劑可例舉氯仿、二氯甲烷、乙酸等。
氧化劑可例舉間氯過苯甲酸、過氧化氫等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選1～5小時(shí)。
(步驟5) 本步驟是使化合物(VII)的甲基進(jìn)行羥基化的反應(yīng)。優(yōu)選與乙酸酐反應(yīng)，進(jìn)行乙酰氧基化(反應(yīng)溫度0～150℃，優(yōu)選120～140℃)，然后水解(例如用堿(例如氫氧化堿金屬)處理)。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選乙?；枰?.5～2小時(shí)，水解為0.5～1小時(shí)。
(步驟6) 本步驟是使化合物(VIII)的羥基進(jìn)行氧化，合成化合物(IX)的反應(yīng)。
反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選室溫～70℃。
反應(yīng)溶劑可例舉氯仿等。
氧化劑可例舉二甲基亞砜等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選0.1～1小時(shí)。
(步驟7) 本步驟是使化合物(IX)的甲?；趸铣苫衔?X)的反應(yīng)。
反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選冰冷卻下～室溫。
反應(yīng)溶劑可例舉醇等。
氧化劑可例舉氫氧化鉀和碘。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選0.5～3小時(shí)。
(步驟8) 本步驟是將化合物(X)的OP2部分脫保護(hù)，合成化合物(XI)的反應(yīng)。反應(yīng)可按照通常進(jìn)行的羥基保護(hù)基的脫保護(hù)反應(yīng)條件進(jìn)行。
反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選冰冷卻下～室溫。
反應(yīng)溶劑可例舉乙腈、二氯甲烷、THF等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選1～3小時(shí)。
(步驟9) 本步驟是將化合物(XI)的OP1部分脫保護(hù)，合成化合物(I-A)的反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選用路易斯酸(例如氯化鋁)進(jìn)行處理。
反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選10～50℃。
反應(yīng)溶劑可例舉二氯甲烷、THF等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選1～3小時(shí)。
(步驟10) 本步驟是將化合物(X)的酯部分(COOP3)脫保護(hù)，合成羧酸(XII)的反應(yīng)。優(yōu)選用堿(例如NaOH)進(jìn)行水解。
反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選10～50℃。
反應(yīng)溶劑可例舉甲醇、水等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選數(shù)分鐘～2小時(shí)。
羧酸(XII)可以變換成各種衍生物(例如酰胺)。
(步驟11) 本步驟是使各種胺與化合物(XII)反應(yīng)，合成化合物(XIII)的反應(yīng)。反應(yīng)可按照通常進(jìn)行的羧酸的酰胺化反應(yīng)條件進(jìn)行，例如可以與步驟1同樣地進(jìn)行反應(yīng)。
反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選室溫～70℃。
反應(yīng)溶劑可以廣泛使用非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選數(shù)分鐘～3小時(shí)。
所得化合物(XIII)的酰胺部分可進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)改性(例如N-烷基化)。
(步驟12) 本步驟是將化合物(XIII)的OP1和OP2部分脫保護(hù)，合成化合物(I-B)的反應(yīng)。反應(yīng)可按照通常進(jìn)行的羥基的保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)反應(yīng)條件進(jìn)行。
例如使用吡啶鹽酸鹽時(shí)，反應(yīng)溫度為0～200℃，優(yōu)選150～180℃。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選1～5分鐘。
(步驟13) 本步驟是將化合物(XI)的酯部分(COOP3)脫保護(hù)，合成羧酸(XIV)的反應(yīng)。優(yōu)選用堿(例如氫氧化鋰)水解。
反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選10～50℃。
反應(yīng)溶劑可例舉甲醇、水等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選數(shù)分鐘～3小時(shí)。
(步驟14) 本步驟是將化合物(XIV)的OP1部分進(jìn)行脫保護(hù)，合成化合物(I-C)的反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選用路易斯酸(例如三溴化硼)進(jìn)行處理。
反應(yīng)溫度為0～150℃，優(yōu)選冰冷卻～室溫。
反應(yīng)溶劑可例舉二氯甲烷等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選數(shù)分鐘～5小時(shí)。
上述得到的單環(huán)性氨基甲?；拎ね苌锿ㄟ^以下的方法衍生為雙環(huán)性化合物。
(制備方法6) [化學(xué)式47]
(式中，各符號(hào)與上述含義相同) (步驟35) 按照常規(guī)的酰胺化反應(yīng)，使被保護(hù)的肼試劑與化合物(XIV)反應(yīng)，由此得到化合物(XIV-1)。被保護(hù)的肼試劑例如可按照Pol.J.Chem.2003.77.315～319的方法合成。化合物(XIV)可以使其直接反應(yīng)，但也可以變換成對(duì)應(yīng)的酰氯或活性酯，然后反應(yīng)。優(yōu)選在縮合劑的存在下、在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。
縮合劑可以使用二環(huán)己基碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽等。還可根據(jù)需要添加1-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺等試劑、三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶等堿。
反應(yīng)溫度約為0～150℃，優(yōu)選室溫～70℃。
反應(yīng)溶劑可廣泛使用非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選四氫呋喃(THF)、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、氯仿等。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選10分鐘～5小時(shí)。
(步驟36) 將化合物(XIV-1)的P2部分脫保護(hù)，由此得到化合物(XIV-2)。
反應(yīng)溫度通常約為0～150℃，優(yōu)選室溫～60℃。
反應(yīng)溶劑可例舉乙酸乙酯、1，4-二噁烷、THF。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選數(shù)分鐘～5小時(shí)。
(步驟37) 按照常規(guī)的縮醛胺形成反應(yīng)，使羰基化合物與化合物(XIV-2)反應(yīng)，由此得到化合物(XIV-3)。
反應(yīng)溫度通常約為0～100℃，優(yōu)選室溫～60℃。
反應(yīng)溶劑可例舉二氯甲烷、THF、甲苯。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選數(shù)分鐘～5小時(shí)。
本反應(yīng)優(yōu)選在酸催化劑(例如乙酸、對(duì)甲苯磺酸)的存在下進(jìn)行。
(步驟38) 通過將化合物(XIV-3)的P1部分脫保護(hù)，得到化合物(XIV-4)。
反應(yīng)溫度通常約為0～180℃，優(yōu)選室溫～60℃。
反應(yīng)溶劑可例舉THF、1，4-二噁烷，二氯甲烷。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)小時(shí)，優(yōu)選數(shù)分鐘～5小時(shí)。
上述反應(yīng)中，通過使用R4和R22一起形成環(huán)的化合物作為被保護(hù)的肼試劑，可以合成如上述化合物(I-10)的三環(huán)性化合物(形成G環(huán))。
(制備方法7) [化學(xué)式48]
(式中，各符號(hào)與上述含義相同) (步驟39) 按照步驟35，使胺試劑與化合物(XIV)進(jìn)行反應(yīng)，由此得到化合物(XIV-5)。
(步驟40) 使N-氨基化試劑與化合物(XIV-5)反應(yīng)，由此得到化合物(XIV-6)。N-氨基化試劑的制備和N-氨基化反應(yīng)例如可按照J(rèn).Med.Chem.1984，27，1103～1108中記載的方法進(jìn)行。
(步驟41) 按照步驟37，使羰基化合物與化合物(XIV-6)反應(yīng)，由此得到化合物(XIV-7)。
(步驟42) 通過將化合物(XIV-6)的NH部分進(jìn)行各種改性，由此得到化合物(XIV-8)。改性方法可例舉通常的N-烷基化、使用鹵化物的烷基化、使用羰基化合物的還原性氨基化、?；蚧酋；取?br> (步驟43) 按照步驟38，對(duì)化合物(XIV-8)的P1部分脫保護(hù)，由此得到化合物(XIV-9)。
(制備方法8) [化學(xué)式49]
(式中，各符號(hào)與上述含義相同；n為1～4的整數(shù)；R和R’為任意的取代基；各X1可以相同或不同，X1(為C、N時(shí))的部分可被取代；n優(yōu)選為1～4的整數(shù))。
(步驟44) 將化合物(XIV-10)進(jìn)行常規(guī)的縮醛脫保護(hù)反應(yīng)，由此得到化合物(XIV-11)。本反應(yīng)優(yōu)選在酸性條件下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度通常約為0～120℃，優(yōu)選室溫～60℃。
反應(yīng)溶劑可例舉THF、1，4-二噁烷，水、甲醇。
反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘～數(shù)十小時(shí)，優(yōu)選數(shù)分鐘～5小時(shí)。
化合物(XIV-10)可按照步驟35，使具有被保護(hù)醛型取代基的肼試劑與化合物(VIV)反應(yīng)獲得。
(步驟45) 按照步驟38，對(duì)化合物(XIV-11)的P1部分脫保護(hù)，由此得到化合物(XIV-12)(形成C環(huán))。
(制備方法9) [化學(xué)式50]
(式中，各符號(hào)與上述含義相同；L為離去基團(tuán)，R和R’為任意的取代基) (步驟46) 按照常規(guī)的縮醛胺形成反應(yīng)，使羰基化合物與化合物(XIV-6)反應(yīng)，由此得到化合物(XIV-13)。
(步驟47) 使化合物(XIV-13)在分子內(nèi)環(huán)化，由此得到化合物(XIV-14)。反應(yīng)可按照通常的烷基化反應(yīng)或與其近似的條件進(jìn)行。
(步驟48) 按照步驟38，對(duì)化合物(XIV-14)的P1部分脫保護(hù)，由此得到化合物(XIV-15)(形成C環(huán))。
(制備方法11) [化學(xué)式51]
(式中，各符號(hào)與上述含義相同) (步驟52) 按照步驟35，使胺試劑與化合物(XIV)反應(yīng)，由此得到化合物(XIV-19)。
(步驟53) 使N-氨基化試劑與化合物(XIV-19)反應(yīng)，由此得到化合物(XIV-20)。N-氨基化試劑的制備和N-氨基化反應(yīng)例如可按照J(rèn).Med.Chem.1984，27，1103～1108記載的方法進(jìn)行。
(步驟54) 按照步驟44，使化合物(XIV-20)進(jìn)行常規(guī)的縮醛脫保護(hù)反應(yīng)，由此得到化合物(XIV-21)。
(步驟55) 將化合物(XIV-21)的NH部分進(jìn)行各種改性，由此得到化合物(XIV-22)。改性方法可例舉通常的N-烷基化、使用鹵化物的烷基化、使用羰基化合物的還原性氨基化、?；蚧酋；?。
(步驟56) 按照步驟38，對(duì)化合物(XIV-22)的P1部分脫保護(hù)，由此得到化合物(XIV-23)。
可以將上述所得的本發(fā)明化合物進(jìn)一步進(jìn)行化學(xué)改性，合成其它的化合物。上述反應(yīng)中，在支鏈部分等存在反應(yīng)性官能團(tuán)(例如OH、COOH、NH2)時(shí)，可以根據(jù)需要在反應(yīng)前保護(hù)，在反應(yīng)后脫保護(hù)。
本發(fā)明化合物例如可用作抗病毒藥等的藥物。本發(fā)明的化合物對(duì)于病毒的整合酶具有顯著的抑制作用。因此，本發(fā)明的化合物有望對(duì)于在動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)感染時(shí)至少生產(chǎn)整合酶并增殖的病毒所引起的各種疾病具有預(yù)防或治療效果，例如作為對(duì)反轉(zhuǎn)錄病毒(例如HIV-1、HIV-2、HTLV-1、SIV、FIV等)的整合酶抑制劑是有用的，作為抗HIV藥等是有用的。
本發(fā)明化合物可以與具有與反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或蛋白酶抑制劑等不同作用機(jī)理的抗HIV藥組合，用作聯(lián)合療法。特別是目前，整合酶抑制劑尚未上市，將本發(fā)明化合物與反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或蛋白酶抑制劑組合、用作聯(lián)合療法是有用的。
上述的應(yīng)用不僅限于抗HIV聯(lián)合藥物，如雞尾酒療法等，也包含以使其它抗HIV藥的抗HIV活性提高的聯(lián)合藥物的形式應(yīng)用。
在基因治療領(lǐng)域中，在使用基于HIV或MLV的反轉(zhuǎn)錄病毒載體時(shí)，本發(fā)明化合物可用于防止反轉(zhuǎn)錄病毒載體的感染向目標(biāo)組織以外擴(kuò)散。特別是在試管內(nèi)，將載體感染細(xì)胞之后再返回到體內(nèi)時(shí)，預(yù)先給予本發(fā)明化合物，則可以防止體內(nèi)的不必要的感染。
本發(fā)明化合物可以口服或非口服給予?？诜o予時(shí)，本發(fā)明化合物可以以通常的制劑、例如片劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑等固體制劑；水劑；油性混懸劑；或者是糖漿劑或酏劑等液體制劑的任意劑型使用。非口服給予時(shí)，本發(fā)明化合物可以用作水性或油性混懸注射劑、滴鼻液。在其制備時(shí)，可以任意使用常用的賦形劑、粘合劑、潤滑劑、水性溶劑、油性溶劑、乳化劑、混懸劑、防腐劑、穩(wěn)定劑等?？笻IV藥特別優(yōu)選口服制劑。本發(fā)明的制劑可以通過將治療有效量的本發(fā)明化合物與制藥上可接受的載體或稀釋劑一起組合(例如混合)制備。
本發(fā)明化合物的給予量根據(jù)給予方法、患者的年齡、體重、狀態(tài)和疾病的種類而不同，但通?？诜o予時(shí)，成人每天約0.05mg～3000mg，優(yōu)選約0.1mg～1000mg，可根據(jù)需要分次給予。非口服給予時(shí)，成人每天給予約0.01mg～1000mg，優(yōu)選約0.05mg～500mg。
以下給出實(shí)施例。
實(shí)施例A-1)9-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 實(shí)施例B-1)9-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 [化學(xué)式52]
1)將189g(1.5mol)麥芽醇1溶解于1890mL二甲基甲酰胺中，加入184mL(1.5mol)芐基溴。將溶液在80℃下攪拌15分鐘，然后加入228g(1.65mol)碳酸鉀，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后濾除無機(jī)鹽，減壓下餾去濾液。向再次析出的無機(jī)鹽中加入1000mL四氫呋喃，過濾，減壓下餾去濾液，由此得到329g為褐色油狀物的3-芐氧基-2-甲基-吡喃-4-酮2的粗產(chǎn)物(＞100％)。
NMR(CDCl3)δ2.09(3H，s)，5.15(2H，s)，6.36(1H，d，J＝5.6Hz)，7.29-7.41(5H，m)，7.60(1H，d，J＝5.6Hz). 2)將162.2g(750mmol)上述化合物2溶解于487mL乙醇中，加入974mL氨水(28％)和150mL(900mmol)6當(dāng)量氫氧化鈉水溶液。將反應(yīng)液在90℃下攪拌1小時(shí)，然后在冰冷卻下冷卻，然后加入58g(1080mmol)氯化銨。向反應(yīng)液中加入氯仿，提取，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，向殘余物中加入異丙醇和二乙醚，濾取析出的晶體，得到69.1g為淺黃色晶體的3-芐氧基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮3(43％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.05(3H，s)，5.04(2H，s)，6.14(1H，d，J＝7.0Hz)，7.31-7.42(5H，m)，7.46(1H，d，J＝7.2Hz)，11.29(1H，brs). 3)將129g(599mmol)上述化合物3懸浮于1300mL乙腈中，加入117g(659mmol)N-溴琥珀酰亞胺，在室溫下攪拌90分鐘。濾取析出的晶體，用乙腈和二乙醚洗滌，由此得到154g為無色晶體的3-芐氧基-5-溴-2-甲基-吡啶-4-醇4(88％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.06(3H，s)，5.04(2H，s)，7.32-7.42(5H，m)，8.03(1H，d，J＝5.5Hz)，11.82(1H，brs). 4)在室溫下，向88g(300mmol)上述化合物4、13.4g(60mmol)乙酸合鈀、以及30.8g(516mmol)1，3-雙(二苯膦基)丙烷的660mL二甲基甲酰胺溶液中加入264mL甲醇和210mL(1.5mol)三乙胺。將反應(yīng)容器內(nèi)用一氧化碳置換，在室溫下攪拌30分鐘，然后在80℃下攪拌18小時(shí)。在冰冷卻下攪拌加入了1500mL乙酸乙酯、1500mL飽和氯化銨水溶液和1500mL水的容器，向其中加入反應(yīng)液，濾取沉淀物。用300mL水、300mL乙酸乙酯和300mL二乙醚洗滌，由此得到44.9g為無色晶體的5-芐氧基-4-羥基-6-甲基-煙酸甲酯5(55％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.06(3H，s)，3.72(3H，s)，5.02(2H，s)，7.33-7.42(5H，m)，8.07(1H，s). 5)將19.1g(70mmol)上述化合物5的134mL乙酸酐溶液在130℃下攪拌40分鐘，然后減壓下餾去溶劑，由此得到19.9g為皮膚色晶體的4-乙酰氧基-5-芐氧基-6-甲基-煙酸甲酯6(90％)。
NMR(CDCl3)δ2.29(3H，s)，2.52(3H，s)，3.89(3H，s)，4.98(2H，s)，7.36-7.41(5H，m)，8.85(1H，s). 6)在冰冷卻下，向46.2g(147mmol)上述化合物6的370mL氯仿溶液中少量多次加入42.8g(161mmol)間氯過苯甲酸(65％)，在室溫下攪拌90分鐘，向反應(yīng)液中加入10％碳酸鉀水溶液，攪拌10分鐘，然后用氯仿萃取。將有機(jī)層按照10％碳酸鉀水溶液、飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水的順序依次洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，將殘余物用二異丙基醚洗滌，由此得到42.6g為無色晶體的4-乙酰氧基-5-芐氧基-6-甲基-1氧基-煙酸甲酯7(87％)。
NMR(CDCl3)δ2.30(3H，s)，2.41(3H，s)，3.90(3H，s)，5.02(2H，s)，7.37-7.39(5H，m)，8.70(1H，s). 7)用2分鐘的時(shí)間，將42.6g(129mmol)上述化合物7加入到500mL在130℃下加熱攪拌的乙酸酐中，然后攪拌20分鐘。減壓下餾去溶劑，由此得到49.6g為黑色油狀物的4-乙酰氧基-6-乙酰氧基甲基-5-芐氧基-煙酸甲酯8(＞100％)。
NMR(CDCl3)δ2.10(3H，s)，2.28(3H，s)，3.91(3H，s)，5.07(2H，s)，5.20(2H，s)，7.35-7.41(5H，m)，8.94(1H，s). 8)在冰冷卻下，向46.8g(125mmol)上述化合物8的140mL甲醇溶液中加入376mL 2當(dāng)量氫氧化鈉水溶液，然后在50℃下攪拌40分鐘。在冰冷卻下，向反應(yīng)液中加入二乙醚和2當(dāng)量鹽酸，濾取析出的晶體。將所得晶體用水和二乙醚洗滌，由此得到23.3g為無色晶體的5-芐氧基-4-羥基-6-羥基甲基-煙酸9(68％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.49(2H，s)，5.19(2H，s)，5.85(1H，brs)，7.14-7.20(2H，m)，7.33-7.43(7H，m)，8.30(1H，s)，10.73(1H，t，J＝5.8Hz)，11.96(1H，brs). 9)向131g(475mmol)上述化合物9、219g(1140mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和128g(950mmol)1-羥基苯并三唑的1300mL二甲基甲酰胺溶液中加入109mL(950mmol)4-氟芐胺，在80℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后加入鹽酸，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用5％碳酸鉀水溶液、飽和氯化銨水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，由此得到175g 10和11的混合物。將所得混合物溶解于1050mL乙酸和1050mL水中，加入31.1g(475mmol)鋅，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后加入10％碳酸鉀水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，然后用二乙醚洗滌，由此得到107g為無色晶體的5-芐氧基-N-(4-氟-芐基)-4-羥基-6-羥基甲基-煙酰胺10(59％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.45(2H，d，J＝4.3Hz)，4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，5.09(2H，s)，6.01(1H，brs)，7.36-7.43(5H，m)，8.31(1H，s)，12.63(1H，brs). 10)向9.8g(25.6mmol)上述化合物10的490mL氯仿懸浮液中加入49g二氧化錳，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液在60℃下攪拌20分鐘，然后進(jìn)行C礦(Celite)過濾，用加熱至50℃的氯仿洗滌。減壓下餾去濾液，由此得到8.2g為淺黃色晶體的5-芐氧基-N-(4-氟-芐基)-6-甲?；?4-羥基-煙酰胺12(84％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，5.38(2H，s)，7.15-7.21(2H，m)，7.35-7.46(7H，m)，8.33(1H，s)，9.90(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.8Hz)，12.49(1H，brs). 11)在冰冷卻下，向7.73g(78.8mmol)次氯酸鈉、7.65g(78.8mmol)氨基磺酸的105mL水溶液中加入15.0g(39.4mmol)上述化合物12的630mL四氫呋喃溶液，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入2500mL水，然后濾取析出的晶體。用二乙醚洗滌，由此得到14.0g為無色晶體的3-芐氧基-5-(4-氟-芐基氨基甲?；?-4-羥基-吡啶-2-甲酸13(90％)。
NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，5.13(2H，s)，7.14-7.19(2H，m)，7.31-7.40(5H，m)，7.47-7.49(2H，m)，8.31(1H，d，J＝4.5Hz)，10.44(1H，t，J＝5.9Hz)，12.47(1H，brs). 12)在室溫下，將198mg(0.500mmol)上述化合物13、115mg(0.600mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、以及81mg(0.600mmol)1-羥基苯并三唑的3mL二甲基甲酰胺溶液，攪拌1.5小時(shí)。接著加入3mL甲醇和153μL(1.10mmol)三乙胺，然后加熱回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉水、10％檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，將殘余物用二乙醚洗滌，由此得到140mg為無色晶體的3-芐氧基-5-(4-氟-芐基氨基甲?；?-4-羥基-吡啶-2-甲酸甲酯14(69％)。
NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.15(2H，s)，7.13-7.21(2H，m)，7.31-7.47(7H，m)，8.33(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，12.59(1H，brs). 13)向4.79g(16.5mmol)上述化合物14和8.09g(24.8mmol)碳酸銫的54mL二甲基甲酰胺溶液中加入2.15mL(24.8mmol)3-溴丙烯，然后在室溫下攪拌4.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用水和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，將殘余物用二乙醚洗滌，由此得到6.15g為無色晶體的1-烯丙基-3-芐氧基-5-(4-氟-芐基氨基甲?；?-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-甲酸甲酯15(83％)。
NMR(CDCl3)δ3.76(3H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，5.20-5.37(2H，m)，5.25(2H，s)，5.80-5.93(1H，m)，6.98-7.04(2H，m)，7.31-7.35(7H，m)，8.45(1H，s)，10.41(1H，m). 14)向7.6g(16.9mmol)上述化合物15的228mL 1，4-二噁烷溶液中加入372mg(1.01mmol)鋨酸鉀二水合物的38mL水溶液，然后再加入14.5g(67.6mmol)偏高碘酸鈉，在室溫下攪拌2小時(shí)。在攪拌下向加入了300mL乙酸乙酯和300mL水的容器中加入反應(yīng)液。將有機(jī)層用水、5％亞硫酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，將殘余物用二乙醚洗滌，由此得到5.39g為無色晶體的3-芐氧基-5-(4-氟-芐基氨基甲酰基)-4-氧代-1-(2-氧代-乙基)-1，4-二氫-吡啶-2-甲酸甲酯16(71％)。
NMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.9Hz)，4.87(2H，s)，5.27(2H，s)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.40(7H，m)，8.39(1H，s)，9.58(1H，s)，10.38(1H，s). 15)向400mg(0.884mmol)上述化合物16的12mL二氯甲烷溶液中加入77μL(0.884mmol)2-甲氧基乙胺和18μL乙酸，然后在室溫下攪拌5分鐘。然后通過微波反應(yīng)裝置在140℃下反應(yīng)30分鐘。減壓下餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析，對(duì)用甲苯-丙酮洗脫的組分進(jìn)行減壓濃縮，由此得到226mg為黃色固體的9-芐氧基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺17-1(54％)。
NMR(CDCl3)δ3.35(3H，s)，3.65(2H，t，J＝5.1Hz)，3.97(2H，t，J＝4.5Hz)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，5.28(2H，s)，6.56(2H，m)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.38-7.30(5H，m)，7.65(2H，d，J＝6.6Hz)，10.63(1H，s). 按照同樣的方法進(jìn)行以下化合物的合成。
化合物17-2)9-芐氧基-2-(2-二甲基氨基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ2.68(6H，s)，3.33(2H，t，J＝6.6Hz)，4.28(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.25(2H，s)，6.85-6.92(2H，m)，7.03(2H，t，J＝8.7Hz)，7.31-7.40(5H，m)，7.62(2H，d，J＝6.3Hz)，8.65(1H，s)，10.63(1H，t，J＝6.0Hz). 化合物17-3)9-芐氧基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ2.59(4H，s)，2.74(2H，s)，3.73(4H，s)，3.95(2H，s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(1H，s)，6.53(1H，d，J＝6.0Hz)，6.63(1H，d，J＝6.0Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.64(2H，d，J＝6.9Hz)，8.61(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.4Hz).化合物17-4)9-芐氧基-1，8-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.55-1.76(6H，m)，2.71-2.87(6H，m)，4.13(2H，brs)，4.62(2H，d，J＝6Hz)，5.28(2H，s)，6.62(1H，d，J＝6.2Hz)，6.77(1H，m)，6.97-7.04(2H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.62-7.63(2H，m)，8.59(1H，s)，10.56-10.61(1H，m). 化合物17-5)9-芐氧基-2-(2-甲基-丁基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ0.92-0.99(6H，m)，1.17-1.26(1H，m)，1.44-1.50(1H，m)，1.88-1.92(1H，m)，3.52-3.59(1H，m)，3.68-3.75(1H，m)，4.62(2H，d，J＝6Hz)，5.29(2H，s)，6.36(1H，d，J＝6Hz)，6.59(1H，d，J＝6Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.29-7.37(5H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.57(1H，s)，10.62(1H，m). 化合物17-6)9-芐氧基-2-(2-異丙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6Hz)，3.51-3.59(1H，m)，3.68(2H，t，J＝4.8Hz)，3.96(2H，t，J＝4.8Hz)，4.62(2H，d，J＝6Hz)，5.28(2H，s)，6.58-6.64(2H，m)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.64-7.66(2H，m)，8.59(1H，brs)，10.63(1H，brs). 化合物17-7)9-芐氧基-2-異丙基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.31(6H，d，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.08-5.17(1H，m)，5.27(2H，s)，6.39(1H，d，J＝6.3Hz)，6.73(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.16-7.39(5H，m)，7.66-7.68(2H，m)，8.66(1H，s)，10.67(1H，t，J＝5.5Hz). 化合物17-8)9-芐氧基-2-環(huán)己基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.15-1.92(10H，m)，4.62(2H，d，J＝6.1Hz)，4.70-4.78(1H，m)，5.27(2H，s)，6.43(1H，d，J＝6.4Hz)，6.69(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01-7.16(2H，m)，7.18-7.37(5H，m)，7.66-7.68(2H，m)，8.63(1H，s)，10.67(1H，t，J＝5.5Hz). 化合物17-9)9-芐氧基-2-(4-氟-芐基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，4.92(2H，s)，5.31(2H，s)，6.28(1H，d，J＝6.1Hz)，6.62(1H，d，J＝6.3Hz)，6.97-7.09(4H，m)，7.25-7.38(7H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.60(1H，s)，10.59(1H，t，J＝6.0Hz). 化合物17-10)9-芐氧基-1，8-二氧代-2-[2-(丙基-間甲苯?；?氨基)-乙基]-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.09(3H，t，J＝6.6Hz)，2.29(3H，s)，3.28-3.32(2H，m)，3.61-3.65(2H，m)，3.94-3.98(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.31(2H，s)，6.21(1H，d，J＝6.0Hz)，6.49(1H，d，J＝6.0Hz)，6.54(3H，brs)，6.89-7.04(2H，m)，7.08-7.39(6H，m)，7.66(2H，d，J＝6.3Hz)，8.54(1H，s)，10.57-10.62(1H，m). 化合物17-11)9-芐氧基-1，8-二氧代-2-[3-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-丙基]-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.96(2H，t，J＝6.6Hz)，2.07(2H，t，J＝7.5Hz)，2.42(2H，t，J＝7.8Hz)，3.36(2H，t，J＝6.6Hz)，3.43(2H，t，J＝6.9Hz)，3.76(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.62(1H，d，J＝6.3Hz)，6.78(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.38(5H，m)，7.63-7.65(2H，m)，8.59(1H，s)，10.59-10.63(1H，m). 化合物17-12)9-芐氧基-1，8-二氧代-2-(2-四氫-呋喃-2-基甲基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.48-1.62(1H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2.05-2.17(1H，m)，3.47(1H，dd，J＝14.1，8.1Hz)，3.73-3.82(1H，m)，3.84-3.92(1H，m)，4.12-4.21(1H，m)，4.21(1H，dd，J＝13.8，2.4Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.58(1H，d，J＝6.2Hz)，6.67(1H，d，J＝6.2Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.28-7.39(5H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.58(1H，m)，10.60-10.68(1H，m). 化合物17-13)9-芐氧基-1，8-二氧代-2-吡啶-4-基甲基-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，5.00(2H，s)，5.31(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.1Hz)，6.68(1H，d，J＝6.1Hz)，6.97-7.06(2H，m)，7.28-7.38(7H，m)，7.56-7.61(2H，m)，8.61(1H，s)，8.62-8.66(2H，m)，10.50(1H，t，J＝6.0Hz). 化合物17-14)4-[9-芐氧基-7-(4-氟-芐基氨基甲酰基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸乙酯 NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.62-1.69(2H，m)，1.84-1.87(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.35(2H，brs)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)，5.27(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.3Hz)，6.69(1H，d，J＝5.6Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.16-7.40(5H，m)，7.64-7.67(2H，m)，8.62(1H，brs)，10.59(1H，brs). 化合物17-15)9-芐氧基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ3.40(3H，s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.27(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝6.0Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.28-7.40(5H，m)，7.63-7.68(2H，m)，8.60(1H，brs)，10.61(1H，brs). 化合物17-16)2-(2-乙?；被?乙基)-9-芐氧基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.76(3H，s)，3.33(2H，s)，3.79(2H，s)，4.55(2H，d，J＝5.1Hz)，5.05(2H，s)，6.89(1H，d，J＝6.0Hz)，7.17(2H，t，J＝8.4Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.61(2H，d，J＝5.1Hz)，7.96(1H，s)，8.93(1H，s)，10.61(1H，s). 化合物17-17)9-芐氧基-2-(3-異丙氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.15(6H，d，J＝6.1Hz)，1.93-2.02(2H，m)，3.45(2H，t，J＝5.7Hz)，3.55(1H，sep，J＝6.1Hz)，3.90(2H，d，J＝6.8Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.49(1H，d，J＝6.3Hz)，6.59(1H，d，J＝6.3Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.27-7.38(5H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.58(1H，s)，10.58-10.65(1H，m). 化合物17-18)9-芐氧基-2-(4-二甲基氨基-芐基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ2.98(6H，s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，4.88(2H，s)，5.31(2H，s)，6.35(1H，d，J＝6.2Hz)，6.54(1H，d，J＝6.2Hz)，6.77(2H，brs)，6.87-7.05(2H，m)，7.19-7.25(2H，m)，7.29-7.41(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.54(1H，s)，10.62(1H，t，J＝5.6Hz). 化合物17-19)9-芐氧基-1，8-二氧代-2-(4-氨磺酰-1-芐基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ4.62(2H，s)，5.04(2H，s)，5.28(2H，s)，6.51(1H，d，J＝6.3Hz)，6.87(1H，d，J＝6.3Hz)，7.00-7.06(2H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.44-7.47(2H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.90-7.93(2H，m)，8.63(1H，s). 化合物17-20)9-芐氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.87-1.97(2H，m)，2.34(3H，s)，2.42(2H，d，J＝6.8Hz)，2.54(8H，brs)，3.85(2H，d，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)，5.28(2H，s)，6.52(1H，d，J＝6.3Hz)，6.60(1H，d，J＝6.3Hz)，6.95-7.05(2H，m)，7.28-7.38(5H，m)，7.61-7.66(2H，m)，8.59(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.9Hz). 化合物17-21)9-芐氧基-2-(3-甲氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.99(2H，quin，J＝5.7Hz)，3.34(3H，s)，3.60(2H，t，J＝6.3Hz)，3.95(2H，t，J＝6.3Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.28(2H，s)，6.45(1H，d，J＝6.3Hz)，6.61(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，t，J＝6.6Hz)，7.28-7.38(5H，m)，7.64(2H，d，J＝6.6Hz)，8.59(1H，s)，10.62(1H，s). 化合物17-22)9-芐氧基-1，8-二氧代-2-(2-丙氧基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ0.89(3H，t，J＝7.5Hz)，1.55(2H，m)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz)，3.68(2H，t，J＝4.8Hz)，3.98(2H，t，J＝4.5Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.28(2H，s)，6.57(1H，d，J＝5.7Hz)，6.60(1H，d，J＝5.7Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.30-7.38(5H，m)，7.65(2H，d，J＝6.9Hz)，8.59(1H，s)，10.63(1H，s). 化合物17-23)9-芐氧基-1，8-二氧代-2-(2-苯氧基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ4.17-4.20(2H，m)，4.25-4.28(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.6Hz)，5.28(2H，s)，6.60-6.66(1H，m)，6.86(2H，d，J＝8.0Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.28-7.37(8H，m)，7.64(2H，d，J＝7.0Hz)，8.59(1H，s)，10.60(1H，brs). 化合物17-24)9-芐氧基-1，8-二氧代-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，4.00(2H，t，J＝7.2Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.29(2H，s)，6.10(1H，d，J＝6.3Hz)，6.52(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，m)，7.24(1H，m)，7.30-7.39(5H，m)，7.53(1H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.46(1H，m)，8.52(1H，dd，J＝1.5Hz，4.5Hz)，8.56(1H，s)，10.57(1H，brt，J＝6.0Hz). 化合物17-25)9-芐氧基-2-二甲基氨基甲?；谆?1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ3.01(3H，s)，3.13(3H，s)，4.59(2H，s)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，5.26(2H，s)，6.42(1H，d，J＝6.0Hz)，6.64(1H，d，J＝6.0Hz)，7.01(2H，m)，7.29-7.36(5H，m)，7.64(2H，m)，8.60(1H，s)，10.59(1H，brt，J＝6.0Hz). 化合物17-26)9-芐氧基-2-(2-乙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，3.49(2H，q，J＝7.0Hz)，3.66-3.71(2H，m)，3.96-4.00(2H，m)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.57(1H，d，J＝5.9Hz)，6.61(1H，d，J＝5.9Hz)，6.98-7.06(2H，m)，7.29-7.40(5H，m)，7.63-7.67(2H，m)，8.59(1H，s)，10.60-10.68(1H，m). 化合物17-27)9-芐氧基-2-呋喃-2-基甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ4.55(2H，d，J＝5.7Hz)，4.99(2H，s)，5.07(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝1.8Hz，3.0Hz)，6.51(1H，dd，J＝0.9Hz，3.0Hz)，6.99(1H，d，J＝6.3Hz)，7.17(2H，m)，7.31-7.41(4H，m)，7.46(1H，d，J＝6.6Hz)，7.58-7.62(2H，m)，7.65(1H，dd，J＝0.9Hz，1.8Hz)，8.89(1H，s)，10.57(1H，brt，J＝5.7Hz). 化合物17-28)9-芐氧基-2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，3.98(2H，t，J＝7.2Hz)，4.62(2H，d，J＝5.4Hz)，5.30(2H，s)，6.06(1H，d，J＝6.3Hz)，6.46(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，m)，7.11(2H，m)，7.17-7.40(9H，m)，7.64(2H，m)，8.53(1H，s)，10.58(1H，brt，J＝5.4Hz). 化合物17-29)9-芐氧基-2-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.75(1H，m)，2.21(1H，m)，2.44-2.55(2H，m)，2.87(1H，brd，J＝10.8Hz)，3.15(1H，brt，J＝8.7Hz)，3.56(1H，d，J＝9.9Hz)，3.69(1H，d，J＝9.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.25(2H，s)，6.66(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98(1H，d，J＝6.3Hz)，7.00(2H，m)，7.15-7.38(10H，m)，7.62-7.66(2H，m)，8.58(1H，s)，10.63(1H，brt，J＝5.7Hz). 化合物17-30)9-芐氧基-1，8-二氧代-2-噻吩-2-基甲基-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ4.63(2H，d，J＝5.2Hz)，5.13(2H，s)，5.32(2H，s)，6.43-6.44(1H，m)，6.58-6.60(1H，m)，6.98-7.04(3H，m)，7.13-7.14(1H，m)，7.28-7.39(6H，m)，7.65-7.67(2H，m)，8.56(1H，s)，10.58(1H，brs). 化合物17-31)9-芐氧基-2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ0.99(6H，brs)，1.62(1H，brs)，2.22(1H，brs)，2.33(6H，brs)，3.83(2H，brs)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.29(2H，s)，6.56(1H，d，J＝6.3Hz)，6.64(1H，brs)，7.01(2H，t，J＝8.1Hz)，7.27-7.36(5H，m)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，8.57(1H，s)，10.62(1H，t，J＝5.7Hz). 化合物17-32)9-芐氧基-2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.92(2H，tt，J＝6.6Hz，6.9Hz)，2.39(2H，t，J＝6.6Hz)，2.43(4H，brt，J＝4.8Hz)，3.70(4H，brt，J＝4.8Hz)，3.86(2H，t，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，5.28(2H，s)，6.50(1H，d，J＝6.3Hz)，6.61(1H，d，J＝6.3Hz)，7.01(2H，m)，7.29-7.38(5H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.60(1H，s)，10.62(1H，brt，J＝6.0Hz). 16)在冰冷卻下，向140mg(0.293mmol)上述化合物17-1中加入1.4mL三氟乙酸，在0℃下攪拌5分鐘，然后在室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓下餾去溶劑，用氯仿稀釋，然后加入到冰水中。用飽和碳酸氫鈉水、10％檸檬酸水溶液和水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，將殘余物用二氯甲烷-乙醇重結(jié)晶，由此得到89mg為黃色晶體的實(shí)施例A-1(79％)。
熔點(diǎn)223-224℃ NMR(DMSO-d6)δ3.25(3H，s)，3.58(2H，t，J＝5.4Hz)，3.92(2H，t，J＝5.1Hz)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，6.87(1H，d，6.3Hz)，7.14(2H，t，J＝9.0Hz)，7.33-7.38(2H，m)，7.47(1H，d，J＝6.0Hz)，8.77(1H，s)，10.56(1H，t，J＝6.0Hz)，12.00(1H，brs). 17)將157mg(0.329mmol)上述化合物17-1溶解于18mL二甲基甲酰胺和1mL甲醇中，加入31mg 10％披鈀碳粉末，在氫氣氛下、在室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)液用C礦過濾，減壓下濃縮濾液。將殘余物溶解于氯仿中，然后再次用C礦過濾，減壓下濃縮濾液。將殘余物用二氯甲烷-乙醇重結(jié)晶，由此得到66mg為褐色晶體的實(shí)施例B-1(52％)。熔點(diǎn)197℃-199℃ NMR(DMSO-d6)δ3.27(3H，s)，3.55(2H，t，J＝5.1Hz)，3.68(2H，t，J＝5.1Hz)，3.79(2H，s)，4.36(2H，s)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，7.15(2H，t，J＝8.7Hz)，7.32-7.37(2H，m)，8.38(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.4Hz)，12.41(1H，s). 按照與實(shí)施例A-1同樣的方法進(jìn)行下述實(shí)施例化合物A-2～A-29、A-31～A-32的合成。
實(shí)施例A-2)2-(2-二甲基氨基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)224℃-225℃ NMR(DMSO-d6)δ2.24(6H，s)，2.59(2H，t，J＝6.0Hz)，3.87(2H，t，J＝6.0Hz)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，6.94(1H，d，J＝6.3Hz)，7.17(2H，t，J＝6.9Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，8.80(1H，s)，10.59(1H，t，J＝6.0Hz)，12.05(1H，s). 實(shí)施例A-3)9-羥基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)212-215℃ NMR(DMSO-d6)δ2.51(4H，s)，2.38(3H，s)，3.55(4H，s)，3.90(2H，s)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，6.95(1H，d，J＝6.3Hz)，7.17(2H，t，J＝8.7Hz)，7.35-7.40(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，10.58(1H，t，J＝6.3Hz)，12.10(1H，s). 實(shí)施例A-4)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)217-218℃ 元素分析C23H25FN4O4 計(jì)算值(％)C，62.72；H，5.72；F，4.31；N，12.72. 分析值(％)C，58.98；H，5.46；F，6.16；N，11.66. NMR(DMSO-d6)δ1.41-1.51(6H，m)，2.49-2.73(6H，m)，3.91(2H，m)，4.54(2H，d，J＝6Hz)，6.93(1H，d，J＝6Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6Hz)，8.80(1H，s)，10.57(1H，t，J＝5.7Hz)，12.14(1H，brs). 實(shí)施例A-5)9-羥基-2-(2-甲基-丁基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)242-243℃ 元素分析C21H22FN3O4 計(jì)算值(％)C，63.15；H，5.55；F，4.76；N，10.52. 分析值(％)C，63.14；H，5.57；F，4.63；N，10.54. NMR(DMSO-d6)δ0.86-0.94(6H，m)，1.08-1.20(1H，m)，1.33-1.55(1H，m)，1.81-1.90(1H，m)，3.51-3.58(1H，m)，3.65-3.71(1H，m)，4.54(2H，d，J＝6Hz)，6.92(1H，d，J＝6.3Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，8.79(1H，s)，10.60(1H，t，J＝5.7Hz)，12.13(1H，brs). 實(shí)施例A-6)9-羥基-2-(2-異丙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)209-210℃ 元素分析C21H22FN3O5 計(jì)算值(％)C，60.72；H，5.34；F，4.57；N，10.12. 分析值(％)C，60.78；H，5.29；F，4.34；N，10.11. NMR(DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝6.3Hz)，3.54-3.64(3H，m)，3.90(2H，t，J＝5.4Hz)，6.89(1H，d，J＝6.3Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.47(1H，d，J＝6.3Hz)，8.77(1H，s)，10.58(1H，t，J＝5.7Hz)，12.04(1H，brs). 實(shí)施例A-7)9-羥基-2-異丙基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)282-283℃ NMR(DMSO-d6)δ1.29(6H，d，J＝6.9Hz)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，4.83-4.92(1H，m)，7.04(1H，d，J＝6.4Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.56(1H，d，J＝6.4Hz)，8.80(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.8Hz)，12.26(1H，brs). 實(shí)施例A-8)2-環(huán)己基-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.84(10H，m)，4.43-4.49(1H，m)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，7.05(1H，d，J＝6.4Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.53(1H，d，J＝6.4Hz)，8.79(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.8Hz)，12.23(1H，brs). 實(shí)施例A-9)9-羥基-1，8-二氧代-2-[2-(丙基-間甲苯?；?氨基)-乙基]-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)190-192℃ NMR(CDCl3)δ1.10-1.16(3H，m)，2.29(3H，s)，3.29-3.38(2H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.94-3.99(2H，m)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，6.13-6.19(1H，m)，6.52-6.61(4H，m)，6.96-7.40(2H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.04-7.17(1H，m)，7.29-7.36(2H，m)，8.47(1H，s)，10.56(1H，brs)，11.89(1H，brs). 實(shí)施例A-10)9-羥基-1，8-二氧代-2-[3-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-丙基]-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)262-264℃ NMR(CDCl3)δ1.93-2.04(2H，m)，2.04-2.15(2H，m)，2.39-2.46(2H，m)，3.35-3.46(4H，m)，3.75-3.81(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，6.69(1H，d，J＝6.3Hz)，6.78(1H，d，J＝6.3Hz)，6.95-7.04(2H，m)，7.29-7.37(2H，m)，8.53(1H，s)，10.58(1H，brs)，11.89(1H，brs). 實(shí)施例A-11)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-四氫-呋喃-2-基甲基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)248-249℃ NMR(CDCl3)δ1.52-1.66(1H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.06-2.18(1H，m)，3.52-3.61(1H，m)，3.71-3.83(1H，m)，3.85-3.94(1H，m)，4.12-4.24(1H，m)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，6.59(1H，d，J＝6.5Hz)，6.66(1H，d，J＝6.5Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.29-7.37(2H，m)，8.52(1H，s)，10.61(1H，brs)，11.97(1H，brs). 實(shí)施例A-12)9-羥基-1，8-二氧代-2-吡啶-4-基甲基-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)265-268℃ NMR(DMSO-d6)δ4.55(2H，d，J＝5.4Hz)，5.02(2H，s)，7.02(1H，d，J＝6.5Hz)，7.13-7.22(2H，m)，7.34-7.42(4H，m)，7.56(1H，d，J＝6.51Hz)，8.54-8.57(2H，m)，8.83(1H，s)，10.54-10.56(1H，m)，11.78(1H，s). 實(shí)施例A-13)4-[7-(4-氟-芐基氨基甲?；?-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸乙酯 熔點(diǎn)288-289℃ NMR(CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.64-1.75(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.89-2.97(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，4.30-4.50(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.8Hz)，4.80-4.88(1H，m)，6.33(1H，d，J＝6.6Hz)，6.76(1H，d，J＝6.6Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)，8.56(1H，s)，10.57(1H，brs)，11.98(1H，brs). 實(shí)施例A-14)9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)276-279℃ NMR(CDCl3)δ3.43(3H，s)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，6.33(1H，d，J＝6.2Hz)，6.71(1H，d，J＝6.2Hz)，6.86-7.05(2H，m)，7.30-7.37(2H，m)，8.53(1H，s)，10.59(1H，brs)，11.95(1H，brs). 實(shí)施例A-15)2-(2-乙?；被?乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ1.76(3H，s)，3.37(2H，t，J＝5.7Hz)，3.79(2H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.85(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.37(2H，m)，7.48(1H，d，J＝6.3Hz)，7.95(1H，brt，J＝5.7Hz)，8.82(1H，s)，10.58(1H，brt，J＝5.7Hz)，12.07(1H，s). 實(shí)施例A-16)9-羥基-2-(3-異丙氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)180-181℃ NMR(CDCl3)δ1.14(6H，d，J＝6.1Hz)，1.94-2.04(2H，m)，3.48(2H，t，J＝5.7Hz)，3.55(1H，sep，J＝6.1Hz)，3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，6.42(1H，d，J＝6.2Hz)，6.67(1H，d，J＝6.2Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.30-7.37(2H，m)，8.52(1H，s)，10.61(1H，brs)，12.05(1H，brs). 實(shí)施例A-17)2-(4-二甲基氨基-芐基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)245-247℃ NMR(CDCl3)δ2.98(6H，s)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，4.87(2H，s)，6.32(1H，d，J＝6.2Hz)，6.63(1H，d，J＝6.2Hz)，6.79(2H，brs)，6.96-7.23(2H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.30-7.36(2H，m)，8.49(1H，s)，10.61(1H，t，J＝5.7Hz)，12.08(1H，brs). 實(shí)施例A-18)9-羥基-2-(3-甲氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)197-199℃ NMR(CDCl3)δ1.96-2.04(2H，m)，3.34(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.4Hz)，3.90(2H，t，J＝6.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.7Hz)，5.11(2H，s)，6.38(1H，d，J＝6.0Hz)，6.70(1H，d，J＝6.0Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)，8.55(1H，s)，10.61(1H，brs)，12.03(1H，brs). 實(shí)施例A-19)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-丙氧基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)215-217℃ NMR(CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58(2H，m)，3.41(2H，t，J＝6.6Hz)，3.69(2H，t，J＝4.7Hz)，3.97(2H，t，J＝4.6Hz)，4.63(2H，d，J＝5.8Hz)，6.53(1H，d，J＝6.3Hz)，6.67(1H，d，J＝6.3Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.31-7.36(2H，m)，8.54(1H，s)，10.62(1H，brs)，11.97(1H，brs). 實(shí)施例A-20)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-苯氧基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)237-239℃ NMR(CDCl3)δ4.18-4.21(2H，m)，4.26-4.29(2H，m)，4.62(2H，d，J＝5.8Hz)，6.57(1H，d，J＝6.3Hz)，6.71(1H，d，J＝6.3Hz)，6.86(2H，d，J＝8.1Hz)，6.97-7.02(3H，m)，7.29-7.35(4H，m)，8.56(1H，s)，10.58(1H，t，J＝5.7Hz)，11.84(1H，brs). 實(shí)施例A-21)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-吡啶-3-基-乙基)-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)256-257℃ NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，4.02(2H，t，J＝7.5Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，6.89(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.30-7.39(3H，m)，7.48(1H，d，J＝6.3Hz)，7.70(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝1.8Hz，5.1Hz)，8.48(1H，m)，8.78(1H，s)，10.56(1H，t，J＝6.0Hz)，11.98(1H，s). 實(shí)施例A-22)2-二甲基氨基甲?；谆?9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ2.87(3H，s)，3.03(3H，s)，4.55(2H，d，J＝6.0Hz)，4.71(2H，s)，6.80(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.38(2H，m)，7.48(1H，d，J＝6.3Hz)，8.82(1H，s)，10.54(1H，brt，J＝6.0Hz)，11.83(1H，s). 實(shí)施例A-23)2-(2-乙氧基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)212-214℃ NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，q，J＝7.0Hz)，3.67-3.72(2H，m)，3.95-4.01(2H，m)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，6.54(1H，d，J＝6.0Hz)，6.65(1H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.29-7.36(2H，m)，8.52(1H，s)，10.62(1H，brs)，11.97(1H，brs). 實(shí)施例A-24)2-呋喃-2-基甲基-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)234-237℃ NMR(DMSO-d6)δ4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.98(2H，s)，6.45(1H，dd，J＝2.1Hz，3.3Hz)，6.53(1H，dd，J＝0.6Hz，3.3Hz)，6.93(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.36(2H，m)，7.47(1H，d，J＝6.3Hz)，7.65(1H，dd，J＝0.6Hz，2.1Hz)，8.74(1H，s)，10.56(1H，brt，J＝6.0Hz)，11.85(1H，s). 實(shí)施例A-25)2-[2-(4-氯-苯基)-乙基]-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)288-291℃ NMR(DMSO-d6)δ2.96(2H，t，J＝7.5Hz)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，6.87(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.30(2H，m)，7.34-7.39(4H，m)，7.47(1H，d，J＝6.3Hz)，8.78(1H，s)，10.57(1H，brt，J＝6.0Hz)，12.01(1H，s). 實(shí)施例A-26)2-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)218-219℃ NMR(CDCl3)δ1.82(1H，m)，2.24(1H，q，J＝8.4Hz)，2.36(1H，m)，2.56(1H，m)，2.83(1H，m)，3.00(1H，m)，3.63(2H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，5.19(1H，m)，7.11(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.23-7.39(7H，m)，7.56(1H，d，J＝6.3Hz)，8.78(1H，s)，10.58(1H，t，J＝6.0Hz)，12.14(1H，s). 實(shí)施例A-27)9-羥基-1，8-二氧代-2-噻吩-2-基甲基-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)233-236℃ NMR(CDCl3)δ4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，5.11(2H，s)，6.37(1H，d，J＝6.3Hz)，6.72(1H，d，J＝6.3Hz)，6.96-7.04(3H，m)，7.15(1H，d，J＝3.3Hz)，7.32-7.36(3H，m)，8.56(1H，s)，10.56(1H，brs)，11.87(1H，brs). 實(shí)施例A-28)2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)208-210℃ NMR(DMSO-d6)δ0.91(6H，s)，2.17(2H，s)，2.25(6H，s)，3.70(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.84(1H，d，J＝6.0Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.35-7.39(2H，m)，7.46(1H，d，J＝6.0Hz)，8.81(1H，s)，10.60(1H，t，J＝6.3Hz)，12.18(1H，brs). 實(shí)施例A-29)9-羥基-2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)197-198℃ NMR(CDCl3)δ1.81(2H，tt，J＝6.3Hz，6.9Hz)，2.31(4H，brs)，2.33(2H，t，J＝6.3Hz)，3.49(4H，brt，J＝4.5Hz)，3.80(2H，t，J＝6.9Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，6.95(1H，d，J＝6.3Hz)，7.16(2H，m)，7.34(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.3Hz)，8.80(1H，s)，10.59(1H，t，J＝6.0Hz)，12.16(1H，s). 實(shí)施例A-30)2-(4-氟芐基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟芐基酰胺 [化學(xué)式53]
1)將95.6g(0.625mol)4-羥基-6-甲基煙酸溶解于950mL乙酸和190mL水中，用15分鐘加入39mL(0.750mol)溴。將溶液在60℃下攪拌5小時(shí)，然后減壓下餾去溶劑，加入200mL甲醇，濾取晶體。減壓下餾去溶液，向殘余物中再次加入甲醇，濾取晶體。合并，得到142.2g為無色晶體的5-溴-4-羥基-6-甲基煙酸20(98％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.53(3H，s)，8.56(1H，s)，13.45(1H，brs)，14.80(1H，brs). 2)將138g(0.596mol)上述化合物20、148g(0.775mol)1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和100g(0.656mol)1-羥基苯并三唑溶解于970mL二甲基甲酰胺中，加入79mL(0.715mol)4-氟芐胺。在室溫下將反應(yīng)液攪拌9小時(shí)，然后加入2000mL水，濾取晶體，用乙醚洗滌。得到156g為無色晶體的5-溴-N-(4-氟芐基)-4-羥基-6-甲基煙酰胺21(77％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，4.50(2H，d，J＝5.9Hz)，7.12-7.20(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，8.38(1H，s)，10.50(1H，t，J＝5.9Hz)，12.72(1H，brs). 3)將75.2g(222mmol)上述化合物21和21.1g(111mmol)碘化銅(I)溶解于750mL二甲基甲酰胺中，加入216mL(888mmol)28％甲醇鈉-甲醇溶液，在105℃下攪拌100分鐘。冷卻后加入800mL冰水，濾除不需要物質(zhì)。向溶液中加入443mL 2M鹽酸，濾取晶體。得到56.0g為無色晶體的N-(4-氟芐基)-4-羥基-5-甲氧基-6-甲基煙酰胺22(87％)。
NMR(DMSO-d6)δ2.26(3H，s)，3.74(3H，s)，4.49(2H，d，J＝6.0Hz)，7.10-7.19(2H，m)，7.30-7.38(2H，m)，8.24(1H，s)，10.68(1H，t，J＝6.0Hz)，12.21(1H，brs). 4)冰冷卻下，用30分鐘時(shí)間向100g(344mmol)上述化合物22、46mL(447mmol)芐醇和128mL(516mmol)三丁基膦的1000mL四氫呋喃溶液中加入280mL(516mmol)40％偶氮二甲酸二異丙酯-甲苯溶液。冰冷卻下攪拌30分鐘，然后升溫至室溫，進(jìn)一步攪拌2小時(shí)。減壓下餾去溶劑，向殘余物中加入100mL甲苯和2000mL己烷，濾除析出的晶體。減壓下餾去溶劑，向殘余物中加入200mL二乙醚和2000mL己烷，濾除析出的晶體，減壓下餾去溶劑，將殘余物用硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化，得到68.5g為無色晶體的4-芐氧基-N-(4-氟芐基)-5-甲氧基-6-甲基煙酰胺23(52％)。
NMR(CDCl3)δ2.58(3H，s)，3.86(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.21(2H，s)，6.91-7.00(2H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.19-7.27(2H，m)，7.32-7.40(3H，m)，7.87(1H，brs)，8.97(1H，s). 5)在冰冷卻下，用30分鐘向67.5g(177mmol)上述化合物23的350mL氯仿溶液中加入49.5g(186mmol)間氯過苯甲酸(65％)的350mL氯仿溶液。冰冷卻下攪拌45分鐘，然后升溫至室溫，攪拌75分鐘。向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水，用氯仿萃取。用飽和碳酸氫鈉水洗滌有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，向殘余物中加入200mL二乙醚，濾取47.8g析出的晶體。減壓下餾去溶劑，將殘余物用硅膠柱層析(甲苯/丙酮)純化，得到2.65g晶體。合并，得到50.5g為無色晶體的4-芐氧基-N-(4-氟芐基)-5-甲氧基-6-甲基-1-氧基煙酰胺24(72％)。
NMR(CDCl3)δ2.55(3H，s)，3.90(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.16(2H，s)，6.93-6.70(2H，s)，6.90-7.19(5H，m)，7.30-7.38(2H，m)，7.94(1H，brs)，8.81(1H，s). 6)將49.4g(125mmol)上述化合物24溶解于350mL乙酸酐中，在80℃下攪拌30分鐘。減壓下餾去溶劑，然后溶解于500mL甲醇中，冰冷卻下加入7.5mL(31.3mmol)28％甲醇鈉-甲醇溶液，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入安柏萊特IR-120B，直至溶液為中性，然后濾去固體物質(zhì)。減壓下餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化。得到25.4g為無色晶體的4-芐氧基-N-(4-氟芐基)-6-羥基甲基-5-甲氧基煙酰胺25(51％)。
NMR(CDCl3)δ3.42(1H，brs)，3.89(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，s)，5.23(2H，s)，6.92-6.99(2H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.85(1H，brs)，9.03(1H，s). 7)在冰冷卻下，向25.0g(63.1mmol)上述化合物25、44.8mL(631mmol)二甲基亞砜、和44.3mL(378mmol)三乙胺的250mL氯仿溶液中加入50.2g(315mmol)三氧化硫吡啶絡(luò)合物，在室溫下攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入水，減壓下餾去氯仿，用乙酸乙酯萃取殘余物。將萃取液水洗，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，向殘余物中加入二乙醚，濾取17.7g晶體。減壓下餾去溶劑，將殘余物通過硅膠柱層析純化，得到3.16g晶體。合并，得到20.9g為無色晶體的4-芐氧基-N-(4-氟芐基)-6-甲酰基-5-甲氧基煙酰胺26(84％)。
NMR(CDCl3)δ4.02(3H，s)，4.41(2H，d，J＝5.7Hz)，5.30(2H，s)，6.93-6.70(2H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.27(2H，m)，7.31-7.40(3H，m)，7.83(1H，brs)，9.20(1H，s)，10.26(1H，s). 8)冰冷卻下，向300mg(0.761mmol)上述化合物26的1mL甲醇溶液中加入111mg(1.99mmol)氫氧化鉀的1mL甲醇溶液，再加入251mg(1.00mmol)碘的4mL甲醇溶液，在該溫度下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入5％亞硫酸氫鈉水溶液和水，濾取析出的晶體。得到275mg為無色晶體的4-芐氧基-5-(4-氟芐基氨基甲?；?-3-甲氧基吡啶-2-甲酸甲酯(85％)。
NMR(CDCl3)δ3.99(3H，s)，4.02(3H，s)，7.40(2H，d，J＝5.7Hz)，5.26(2H，s)，6.92-6.99(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.25-7.39(3H，m)，7.81(1H，brs)，9.09(1H，s). 9)向5.51g(36.8mmol)碘化鈉的50mL乙腈懸浮液中加入4.66mL(36.8mmol)氯三甲基硅烷，在室溫下攪拌10分鐘。在冰冷卻下，向該溶液中加入2.60g(6.13mmol)上述化合物27，然后在該溫度下攪拌20分鐘。向反應(yīng)液中加入5％亞硫酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將萃取液用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓下餾去溶劑，使所得固體物質(zhì)重結(jié)晶(丙酮-二異丙基醚)，得到1.73g為無色晶體的5-(4-氟芐基氨基甲?；?-3-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫吡啶-2-甲酸甲酯28(84％)。
NMR(CDCl3)δ4.04(6H，s)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.03(2H，m)，7.29-7.35(2H，m)，8.63(1H，s)，9.68(1H，brs)，10.34(1H，brs). 10)將900mg(2.12mmol)上述化合物28溶解于8mL甲醇中，加入4mL 2N氫氧化鈉水溶液。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入3mL 2M鹽酸，濾取晶體。得到474mg為無色晶體的4-芐基氧基-5-(4-氟-芐基氨基甲酰基)-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸29(54％)。
NMR(CDCl3)δ4.05(3H，s)，4.40(2H，d，J＝5.6Hz)，5.36(2H，s)，6.94-7.01(2H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.21-7.24(2H，m)，7.29-7.41(3H，m)，7.87(1H，brs)，9.03(1H，s). 11)按照步驟21的方法，由641mg(2mmol)上述化合物29得到932mg化合物30的粗純化產(chǎn)物。在室溫下，向6mL該二噁烷溶液中加入3mL2當(dāng)量鹽酸水溶液，然后在70℃下加溫30分鐘，冷卻至室溫，加入碳酸氫鈉。水洗析出的晶體，干燥，得到513mg化合物31(61％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.58(1H，brs)，3.82(3H，s)，3.83(1H，brs)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz)，4.60(1H，brs)，4.70(1H，brs)，5.84(1H，brs)，7.10-7.20(4H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.68(1H，brs)，8.57(1H，s)，10.41(1H，brs). 12)向513mg(1.1mmol)上述化合物31的5mL乙腈溶液中加入520mg(2.2mmol)Burgess試劑，在70℃下加溫1.5小時(shí)。冷卻至室溫后加入水，中止反應(yīng)，用氯仿萃取，水洗后用硫酸鎂干燥。減壓下餾去溶劑，將殘余物進(jìn)行硅膠柱層析，將用氯仿-甲醇洗脫的組分減壓濃縮，得到95mg化合物32(19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.08(3H，s)，4.60(2H，d，J＝5.8Hz)，4.95(2H，s)，6.38(1H，d，J＝6.1Hz)，6.62(1H，d，J＝6.1Hz)，6.95-7.10(4H，m)，7.27-7.40(4H，m)，8.57(1H，s)，10.54(1H，brs). 13)向95mg(0.2mmol)上述化合物32中加入2g吡啶鹽酸鹽，在180℃下加溫5分鐘。冷卻至室溫后加入水，水洗析出的晶體，干燥，得到86mg實(shí)施例A-30(93％)。
熔點(diǎn)290-293℃ 元素分析C23H17F2N3O4として 計(jì)算值(％)C，63.16；H，3.92；F，8.69；N，9.61. 分析值(％)C，62.97；H，3.87；F，8.36；N，9.65. 1H-NMR(DMSO-d6)δ4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，4.95(2H，s)，7.02(1H，d，J＝5.6Hz)，7.10-7.22(4H，m)，7.30-7.57(5H，m)，8.78(1H，s)，10.57(1H，t，J＝5.9Hz)，11.9(1H，brs). 實(shí)施例A-31)2-[3-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-丙基]-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)281-283℃ NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.00(2H，m)，3.43-3.51(2H，m)，3.83(2H，t，J＝6.8Hz)，4.54(2H，d，J＝5.6Hz)，6.97(1H，d，J＝6.0Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.30(1H，t，J＝5.2Hz)，7.35-7.39(2H，m)，7.50(1H，d，J＝6.0Hz)，7.93(1H，s)，8.27(1H，s)，8.78(1H，s)，10.58(1H，t，J＝5.6Hz)，12.05(1H，s). 實(shí)施例A-32)2-(2-芐氧基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)191℃ NMR(DMSO-d6)δ3.76(2H，t，J＝5.0Hz)，3.98(2H，t，J＝5.2Hz)，4.52(2H，s)，4.63(2H，d，J＝5.8Hz)，6.49(1H，d，J＝6.4Hz)，6.63(1H，d，J＝6.3Hz)，6.98-7.03(2H，m)，7.25-7.36(7H，m)，8.53(1H，s)，10.60-10.64(1H，m)，11.92(1H，brs). 實(shí)施例A-33)9-羥基-2-(2-羥基-乙基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)287℃ NMR(DMSO-d6)δ3.63-3.68(2H，m)，3.81-3.84(2H，m)，4.54(2H，d，J＝5.8Hz)，4.95(1H，t，J＝5.5Hz)，6.90(1H，d，J＝5.9Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.38(2H，m)，7.48(1H，d，J＝5.8Hz)，8.81(1H，s)，10.60(1H，t，J＝5.9Hz)，12.12(1H，brs). 按照與實(shí)施例B-1同樣的方法，合成以下的實(shí)施例化合物B-2～B-28。
實(shí)施例B-2)2-(2-二甲基氨基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)218-220℃ NMR(DMSO-d6)δ2.19(6H，s)，3.60(2H，t，J＝6.3Hz)，3.79(2H，s)，4.37(2H，s)，4.52(2H，d，J＝4.5Hz)，7.15(2H，t，J＝9.0Hz)，7.32-7.37(2H，m)，8.40(1H，s)，10.45(1H，t，J＝6.3Hz)，12.40(1H，s). 實(shí)施例B-3)9-羥基-2-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)205-207℃ NMR(DMSO-d6)δ2.43(2H，s)，2.50(4H，s)，3.54(4H，s)，3.63(2H，s)，3.81(2H，s)，4.40(2H，s)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，7.16(2H，t，J＝9.0Hz)，7.33-7.37(2H，m)，8.43(1H，s)，10.45(1H，t，J＝5.7Hz)，12.48(1H，s). 實(shí)施例B-4)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)232-235℃ 元素分析C23H27FN4O4 計(jì)算值(％)C，62.43；H，6.15；F，4.29；N，12.66. 分析值(％)C，61.78；H，5.76；F，4.04；N，12.50. NMR(DMSO-d6)δ1.37-1.46(6H，m)，2.38-2.50(6H，m)，3.61(2H，t，J＝6.6Hz)，3.79(2H，m)，4.37(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.41(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6Hz)，12.50(1H，brs). 實(shí)施例B-5)9-羥基-2-(2-甲基-丁基)-1，8-二氧代-1，8-二氫-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)278-280℃ 元素分析C21H24FN3O4 計(jì)算值(％)C，62.83；H，6.03；F，4.73；N，10.47. 分析值(％)C，62.45；H，6.00；F，4.50；N，10.43. NMR(DMSO-d6)δ0.86-0.93(6H，m)，1.08-1.18(1H，m)，1.37-1.44(1H，m)，1.78-1.84(1H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.73-3.77(2H，m)，4.37-4.44(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.41(1H，s)，10.46(1H，t，J＝6Hz)，12.54(1H，brs). 實(shí)施例B-6)9-羥基-2-(2-異丙氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)210-212℃ 元素分析C21H24FN3O5 計(jì)算值(％)C，60.42；H，5.80；F，4.55；N，10.07. 分析值(％)C，59.77；H，5.66；F，4.42；N，10.01. NMR(DMSO-d6)δ1.08(6H，d，J＝6Hz)，3.54-3.66(5H，m)，3.79-3.83(2H，m)，4.35-4.39(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.40(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6Hz)，12.42(1H，brs). 實(shí)施例B-7)9-羥基-2-異丙基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)286-287℃ NMR(DMSO-d6)δ1.17(6H，d，J＝6.9Hz)，3.64-3.70(2H，m)，4.36-4.38(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.70-4.79(1H，m)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.37(2H，m)，8.43(1H，s)，10.47(1H，t，J＝6.0Hz)，12.60(1H，brs). 實(shí)施例B-8)2-環(huán)己基-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.81(10H，m)，3.69-3.72(2H，m)，4.29-4.36(3H，m)，4.52(2H，d，J＝6.1Hz)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.37(2H，m)，8.43(1H，s)，10.47(1H，t，J＝5.8Hz)，12.59(1H，brs). 實(shí)施例B-9)2-(4-氟-芐基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)271-272℃ NMR(DMSO-d6)δ3.71-3.75(2H，m)，4.37-4.41(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.71(2H，s)，7.13-7.23(4H，m)，7.33-7.45(4H，m)，8.41(1H，s)，10.44(1H，t，J＝5.9Hz)，12.36(1H，brs). 實(shí)施例B-10)9-羥基-1，8-二氧代-2-[2-(丙基-間甲苯?；?氨基)-乙基]-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)185-188℃ NMR(CDCl3)δ1.12-1.18(3H，m)，2.26(3H，s)，3.30-4.40(10H，m)，4.60(2H，d，J＝5.4Hz)，6.57(2H，brs)，6.97-7.02(2H，m)，7.04-7.16(1H，m)，7.26-7.34(3H，m)，8.23(1H，s)，10.43(1H，brs)，12.29(1H，brs). 實(shí)施例B-11)9-羥基-1，8-二氧代-2-[3-(2-氧代基-吡咯烷-1-基)-丙基]-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)207-209℃ NMR(CDCl3)δ1.92-1.96(2H，m)，2.05-2.10(2H，m)，2.40(2H，t，J＝8.1Hz)，3.35(2H，t，J＝6.6Hz)，3.43(2H，t，J＝6.9Hz)，3.55(2H，t，J＝6.6Hz)，3.82-3.86(2H，m)，4.26-4.30(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.32(1H，s)，10.43-10.47(1H，m)，12.26(1H，brs). 實(shí)施例B-12)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-四氫-呋喃-2-基甲基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)250-251℃ NMR(CDCl3)δ1.50-1.59(2H，m)，1.89-1.98(2H，m)，2.03-2.14(1H，m)，3.25(1H，dd，J＝8.4Hz，13.8Hz)，4.25-3.73(7H，m)，4.59(2H，d，J＝5.1Hz)，7.00(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，dd，J＝5.4Hz，8.4Hz)，8.31(1H，s)，10.47(1H，t，5.1Hz)，12.29(1H，brs). 實(shí)施例B-13)4-[7-(4-氟-芐基氨基甲?；?-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸乙酯 熔點(diǎn)258-260℃ NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.54-1.92(4H，m)，4.14-4.43(6H，m)，4.60(2H，d，J＝5.4Hz)，6.97-7.05(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，8.32(1H，s)，10.43(1H，t，J＝5.4Hz)，12.27(1H，brs). 實(shí)施例B-14)2-(2-乙?；被?乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)249-251℃ NMR(CDCl3)δ1.93(3H，s)，3.48-3.52(2H，m)，3.67-3.71(2H，m)，3.82-3.86(2H，m)，4.28-4.32(2H，m)，4.59(2H，s)，6.99-7.04(2H，m)，7.30-7.33(2H，m)，8.30(1H，s). 實(shí)施例B-15)9-羥基-2-(3-異丙氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)239-241℃ NMR(CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.0Hz)，1.88-1.96(2H，m)，3.48-3.57(3H，m)，3.69(2H，t，J＝6.6Hz)，3.77-3.81(2H，m)，4.21-4.24(2H，m)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.30(1H，s)，10.45-10.49(1H，m)，12.42(1H，brs). 實(shí)施例B-16)2-(4-二甲基氨基-芐基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)260-262℃ NMR(CDCl3)δ2.97(6H，s)，3.59-3.63(2H，m)，4.09-4.13(2H，m)，4.59(2H，d，J＝5.7Hz)，4.67(2H，s)，6.70-6.78(2H，m)，6.96-7.02(2H，m)，7.19(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.34(2H，m)，8.27(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.7Hz)，12.45(1H，brs). 實(shí)施例B-17)9-羥基-1，8-二氧代-2-(4-氨磺酰-1-芐基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)266-270℃ NMR(DMSO-d6)δ3.75-3.81(2H，m)，4.41-4.45(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.33-7.37(4H，m)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，8.44(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6.0Hz)，12.28(1H，brs). 實(shí)施例B-18)9-羥基-2-(3-甲氧基-丙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)238-240℃ NMR(CDCl3)δ1.93(2H，quin，J＝5.7Hz)，3.31(3H，s)，3.47(2H，t，J＝5.7Hz)，3.68(2H，t，J＝6.9Hz)，3.75-3.79(2H，m)，4.21-4.24(2H，m)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，6.97-7.02(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.31(1H，s)，10.46(1H，t，J＝7.8Hz)，12.38(1H，brs). 實(shí)施例B-19)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-丙氧基-乙基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)196-197℃ NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.52-1.63(2H，m)，3.41(2H，t，J＝7.5Hz)，3.67(2H，t，J＝4.2Hz)，3.76(2H，t，J＝4.2Hz)，3.88-3.92(2H，m)，4.19-4.23(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.30-7.35(2H，m)，8.32(1H，s)，10.47(1H，t，J＝5.7Hz)，12.29(1H，brs). 實(shí)施例B-20)9-羥基-1，8-二氧代-2-(2-苯氧基-乙基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)200-201℃ NMR(CDCl3)δ3.96-4.02(4H，m)，4.20-4.28(4H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.86-6.89(2H，m)，6.96-7.02(3H，m)，7.28-7.34(4H，m)，8.31(1H，s)，10.43(1H，brs)，12.15(1H，brs). 實(shí)施例B-21)2-二甲基氨基甲?；谆?9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)245℃ NMR(CDCl3)δ3.00(3H，s)，3.08(3H，s)，3.83-3.87(2H，m)，4.37-4.41(2H，m)，4.42(2H，s)，4.60(2H，s)，6.98-7.04(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，8.33(1H，s). 實(shí)施例B-22)2-(2-乙氧基-乙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)201-202℃ NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，3.51(2H，q，J＝7.2Hz)，3.67(2H，t，J＝5.4Hz)，3.76(2H，t，J＝5.4Hz)，3.88-3.92(2H，m)，4.20-4.23(2H，m)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，8.31(1H，s)，10.46(1H，brs)，12.28(1H，brs). 實(shí)施例B-23)9-羥基-1，8-二氧代-2-苯乙基-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)241℃ NMR(CDCl3)δ3.00(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41(2H，brs)，3.82(2H，t，J＝6.6Hz)，3.97(2H，brs)，4.59(2H，d，J＝5.1Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.22-7.36(7H，m)，8.24(1H，brs)，10.45(1H，brs)，12.31(1H，brs). 實(shí)施例B-24)2-(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)212-214℃ NMR(CDCl3)δ1.03(6H，s)，2.25(2H，brs)，2.37(6H，s)，3.55(2H，s)，3.86-3.90(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.29-7.34(2H，m)，8.30(1H，s)，10.46(1H，t，J＝4.5Hz)，12.43(1H，brs). 實(shí)施例B-25)9-羥基-2-(3-嗎啉-4-基-丙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)181-185℃ NMR(CDCl3)δ2.08(2H，brs)，2.73(6H，brs)，3.67(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80-3.84(6H，m)，4.22-4.26(2H，m)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.28(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，12.19(1H，brs). 實(shí)施例B-26){2-[7-(4-氟芐基氨基甲?；?-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基]乙基}磺酸二乙酯 NMR(DMSO-d6)δ1.24(6H，d，J＝7.0Hz)，2.1-2.23(2H，m)，3.64-3.72(2H，m)，3.79-3.82(2H，m)，3.99-4.06(4H，m)，4.37-4.41(2H，m)，7.52(2H，d，J＝5.7Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.42(1H，s)，10.43(1H，t，J＝5.7Hz)，12.34(1H，s). 實(shí)施例B-27)2-(3-叔丁基氨基-丙基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)216℃ NMR(DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，2.18(2H，s)，2.92(2H，s)，3.40(2H，s)，3.90(2H，s)，4.39(2H，s)，4.59(2H，s)，7.01(2H，t，J＝11.6Hz)，7.31(2H，m)，8.34(1H，s)，10.48(1H，s). 實(shí)施例B-28)9-羥基-2-(2-羥基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 熔點(diǎn)213℃ NMR(DMSO-d6)δ3.57-3.63(4H，m)，3.80-3.84(2H，m)，4.36-4.41(2H，m)，4.52(2H，d，J＝5.8Hz)，4.89(1H，t，J＝5.5Hz)，7.13-7.20(2H，m)，7.32-7.38(2H，m)，8.42(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.8Hz)，12.52(1H，brs). 實(shí)施例K-1)2-(4-氟芐基)-9-羥基-4-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟芐基酰胺 [化學(xué)式64] [化學(xué)式91]
Z＝NRC(RC＝-CH2CH2OCH3)
1)在室溫下，向3.00g(7.57mmol)化合物13的30mL二氯甲烷溶液中加入0.79mL(9.08mmol)草酰氯和催化劑量的二甲基甲酰胺，直接攪拌1.5小時(shí)，在0℃下加入2.00g(8.33mmol)N’-(4-氟-芐基)-肼甲酸叔丁酯和1.16mL(8.33mmol)三乙胺的30mL二氯甲烷溶液，升溫至室溫，攪拌1.5小時(shí)。加入氯化銨水溶液，用氯仿萃取，水洗有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓下餾去溶劑。將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫液正己烷-乙酸乙酯)純化，得到133mg化合物59，收率為85％。
NMR(CDCl3)δ4.20(1H，brs)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，5.00(2H，brs)，5.60(1H，brs)，6.82(1H，s)，6.91(2H，t，J＝8.4Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，7.10(2H，dd，J＝5.4Hz，8.7Hz)，7.22-7.36(7H，m)，8.52(1H，d，J＝6.6Hz)，10.24(1H，s)，10.47(1H，t，J＝5.7Hz). 2)N’-(4-氟-芐基)-肼甲酸叔丁基酯按照文獻(xiàn)記載的方法合成(J.Med.Chem.1996，39，3203-3216)。在0℃下，向597mg(0.966mmol)化合物59中加入4當(dāng)量的鹽酸(乙酸乙酯溶液)，升溫至室溫，攪拌1小時(shí)。加入碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取。水洗有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，減壓下餾去溶劑，得到500mg化合物60，收率為100％。
NMR(CDCl3)δ4.53(4H，s)，5.20(2H，s)，6.81-7.35(13H，m)，8.48(1H，s)，10.60(1H，s)，11.80(1H，s). 3)在0℃下，向180mg(0.347mmol)化合物60的1.8mL二氯甲烷溶液中加入26μL(0.417mmol)乙醛和40μL(0.694mmol)乙酸，升溫至室溫，攪拌4小時(shí)。減壓下濃縮反應(yīng)液，將殘余物通過硅膠柱層析(洗脫液氯仿-甲醇)純化，得到165mg化合物61，收率為87％。
NMR(CDCl3)δ0.83(3H，s)，3.46(1H，s)，4.31(1H，s)，4.58(2H，d，J＝5.4Hz)，4.89(1H，s)，5.11(2H，s)，6.07(1H，s)，6.96-7.67(13H，m)，8.00(1H，s)，10.22(1H，s). 4)按照實(shí)施例B-1的合成方法合成實(shí)施例化合物K-1。
熔點(diǎn)247-249℃ NMR(CDCl3)δ1.24(3H，m)，4.54(3H，m)，4.80(2H，m)，6.22(1H，s)，7.06(4H，m)，7.37(4H，m)，8.03(1H，s)，10.09(1H，s)，11.57(1H，s). 按照與實(shí)施例K-1同樣的方法，合成下述的實(shí)施例化合物K-2～K-6。
實(shí)施例K-2)2-(4-氟芐基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟芐基酰胺 熔點(diǎn)＞300℃ NMR(DMSO-d6)δ4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(2H，s)，5.16(2H，d，J＝7.2Hz)，6.83(1H，t，J＝7.8Hz)，7.14(4H，m)，7.36(4H，m)，8.38(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.7Hz)，11.20(1H，s). 實(shí)施例K-3)2-(4-氟芐基)-9-羥基-4-異丁基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟芐基酰胺 熔點(diǎn)206℃ NMR(DMSO-d6)δ0.64(3H，d，J＝6.0Hz)，0.80(3H，d，J＝6.0Hz)，1.23(2H，s)，1.55(1H，t，J＝9.3Hz)，4.50(3H，m)，4.89(1H，d，14.1Hz)，5.50(1H，s)，7.06(1H，s)，7.33-7.44(4H，m)，8.43(1H，s)，10.40(1H，t，J＝5.7Hz)，11.44(1H，s). 實(shí)施例K-4)2-(4-氟芐基)-9-羥基-4-異丙基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟芐基酰胺 熔點(diǎn)207℃ NMR(DMSO-d6)δ0.64(3H，d，J＝6.6Hz)，0.69(3H，d，J＝6.6Hz)，1.89(1H，m)，4.51(2H，d，J＝6.3Hz)，4.60(1H，d，J＝14.4Hz)，4.79(1H，d，J＝14.4Hz)，5.10(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，s)，7.13-7.22(4H，m)，7.33-7.44(4H，m)，8.40(1H，s)，10.42(1H，t，J＝6.0Hz)，11.44(1H，s). 實(shí)施例K-5)4-環(huán)丙基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟芐基酰胺 熔點(diǎn)235℃ NMR(DMSO-d6)δ0.30-0.57(4H，m)，1.09(1H，m)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz)，4.60(1H，d，J＝14.4Hz)，4.78(1H，s)，4.83(1H，d，J＝14.4Hz)，7.10-7.22(4H，m)，7.33-7.46(4H，m)，8.52(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.0Hz)，11.39(1H，s). 實(shí)施例K-6)4-叔丁基-2-(4-氟芐基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟芐基酰胺 熔點(diǎn)270℃ NMR(DMSO-d6)δ0.91(9H，s)，4.45(1H，d，J＝14.4Hz)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.03(1H，d，J＝14.4Hz)，5.27(1H，d，J＝3.3Hz)，7.05(1H，d，J＝3.3Hz)，7.13-7.24(4H，m)，7.33-7.46(4H，m)，8.41(1H，s)，10.40(1H，t，J＝5.7Hz)，11.51(1H，s). 本發(fā)明進(jìn)一步包含以下的化合物。
[化學(xué)式77]
Z＝C，Ra＝H
[化學(xué)式78]
Z＝C，Rb＝H [化學(xué)式79]
Z＝O，Ra＝H
[化學(xué)式80]
Z＝O，Rb＝H [化學(xué)式81]
Z＝NRC(RC＝-CH3) Ra＝H
[化學(xué)式82]
Z＝NRC(RC＝-CH3) Rb＝H [化學(xué)式83]
Z＝NRC(RC＝-CH(CH3)2) Ra＝H
[化學(xué)式84]
Z＝NRC(RC＝-CH(CH3)2) Rb＝H [化學(xué)式85]
Z＝NRC(RC＝-CH2CH2OCH3) Ra＝H
[化學(xué)式86]
Z＝NRC(RC＝-CH2CH2OCH3) Rb＝H [化學(xué)式87]
Z＝C [化學(xué)式88]
Z＝O [化學(xué)式89]
Z＝NRC(RC＝-CH3) [化學(xué)式90]
Z＝NRC(RC＝-CH(CH3)2) [化學(xué)式92]
(R)m＝4-F [化學(xué)式93]
(R)m＝2，4-F [化學(xué)式94]
(R)m＝2-F，3-Cl [化學(xué)式95]
(R)m＝4-F [化學(xué)式96]
(R)m＝2，4-F [化學(xué)式97]
(R)m＝2-F，3-Cl [化學(xué)式103]
進(jìn)一步合成了以下的化合物。
化合物(I-10)的一個(gè)方案 [化學(xué)式104]
化合物(I-6)的一個(gè)方案 [化學(xué)式105]
以下給出具體的化合物?！癊x No.”表示實(shí)施例編號(hào)。
[化學(xué)式106]
[化學(xué)式107]
[化學(xué)式108]
[化學(xué)式109]
[化學(xué)式110]
[化學(xué)式111]
[化學(xué)式112]
[化學(xué)式113]
[化學(xué)式114]
[化學(xué)式115]
[化學(xué)式116]
[化學(xué)式117]
[化學(xué)式118]
[化學(xué)式119]
[化學(xué)式120]
[化學(xué)式121]
[化學(xué)式122]
[化學(xué)式123]
[化學(xué)式124]
[化學(xué)式125]
[化學(xué)式126]
[化學(xué)式127]
[化學(xué)式128]
以下給出上述化合物的物性。實(shí)施例化合物K-7～K-41按照與實(shí)施例K-1同樣的方法合成。
實(shí)施例K-7)2-(4-氟-芐基)-9-羥基-4-(2-羥基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.68(1H，dd，J＝6.6Hz，12.3Hz)，3.15(2H，m)，4.51(2H，d，J＝6.3Hz)，4.55(1H，d，J＝14.7Hz)，4.64(1H，s)，4.83(1H，d，J＝14.7Hz)，5.47(1H，m)，7.01(1H，d，2.7Hz)，7.13-7.43(8H，m)，8.34(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz). 實(shí)施例K-8)4-(2-乙?；被?乙基)-2-(4-氟-芐基)-9-羥基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.69(2H，m)，1.78(3H，s)，2.87(1H，m)，4.52(1H，s)，4.72(1H，s)，5.42(1H，s)，7.02(1H，s)，7.16-7.43(8H，m)，7.82(1H，s)，8.48(1H，s)，10.40(1H，s)，11.57(1H，s). 實(shí)施例K-9)5-羥基-9-異丁基-6，10-二氧代-1，2，3，4，6，10-六氫-4a，8a，9a-三氮雜-蒽-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.92(6H，t，J＝6.0Hz)，1.46-1.86(7H，m)，2.75-3.08(3H，m)，4.41(1H，m)，4.52(2H，m)，5.56(1H，m)，7.16(2H，t，J＝9.0Hz)，7.35(2H，dd，J＝6.0Hz，8.7Hz)，8.39(1H，s)，10.44(1H，t，J＝6.0Hz)，11.88(1H，s). 實(shí)施例K-10)5-羥基-6，10-二氧代-1，2，3，4，6，10-六氫-4a，8a，9a-三氮雜-蒽-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.56(2H，m)，1.79(2H，m)，2.94(2H，t，J＝4.5Hz)，3.70(2H，m)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.38(1H，s)，7.16(2H，t，J＝6.0Hz)，7.34(2H，dd，J＝5.4Hz，8.7Hz)，8.40(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz)，11.73(1H，s). 實(shí)施例K-11)8-羥基-7，9-二氧代-2，3，7，9-四氫-1H-3a，4a，9a-三氮雜-環(huán)戊[b]萘-6-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.19(2H，t，J＝6.6Hz)，3.19(2H，t，J＝6.0Hz)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.49(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.63(1H，s). 實(shí)施例K-12)9-羥基-2-異丙基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.05(6H，t，J＝5.4Hz)，4.20-4.43(3H，m)，5.01(1H，d，J＝12.6Hz)，5.38(1H，d，J＝13.2Hz)，6.01(1H，s)，6.89(1H，m)，7.07(1H，m)，7.23(1H，m)，8.14(1H，s)，10.30(1H，s). 實(shí)施例K-13)9-羥基-2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.61(3H，s)，3.33(3H，s)，3.54(3H，m)，3.98(1H，s)，4.55(1H，s)，5.19(1H，m)，5.38(1H，s)，7.08(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，8.41(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.10(1H，s). 實(shí)施例K-14)9-羥基-2，3-雙-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，3.26(3H，s)，3.43(7H，m)，4.07(1H，m)，4.55(1H，s)，5.15(1H，d，J＝12.6Hz)，5.46(1H，d，J＝13.2Hz)，7.07(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，8.39(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.4Hz)，10.97(1H，s). 實(shí)施例K-15)8-羥基-7，9-二氧代-2，3，7，9-四氫-1H-3a，4a，9a-三氮雜-環(huán)戊[b]萘-6-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.19(2H，quint，J＝7.5Hz)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，3.76(2H，t，J＝6.9Hz)，4.52(2H，d，J＝6.0Hz)，5.17(2H，s)，7.15(1H，t，J＝9.0Hz)，7.35(2H，dd，J＝5.7Hz，8.7Hz)，8.47(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.7Hz)，11.61(1H，s). 實(shí)施例K-16)[7-(2，4-二氟-芐基氨基甲酰基)-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-3-基]-乙酸 NMR(DMSO-d6)δ3.18(3H，s)，3.70(2H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，5.42(2H，s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.40(1H，m)，8.43(1H，s)，10.36(1H，t，J＝5.7Hz)，11.10(1H，s). 實(shí)施例K-17)9-羥基-2-甲基-3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.16(3H，s)，3.55(4H，s)，3.84(2H，s)，4.54(2H，d，J＝4.5Hz)，5.39(2H，s)，7.07(1H，m)，7.29(1H，m)，7.41(1H，m)，8.35(1H，s)，10.41(1H，t，J＝4.5Hz)，11.19(1H，s). 實(shí)施例K-18)3-二甲基氨基甲?；谆?9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.81(3H，s)，2.90(3H，s)，3.16(3H，s)，3.81(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，5.41(2H，s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.40(1H，m)，8.37(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.3Hz)，11.10(1H，s). 實(shí)施例K-19)9-羥基-2-甲基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.16(3H，s)，2.25(2H，m)，3.15(3H，s)，3.40(2H，s)，3.81(1H，s)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，5.38(2H，s)，7.07(1H，m)，7.28(1H，m)，7.41(1H，m)，8.32(1H，s)，10.43(1H，t，J＝6.0Hz)，11.08(1H，s). 實(shí)施例K-20)乙酸2-[7-(2，4-二氟-芐基氨基甲?；?-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，8-二氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-3-基]-乙酯 NMR(DMSO-d6)δ3.11(2H，t，J＝6.3Hz)，3.14(3H，s)，3.34(2H，t，J＝6.3Hz)，4.07(1H，s)，4.15(1H，s)，4.56(2H，d，J＝6.0Hz)，5.42(2H，s)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.42(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz)，11.04(1H，s). 實(shí)施例K-21)9-羥基-3-(2-羥基乙基-乙基)-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.90(2H，s)，3.17(3H，s)，3.53(2H，d，J＝4.2Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.81(1H，t，J＝4.8Hz)，5.37(1H，br s)，5.42(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，8.40(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.7Hz)，11.10(1H，s). 實(shí)施例K-22)乙酸2-[7-(2，4-二氟-芐基氨基甲?；?-9-羥基-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基]-乙酯 NMR(DMSO-d6)δ2.00(3H，s)，2.61(3H，s)，3.47(1H，m)，4.22(3H，m)，4.55(2H，br s)，5.22(1H，br s)，5.37(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，8.40(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.3Hz)，11.00(1H，s). 實(shí)施例K-23)9-羥基-2-(2-羥基-乙基)-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.61(3H，s)，3.20(1H，br s)，3.62(2H，br s)，3.89(1H，br s)，4.55(2H，d，J＝5.4Hz)，4.83(1H，t，J＝5.7Hz)，5.27(1H，br s)，5.34(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.42(1H，m)，8.39(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，11.22(1H，s). 實(shí)施例K-24)9-羥基-3-羥基甲基-2-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.26(3H，s)，3.55(2H，m)，4.15(1H，br s)，4.51(2H，m)，4.53(1H，d，J＝6.0Hz)，5.21(1H，br s)，5.57(1H，br s)，6.11(1H，t，J＝7.2Hz)，7.05(1H，m)，7.23(1H，m)，7.42(1H，m)，8.35(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.0Hz)，11.12(1H，s). 實(shí)施例K-25)[7-(2，4-二氟-芐基氨基甲?；?-9-羥基-3-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-2-基]-乙酸甲酯 NMR(DMSO-d6)δ2.63(3H，s)，4.28(1H，br s)，4.56(1H，br s)，4.56(1H，d，J＝5.7Hz)，5.34(1H，br s)，5.35(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.42(1H，m)，8.41(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，10.60(1H，s). 實(shí)施例K-26)3-(2-乙氧基-乙基)-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.09(3H，t，J＝6.6Hz)，3.03(2H，br s)，3.37(2H，q，J＝6.6Hz)，3.47(2H，s)，4.54(1H，d，J＝6.0Hz)，5.36(1H，br s)，5.38(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.38(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.09(1H，br s). 實(shí)施例K-27)9-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.72(2H，br s)，2.86(2H，br s)，3.16(3H，s)，3.21(2H，br s)，4.55(1H，d，J＝5.7Hz)，5.37(1H，br s)，5.43(1H，br s)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.50(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.10(1H，br s). 實(shí)施例K-28)3-(2-乙酰基氨基-乙基)-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.80(3H，s)，2.86(2H，t，J＝6.6Hz)，3.15(3H，s)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.54(2H，d，J＝4.8Hz)，5.36(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.42(1H，m)，7.93(1H，t，J＝5.1Hz)，8.42(1H，s)，10.42(1H，t，J＝4.8Hz)，11.18(1H，br s). 實(shí)施例K-29)3-(2-二甲基氨基-乙基)-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.10(6H，s)，2.38(2H，s)，2.85(2H，s)，3.16(3H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，5.31(1H，br s)，5.45(1H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.40(1H，m)，8.35(1H，s)，10.46(1H，t，J＝5.7Hz)，11.03(1H，br s). 實(shí)施例K-30)9-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-2-丙基-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.64(2H，m)，3.00(2H，t，J＝5.14Hz)，3.07(1H，m)，3.20(3H，s)，3.20(1H，m)，3.42(2H，m)，4.54(2H，s)，5.22(1H，d，12.6Hz)，5.48(1H，d，12.6Hz)，7.09(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，8.39(1H，s)，10.39(1H，t，J＝5.7Hz)，11.13(1H，br s). 實(shí)施例K-31)9-羥基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ2.72(3H，s)，3.26(3H，s)，4.61(2H，d，J＝2.7Hz)，6.97-7.03(2H，m)，7.26-7.35(2H，m)，8.32(1H，s)，10.40(1H，brs). 實(shí)施例K-32)9-羥基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-4-(四氫-呋喃-3-基)-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體混合物1∶1) 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.70(1H，m)，3.15(3H，d，J＝7.1Hz)，3.14-3.83(m)，4.49-4.53(2H，m)5.40-5.50(1H，m)，7.12-7.18(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.43 and8.53(1H，s)，10.30-10.40(1H，brt)，11.30(1H，brs). 實(shí)施例K-33)9-羥基-2，3-二甲基-4-嗎啉-4-基甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.79(3H，s)，3.27(3H，s)，4.03-3.66(m)，4.58(2H，d，J＝5.71Hz)，6.09(1H，s)，7.26-7.16(2H，m)，7.45-7.36(2H，m)，8.57(1H，s)，10.34(1H，t，J＝6.04Hz)，11.44(1H，br s). 實(shí)施例K-34)9-羥基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-4-苯乙基-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，3.15-3.52(m)，，4.53(2H，d，J＝2.7Hz)，7.11-7.18(2H，m)，7.32-7.37(2H，m)，8.31(1H，s)，8.51(1H，brs)，10.29(1H，brs). 實(shí)施例K-35)9-羥基-4-異丙基-2，3-二甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸4-氟-芐基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.70 and 1.02(each 3H，d，J＝6.2Hz)，2.63(3H，s)，，3.16(3H，s)，3.25-3.52(1H，m)，4.51(2H，m)，5.18(1H，d，J＝8.4Hz)，7.12-7.18(2H，m)，7.33-7.38(2H，m)，8.46(1H，s)，10.30-10.40(1H，m)，11.27(1H，brs). 實(shí)施例K-36)9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.18(3H，s)，4.50-4.70(3H，m)，5.47(1H，brs)，6.13(1H，t，J＝7.0Hz)，7.03-7.09(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.36(1H，s)，10.41(1H，t，J＝5.9Hz)，11.26(1H，brs). 實(shí)施例K-37)9-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.98-3.14(2H，m)，3.27(3H，s)，3.33(3H，s)，3.46-3.62(2H，m)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，5.20-5.27(2H，m)，6.75-6.90(2H，m)，7.26-7.41(1H，m)，8.26(1H，s)10.30-10.40(1H，brt). 實(shí)施例K-38)3-乙基-9-羥基-2-甲基-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.85-3.08(2H，m)，3.31(3H，s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.83-5.37(2H，m)，6.75-6.87(2H，m)，7.32-7.43(1H，m)，8.34(1H，brs)，10.30-10.45(1H，m)，11.13-11.31(1H，m). 實(shí)施例K-39)2-乙基-9-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1，8-二氧代-1，3，4，8-四氫-2H-吡啶并[1，2-d][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.35(1H，t，J＝7.13Hz)，3.28-2.90(1H，m)，3.37(3H，s)，3.53(3H，s)，3.75-3.58(1H，m)，4.28-4.08(1H，m)，4.69(2H，d，J＝5.88Hz)，5.48-5.05(2H，m)，6.90-6.80(2H，m)，7.47-7.36(1H，m)，8.31(1H，s)，0.50-10.41(1H，m). 實(shí)施例K-40)1-羥基-2，11-二氧代-2，6，7，9，10，11-六氫-8-氧雜-4a，5a，10a-三氮雜-環(huán)庚[b]萘-3-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.41(2H，br s)，3.82(2H，br s)，4.12(2H，br s)，4.55(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝6.0Hz)，4.95(1H，br s)，5.32(1H，br s)，6.75-6.83(2H，m)，7.31-7.41(1H，m)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.31(1H，br s). 實(shí)施例K-41)1-羥基-2，11-二氧代-2，7，8，9，10，11-六氫-6H-4a，5a，10a-三氮雜-環(huán)庚[b]萘-3-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.68(1H，br s)，1.91(4H，br s)，2.92(1H，br s)，3.00(1H，br s)，3.21(1H，br s)，4.39(1H，br s)，4.63(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(1H，br s)，5.22(1H，br s)，6.79-6.82(2H，m)，7.27-7.40(1H，m)，8.30(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz)，11.39(1H，br s). 實(shí)施例N-1)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 O-1)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 [化學(xué)式129]
1)使用按照化合物65的合成方法合成的化合物67，按照以下的順序合成化合物68。
向23.3g(49.4mmol)上述化合物67的230mL DMF溶液中加入13.7g(98.8mmol)碳酸鉀，在室溫下攪拌90分鐘。接著加入10.8g(54.4mmol)O-(2，4-二硝基苯基)-羥胺，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將所得晶體用二乙醚洗滌，得到21.7g 1-氨基-3-芐基氧基-5-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-4-氧代-1，4-二氫-吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺68(收率90％)。
NMR(CDCl3)δ3.25(3H，s)，3.42(2H，t，J＝4.9Hz)，3.48(2H，t，J＝4.9Hz)，4.60(2H，d，J＝4.8Hz)，4.60(2H，br s)，5.27(3H，s)，6.74-6.84(2H，m)，7.34-7.43(6H，m)，7.77(1H，br s)，9.37(1H，br s)，10.38(1H，t，J＝4.8Hz). 2)向10g(20.6mmol)上述化合物68的300mL甲苯溶液中加入790mg(26.3mmol)仲甲醛和3.16g(52.6mmol)乙酸，在80℃下加熱攪拌40分鐘。冷卻后餾去溶劑。無需純化殘留物，溶解于500mL DMF中，冰冷卻下加入25.7g(78.9mmol)碳酸銫，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗后用硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將所得晶體用二乙醚洗滌，得到9.85g 5-芐基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4，6-二酮69(收率96％)。
NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.55(2H，t，J＝4.7Hz)，3.62(2H，t，J＝4.7Hz)，4.51(2H，d，J＝7.9Hz)，4.62(2H，d，J＝5.9Hz)，5.29(2H，s)，5.88(1H，br s)，6.76-6.86(2H，m)，7.29-7.42(4H，m)，7.54-7.58(2H，m)，8.51(1H，s)10.41(1H，t，J＝5.9Hz). 3)按照化合物15的合成方法，由72.2g化合物69得到76.3mg 5-芐基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-吡啶-2-基甲基-2，3-二氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4，6-二酮70(89％)。
NMR(CDCl3)δ3.28(3H，s)，3.66(2H，s)，3.80(2H，br s)，3.30(2H，br s)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，4.69(2H，br s)，5.35(1H，br s)，6.76-6.86(2H，m)，7.29-7.39(7H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.74(1H，d，J＝1.9Hz，7.7Hz)，8.32(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4.2Hz)，10.38(1H，t，J＝6.0Hz). 4)按照實(shí)施例A-1的合成方法，由76.3mg化合物70得到44.3mg實(shí)施例N-1(69％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.32(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.8Hz)，3.79(2H，br s)，4.41(2H，br s)，4.59(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(2H，br s)，6.75-6.84(2H，m)，7.28-7.42(2H，m)，7.84(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz)，8.21(1H，s)，8.63(1H，d，J＝4.4Hz)，10.28(1H，t，J＝5.9Hz)，11.67(1H，br s). 5)按照實(shí)施例A-1的合成方法，由100g化合物69得到54.3mg實(shí)施例O-1(66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.37(3H，s)，3.59(2H，t，J＝4.5Hz)，3.70(2H，t，J＝4.5Hz)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，4.72(2H，d，J＝8.2Hz)，5.91(1H，t，J＝8.2Hz)，6.76-6.84(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.43(1H，s)，10.29(1H，t，J＝6.0Hz). 按照與實(shí)施例N-1同樣的方法，合成以下實(shí)施例化合物N-2～N-57。
實(shí)施例N-2)3-(4-氟-芐基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.71(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(2H，s)，4.80(2H，br s)，7.02-7.48(7H，m)，8.24(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，11.58(1H，br s). 實(shí)施例N-3)5-羥基-3-異丙基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，2.83(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.66(1H，m)，4.79(2H，s)，7.07(1H，m)，7.27(1H，m)，7.40(1H，m)，8.28(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.94(1H，br s). 實(shí)施例N-4)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.67(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.87(4H，br s)，7.00-7.50(5H，m)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)，8.27(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.7Hz)，11.40(1H，br s). 實(shí)施例N-5)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.82(2H，quint，J＝6.6Hz)，2.86(3H，s)，3.24(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.0Hz)，3.52(2H，t，J＝7.5Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.36(1H，m)，8.26(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.4Hz)，11.79(1H，br s). 實(shí)施例N-6)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(四氫-呋喃-2-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.97(4H，m)，2.88(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝7.8Hz，14.4Hz)，3.68(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝8.1Hz，15.0Hz)，4.07(1H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.26(1H，m)，7.36(1H，m)，8.26(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz)，11.69(1H，br s). 實(shí)施例N-7)5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝6.0Hz)，2.88(3H，s)，3.37(1H，m)，3.60(4H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.41(1H，m)，8.28(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.7Hz)，11.74(1H，br s). 實(shí)施例N-8)5-羥基-3-(3-異丙氧基-丙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.07(6H，d，J＝6.0Hz)，1.81(2H，m)，2.87(3H，s)，3.38(1H，m)，3.43(2H，t，J＝6.0Hz)，3.53(2H，t，J＝6.3Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.81(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.23(1H，m)，7.39(1H，m)，8.27(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz)，11.84(1H，br s). 實(shí)施例N-9)3-呋喃-2-基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.70(3H，s)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74(1H，s)，4.83(2H，br s)，6.45(1H，d，J＝3.0Hz)，6.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.06(1H，m)，7.21(1H，m)，7.44(1H，m)，7.61(s，1H)，8.28(1H，s)，10.29(1H，t，J＝6.0Hz)，11.50(1H，br s). 實(shí)施例N-10)3-金剛烷-1-基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.52(8H，m)，1.94(3H，br s)，2.88(3H，s)，3.28(2H，br s)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.38(1H，m)，8.24(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.0Hz)，11.71(1H，br s). 實(shí)施例N-11)3-環(huán)丙基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.81(4H，m)，2.80(1H，m)，2.81(3H，s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.72(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.23(1H，m)，7.39(1H，m)，8.26(1H，s)，10.34(1H，t，J＝6.0Hz)，11.87(1H，br s). 實(shí)施例N-12)3-(3-氯-2-氟-芐基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.81(3H，s)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，s)，4.88(2H，br s)，7.03-7.59(6H，m)，8.31(1H，s)，10.28(1H，t，J＝65.7Hz)，11.46(1H，br s). 實(shí)施例N-13)3-環(huán)丙基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.33(2H，d，J＝4.8Hz)，0.51(2H，d，J＝6.6Hz)，1.12(1H，m)，2.89(3H，s)，3.36(2H，d，J＝7.2Hz)，4.53(2H，d，J＝5.4Hz)，4.88(2H，br s)，7.09(1H，m)，7.23(1H，m)，7.41(1H，m)，8.28(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，11.76(1H，br s). 實(shí)施例N-14)1，3-雙-環(huán)丙基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.31-1.09(6H，m)，3.33(4H，br s)，4.54(2H，d，J＝5.4Hz)，4.97(2H，br s)，7.08(1H，m)，7.22(1H，m)，7.39(1H，m)，8.31(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.1Hz)，11.80(1H，br s). 實(shí)施例N-15)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.90(4H，m)，3.44-4.07(5H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，br s)，7.09(1H，m)，7.28(1H，m)，7.41(1H，m)，8.23(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz)，11.71(1H，br s). 實(shí)施例N-16)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.97(4H，m)，2.88(3H，s)，3.49(1H，dd，J＝7.8Hz，14.4Hz)，3.68(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝8.1Hz，15.0Hz)，4.07(1H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.26(1H，m)，7.36(1H，m)，8.26(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz)，11.69(1H，br s). 實(shí)施例N-17)3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.71(3H，s)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.60(2H，s)，4.77(2H，br s)，6.00(2H，s)，6.90(2H，s)，6.98(1H，s)，7.05(1H，m)，7.28(1H，m)，7.40(1H，m)，8.22(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.65(1H，br s). 實(shí)施例N-18)3-(2-乙氧基-乙基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.10(3H，t，J＝6,9Hz)，2.88(3H，s)，3.46(2H，q，J＝6.6Hz)，3.60(2H，d，J＝4.8Hz)，3.66(2H，br s)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，br s)，7.05(1H，m)，7.24(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.31(1H，t，J＝5.7Hz)，11.72(1H，br s). 實(shí)施例N-19)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.79(2H，m)，1.93(2H，m)，2.22(2H，t，J＝8.1Hz)，2.90(3H，s)，3.23(2H，t，J＝6.6Hz)，3.42(4H，m)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.21(1H，m)，7.41(1H，m)，8.32(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.7Hz)，11.76(1H，br s). 實(shí)施例N-20)3-(3-十二烷氧基-丙基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝6.3Hz)，1.22(20H，br s)，1.44(2H，m)，1.82(2H，m)，2.88(3H，s)，3.39(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(2H，t，J＝5.7Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，br s)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.32(1H，t，J＝6.0Hz)，11.85(1H，br s). 實(shí)施例N-21)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.89(3H，s)，3.25-3.81(9H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.84(2H，brs)，7.06(1H，m)，7.27(1H，m)，7.42(1H，m)，8.31(1H，s)，10.31(1H，t，J＝6.0Hz)，11.64(1H，br s). 實(shí)施例N-22)3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-6-基甲基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，4.23(4H，s)，4.54(2H，m)，4.55(2H，s)，4.78(1H，brs)，6.78-7.41(6H，m)，8.25(1H，s)，10.35(1H，s)，11.66(1H，br s). 實(shí)施例N-23)3-[3-(2-乙基-己氧基)-丙基]-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.82-1.40(17H，m)，1.82(2H，m)，2.88(3H，s)，3.24(2H，d，5.7Hz)，3.41(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(2H，t，J＝7.2Hz)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.82(2H，br s)，7.06(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.7Hz)，11.85(1H，br s). 實(shí)施例N-24)1-丁基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.99(3H，t，J＝7.39Hz)，1.79-1.34(4H，m)，3.14-3.00(2H，m)，3.41(3H，s)，3.83-3.62(4H，m)，4.69(2.2H，d，J＝6.21Hz)，4.95-4.71(1H，m)，6.92-6.79(1H，m)，7.49-7.37(1H，m)，8.51(1H，s)，10.47(1H，brt，J＝6.21Hz)，11.82-11.53(1H，brs). 實(shí)施例N-25)5-羥基-1-異丙基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.19-1.01(6H，brm)，3.38(3H，s)，3.48(1H，s)，3.68-3.61(2H，m)，3.76-3.70(2H，m)，4.67(2H，d，J＝6.88Hz)，4.91-4.83(2H，m)，6.90-6.77(2H，m)，7.46-7.35(1H，m)，8.44(1.4H，s)，10.40(1H，brt，J＝6.88Hz)，11.58(1H，brs). 實(shí)施例N-26)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.79(2H，br s)，3.19(1H，br s)，3.35(3H，s)，3.38(3H，s)，3.47(2H，t，J＝5.77Hz)，3.65(2H，t，J＝4.53Hz)，3.74(2H，br s)，4.66(2H，d，J＝5.77Hz)，4.94-4.70(2H，m)，6.91-6.76(2H，m)，7.45-7.34(1H，m)，8.46(1H，s)，10.39(1H，br s)，11.77-11.46(1H，m). 實(shí)施例N-27)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.97(2H，br s)，2.96(2H，t，J＝7.22Hz)，3.32(3H，s)，3.73-3.57(4H，m)，4.06(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝4.20Hz)，5.03-4.60(2H，m)，6.19(2H，t，J＝2.0Hz)，6.65(2H，t，J＝2.0Hz)，6.91-6.79(2H，m)，7.47-7.34(1H，m)，8.46(1H，s)，10.43-10.31(1H，m)，11.68-11.47(1H，m). 實(shí)施例N-28)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.50(3H，s)，3.38(3H，s)，3.87-3.60(6H，m)，4.27(1H，br s)，4.66(2H，d，J＝6.04Hz)，4.77(1H，br s)，6.13(1H，s)，6.92-6.75(2H，m)，7.49-7.32(2H，m)，8.45(1H，s)，10.37(1H，br s)，11.69(1H，br s). 實(shí)施例N-29)1-(2，4-二硝基-苯基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.22(2H，br s)，3.36(3H，s)，3.60(2H，br s)，4.55(2H，d，J＝9.40Hz)，5.41(2H，br s)，7.12-7.03(1H，m)，7.26(1H，d，J＝9.74Hz)，7.31-7.21(1H，m)，7.49-7.36(1H，m)，8.47-8.38(1H，m)，8.49(1H，s)，9.01(1H，d，J＝9.74Hz)，10.23-10.20(1H，m)，11.56(1H，br s). 實(shí)施例N-30)1-乙基-5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝7.60Hz)，1.99-1.91(2H，m)，3.13(2H，q，J＝15.19，7.60Hz)，3.35(3H，s)，3.49(2H，t，J＝5.62Hz)，3.66(2H，t，J＝7.22Hz)，4.67(2H，d，J＝7.72Hz)，8.49(1H，s)，10.41(1H，br s)，11.73(1H，br s). 實(shí)施例N-31)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-硝基-苯基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.94(3H，s)，3.39-3.32(2H，m)，3.66(2H，br s)，4.62(2H，d，J＝6.21Hz)，6.87-6.77(3H，m)，7.41-7.31(1H，m)，7.48(1H，dt，J＝10.63，3.99Hz)，7.60(1H，td，J＝7.76，1.62Hz)，8.09(1H，dd，J＝8.14，1.59Hz)，8.42(1H，s)，10.26(1H，t，J＝6.21Hz). 實(shí)施例N-32)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-嘧啶-2-基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.72-3.41(3H，m)，4.14-4.01(2H，m)，4.71(2H，d，J＝5.37Hz)，5.25(1H，d，J＝13.60Hz)，6.15(1H，d，J＝13.60Hz)，6.92-6.81(2H，m)，7.13(1H，t，J＝4.11Hz)，7.50-7.40(1H，m)，8.57(2H，d，J＝4.11Hz)，8.60(1H，s)，10.51-10.37(1H，m)，11.49(1H，br s). 實(shí)施例N-33)3-環(huán)丙基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.42-0.33(2H，m)，0.70-0.60(2H，m)，1.22-1.02(1H，m)，3.54(2H，d，J＝7.05Hz)，4.41(2H，br s)，4.65(2H，d，J＝6.29Hz)，4.93(2H，br s)，6.90-6.79(2H，m)，7.46-7.33(3H，m)，7.84(1H，td，J＝7.76，1.79Hz)，8.34(1H，s)，8.66(1H，d，J＝4.87Hz)，10.36(1H，t，J＝6.29Hz)，11.83(1H，br s). 實(shí)施例N-34)3-環(huán)丙基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.07-0.94(4H，m)，2.90-2.80(1H，m)，4.24(2H，s)，4.64(2H，d，J＝6.21Hz)，4.74(2H，br s)，6.91-6.77(2H，m)，7.46-7.32(3H，m)，7.80(1H，td，J＝7.68，1.73Hz)，8.38(1H，s)，8.64(1H，d，J＝5.87Hz)，10.36(1H，t，J＝5.71Hz)，12.06-11.70(1H，m). 實(shí)施例N-35)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-硝基-苯基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ3.07(3H，s)，3.37-3.30(2H，m)，3.56(2H，br s)，4.58(1H，d，J＝5.87Hz)，5.84-5.41(2H，m)，7.15-7.07(1H，m)，7.18(2H，d，J＝10.24Hz)，7.36-7.24(1H，m)，7.52-7.42(1H，m)，8.24(2H，d，J＝9.40Hz)，8.35(1H，s)，10.37-10.21(1H，m)，11.63-11.34(1H，m). 實(shí)施例N-36)5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.14-1.92(4H，m)，3.35-3.15(1H，m)，3.37(3H，s)，3.63-3.48(2H，m)，3.95-3.73(2H，m)，4.19-3.98(2H，m)，4.67(1H，d，J＝5.54Hz)，4.84(1H，br s)，4.98(1H，br s)，6.91-6.77(1H，m)，7.47-7.32(1H，m)，8.54(1H，s)，10.46-10.36(1H，m)，11.91-11.45(1H，m). 實(shí)施例N-37)3-(3-氯-2-氟-芐基)-5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.24-3.01(2H，m)，3.34(3H，s)，3.55-3.49(2H，m)，4.66(2H，d，J＝7.22Hz)，4.81(2H，br s)，4.85(2H，br s)，6.89-6.77(3H，m)，7.20-7.13(1H，m)，7.49-7.32(2H，m)，8.51(1H，s)，10.44-10.28(1H，m). 實(shí)施例N-38)5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.14-1.92(4H，m)，3.35-3.15(1H，m)，3.37(3H，s)，3.63-3.48(2H，m)，3.95-3.73(2H，m)，4.19-3.98(2H，m)，4.67(1H，d，J＝5.54Hz)，4.84(1H，br s)，4.98(1H，br s)，6.91-6.77(1H，m)，7.47-7.32(1H，m)，8.54(1H，s)，10.46-10.36(1H，m)，11.91-11.45(1H，m). 實(shí)施例N-39)3-苯并[1，3]二噁唑-5-基甲基-5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.06(2H，br s)，3.33(3H，s)，3.46(4H，t，J＝5.00Hz)，4.72-4.62(2H，m)，6.01(2H，s)，6.89-6.78(2H，m)，7.45-7.32(1H，m)，8.49(1H，s)，10.39-10.36(1H，m)，11.93-11.50(1H，m). 實(shí)施例N-40)5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝6.21Hz)，3.38(3H，s)，3.82-3.50(5H，m)，4.67(2H，d，J＝5.87Hz)，4.89(2H，br s)，6.88-6.78(2H，m)，7.44-7.34(1H，m)，8.53(1H，s)，10.41(1H，t，J＝5.87Hz). 實(shí)施例N-41)1-(4，6-二氟-苯并噻唑-2-基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.54(3H，br s)，4.03(1H，br s)，4.66(2H，d J＝5.7Hz)，5.30(1H，br s)，5.92(1H，s)，6.78-6.88(2H，m)，6.96-7.03(1H，m)，7.19-7.23(1H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.64(1H，s)，10.17(1H，t，J＝5.7Hz)，11.52(1H，s). 實(shí)施例N-42)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-丙-2-炔基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.49(1H，t，J＝2.5Hz)，3.38(3H，s)，3.69(2H，t，J＝4.5Hz)，3.77(2H，t，J＝4.5Hz)，3.96(2H，d，J＝2.5Hz)，4.68(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(2H，s)，6.80-6.90(2H，m)，7.37-7.45(1H，m)，8.53(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.9Hz)，11.62(1H，br s). 實(shí)施例N-43)1-呋喃-3-基甲基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.35(3H，s)，3.63(2H，d，J＝3.9Hz)，3.70(2H，br s)，4.06(2H，br s)，4.62(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74(2H，br s)，6.45(1H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，7.48(1H，t，J＝1.8Hz)，10.31(1H，t，J＝6.0Hz)，11.60(1H，br s). 實(shí)施例N-44)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.62(2H，t，J＝3.9Hz)，3.69(2H，br s)，4.20(2H，br s)，4.61(2H，d，J＝6.2Hz)，4.78(2H，br s)，6.76-6.85(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝1.3Hz，5.0Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.9Hz，5.0Hz)，8.22(1H，s)，10.28(1H，J＝6.2Hz)，11.60(1H，br s). 實(shí)施例N-45)1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.36(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.8Hz)，3.74(2H，br s)，4.20(2H，s)，4.61(2H，d，J＝6.0Hz)，4.76(2H，br s)，6.27(1H，d，J＝3.2Hz)，6.34(1H，dd，J＝1.9Hz，3.2Hz)，6.76-6.84(2H，m)，7.30-7.38(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝0.8Hz，1.9Hz)，8.20(1H，s)，10.29(1H，t，J＝6.0Hz). 實(shí)施例N-46)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.49(3H，s)，3.67(2H，t，J＝4.5Hz)，3.76(2H，br s)，4.43(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝5.5Hz)，4.78(2H，br s)，6.80-6.90(2H，m)，6.96-7.04(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，7.44(1H，dd，J＝1.5Hz，5.1Hz)，8.41(1H，br s)，10.37(1H，br s). 實(shí)施例N-47)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-甲基氨基甲酰基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.89(3H，d，J＝4.5Hz)，3.35(3H，s)，3.63(2H，t，J＝4.8Hz)，3.72(2H，br s)，4.61(2H，d，J＝5.7Hz)，4.87(2H，br s)，6.72(1H，br s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.49(1H，s)，10.23(1H，t，J＝5.7Hz)，11.63(1H，br s). 實(shí)施例N-48)1-氟甲基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.44(3H，s)，3.72(4H，br s)，4.61(2H，d，J＝5.4Hz)，4.80(2H，s)，4.90(2H，s)，4.77-4.87(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.52(1H，s)，10.10(1H，s)，11.65(1H，br s). 實(shí)施例N-49)1-(4-氟-芐基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.32(3H，s)，3.61(2H，br s)，3.68(2H，br s)，4.15(2H，s)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，4.81(2H，br s)，6.75-6.85(2H，m)，7.07(2H，t，J＝5.6Hz)，7.23-7.36(3H，m)，8.27(1H，s)，10.24(1H，t，J＝5.7Hz)，11.60(1H，br s). 實(shí)施例N-50)5-羥基-1-(4-甲氧基-芐基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.32(3H，s)，3.59(2H，t，J＝4.5Hz)，3.68(2H，br s)，3.80(3H，s)，4.61(2H，d，J＝5.7Hz)，4.65(2H，br s)，6.75-6.85(2H，m)，6.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29-7.37(1H，m)，8.28(1H，s)，10.30(1H，t，J＝5.7Hz)，11.61(1H，br s). 實(shí)施例N-51)1-芐基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.31(3H，s)，3.60(2H，t，J＝4.2Hz)，3.68(2H，br s)，4.17(2H，s)，4.60(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(2H，br s)，6.75-6.85(2H，m)，7.25-7.39(6H，m)，8.27(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.7Hz)，11.61(1H，br s). 實(shí)施例N-52)5-羥基-1，3-雙-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.35(3H，s)，3.54(2H，t，J＝4.5Hz)，3.61(2H，t，J＝4.5Hz)，3.72(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.84(2H，br s)，6.75-6.84(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.51(1H，s)，10.38(1H，br s)，11.62(1H，br s). 實(shí)施例N-53)1-二甲基氨基甲?；谆?5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.05(3H，s)，3.35(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.6Hz)，3.77(2H，br s)，3.96(2H，br s)，4.68(2H，d，J＝5.9Hz)，5.02(2H，s)，6.80-6.89(2H，m)，7.37-7.45(1H，m)，8.56(1H，s)，10.39(1H，br s)，11.60(1H，br s). 實(shí)施例N-54)5-羥基-1-(2-羥基-乙基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.25(2H，br s)，3.37(3H，s)，3.66(2H，t，J＝4.2Hz)，3.73(2H，br s)，3.82(2H，t，J＝4.2Hz)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，4.90(2H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.63(1H，br s)，10.45(1H，br s)，11.6(1H，br s). 實(shí)施例N-55)1-環(huán)丙基甲基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.00(2H，br s)，0.60(2H，m)，0.94(1H，m)，2.93(2H，br s)，3.38(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.5Hz)，3.74(2H，t，J＝4.5Hz)，4.67(2H，d，J＝5.9Hz)，4.83(2H，br s)，6.79-6.88(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.56(1H，s)，10，42(1H，J＝5.9Hz)，11.61(1H，br s). 實(shí)施例N-56)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.37(3H，s)，3.68(2H，br s)，3.75(2H，br s)，4.38(2H，br s)，4.63(2H，d，J＝5.9Hz)，4.88(2H，br s)，6.79-6.88(2H，m)，7.32-7.41(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.94-7.97(1H，m)，8.34(1H，s)，8.74(1H，br s)，10.26(1H，t，J＝5.9Hz). 實(shí)施例N-57)1-乙基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，7.13)，3.11(2H，q，J＝7.1Hz)，3.36(3H，s)，3.63(2H，t，J＝4.5Hz)，3.71(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，4.78(2H，br s)，6.76-6.85(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.45(1H，s)，10.38(1H，t，J＝5.9Hz)，11.59(1H，br s). 按照與實(shí)施例O-1同樣的方法合成以下的實(shí)施例化合物O-2～O-13。
實(shí)施例O-2)3-(4-氟-芐基)-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝5.4Hz)，4.64(4H，br s)，7.02-7.44(7H，m)，7.64(1H，t，J＝5.4Hz)，7.98(1H，s)，10.52(1H，s). 實(shí)施例O-3)5-羥基-3-異丙基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.19(6H，d，J＝6.9Hz)，4.62(1H，m)，4.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，m)，7.26(1H，m)，7.40(1H，m)，7.53(1H，t，J＝7.2Hz)，8.12(1H，s)，10.41(1H，t，J＝5.7Hz)，11.94(1H，br s). 實(shí)施例O-4)3-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，4.68(4H，s)，6.44(2H，m)，7.06(1H，m)，7.27(2H，m)，7.40(2H，m)，7.64(2H，s)，8.06(1H，s)，10.43(1H，t，J＝5.7Hz)，11.56(1H，br s). 實(shí)施例O-5)5-羥基-4，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ4.53(1H，d，J＝3.8Hz)，4.76(2H，d，J＝7.8Hz)，4.85(2H，s)，7.00-7.40(5H，m)，7.50(1H，d，J＝3.6Hz)，7.65(1H，t，J＝7.8Hz)，8.15(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.7Hz)，11.58(1H，br s). 實(shí)施例O-6)5-羥基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.94(4H，m)，3.46(1H，dd，J＝7.5Hz，14.1Hz)，3.66(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝6.9Hz，14.4Hz)，4.04(1H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.75(2H，d，J＝16.0Hz)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.39(1H，m)，7.61(1H，t，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.72(1H，br s). 實(shí)施例O-7)5-羥基-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.43(2H，br s)，3.55(4H，br s)，3.60(2H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.07(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.1Hz)，8.18(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.2Hz)，11.79(1H，br s). 實(shí)施例O-8)5-羥基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.94(4H，m)，3.46(1H，dd，J＝7.5Hz，14.1Hz)，3.66(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝6.9Hz，14.4Hz)，4.04(1H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，6.75(2H，d，J＝16.0Hz)，7.07(1H，m)，7.25(1H，m)，7.39(1H，m)，7.61(1H，t，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，10.37(1H，t，J＝5.7Hz)，11.72(1H，br s). 實(shí)施例O-9)5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.08(2H，d，J＝6.0Hz)，3.56(2H，t，J＝5.7Hz)，3.58(1H，m)，3.60(2H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz)，4.75(2H，d，J＝8.1Hz)，7.06(1H，m)，7.28(1H，m)，7.38(1H，m)，7.55(1H，t，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，10.36(1H，t，J＝5.7Hz)，11.73(1H，br s). 實(shí)施例O-10)5-羥基-3-(3-異丙氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.06(6H，d，J＝6.3Hz)，1.78(2H，m)，3.43(2H，t，J＝6.3Hz)，3.53(3H，m)，4.53(2H，d，J＝6.3Hz)，4.72(2H，d，J＝13.5Hz)，7.09(1H，m)，7.24(1H，m)，7.38(1H，m)，7.57(1H，t，J＝8.1Hz)，8.17(1H，s)，10.36(1H，t，J＝6.3Hz)，11.87(1H，br s). 實(shí)施例O-11)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.59(1H，m)，3.01(3H，s)，3.15(2H，t，J＝8.1Hz)，3.28(2H，t，J＝8.1Hz)，4.31(2H，d，J＝5.7Hz)，4.50(2H，d，J＝8.1Hz)，6.85(1H，m)，7.03(1H，m)，7.19(1H，m)，7.36(1H，t，J＝8.1Hz)，7.95(1H，s)，10.14(1H，t，J＝6.0Hz)，11.63(1H，br s). 實(shí)施例O-12)3-苯并[1，3]-二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-5-羥基-4，6-二氧基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ4.52(6H，br s)，5.98(2H，s)，6.84-7.77(7H，m)，10.73(1H，br s). 實(shí)施例O-13)5-羥基-4，6-二氧代-3-(2-吡啶-2-基-乙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.62-2.50(2H，m)，3.10(1H，t，J＝7.30Hz)，3.87(1H，t，J＝7.39Hz)，4.49(1H，d，J＝6.88Hz)，4.57(3H，d，J＝5.88Hz)，4.75(2H，d，J＝7.89Hz)，6.59-6.57(1H，m)，7.12-7.09(2H，m)，7.33-7.23(1H，m)，7.48-7.36(1H，m)，7.58(1H，t，J＝7.89Hz)7.76(1H，td，J＝7.64，1.85Hz)，8.18(1H，s)，8.54(1H，d，J＝3.86Hz)，10.42(1H，t，J＝5.71Hz)，11.71(1H，br s). 實(shí)施例P-1)1-[2-(乙?；?甲基-氨基)-乙基]-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[21-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 [化學(xué)式130]
1)使用按照化合物70的合成方法合成的化合物71，按照以下順序合成化合物72。
在冰冷卻下，向200mg(0.369mmol)化合物71的10mL THF溶液中加入145mg(0.553mmol)三苯膦、251μL(0.553mmol)偶氮二羧酸二乙酯的40％wt甲苯溶液、120mg(0.553mmol)N-甲基-鄰硝基苯磺酰胺，在室溫下攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析純化。由用己烷/乙酸乙酯(1∶19v/v)洗脫的組分中得到143mg為油狀物的N-{2-[5-芐基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-1-基]-乙基}-N-甲基-鄰硝基-苯磺酰胺72(收率52％)。
NMR(CDCl3)δ2.94(3H，s)，3.13(1H，br s)，3.34(1H，br s)，3.37(3H，s)，3.62(6H，br s)，4.64(2H，d，J＝6.0Hz)，4.72(2H，s)，5.29(1H，br s)，5.35(1H，br s)，6.77-6.87(2H，m)，7.30-7.42(4H，m)，7.57(2H，dd，J＝1.5Hz，7.9Hz)，7.64-7.70(1H，m)，7.71-7.77(2H，m)，8.08-8.05(1H，m)，8.55(1H，s)，10.40(1H，t，J＝6.0Hz). 2)在室溫下，向106.6mg(0.144mmol)化合物72和99.5mg(0.72mmol)碳酸鉀的5mL DMF溶液中加入23.8mg(0.216mmol)苯硫醇，攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水，用乙酸乙酯萃取，水洗后用硫酸鎂干燥。餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析純化。由用氯仿/甲醇(85∶15v/v)洗脫的組分中得到39.1mg為油狀物的5-芐基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(2-甲基氨基-乙基)-2，3-二氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4，6-二酮73(收率49％)。
NMR(CDCl3)δ2.56(3H，s)，3.29(2H，br s)，3.33(3H，s)，3.65(6H，br s)，4.62(2H，d，J＝6.6Hz)，4.72(2H，br s)，5.32(2H，br s)，6.76-6.88(2H，m)，7.29-7.40(4H，m)，7.55-7.61(2H，m)，8.61(1H，s)，10.47(1H，t，J＝6.6Hz). 3)在冰冷卻下，向45mg(0.081mmol)化合物73的5mL二氯甲烷溶液中加入24.6mg(0.243mmol)三乙胺和16.5mg(0.162mmol)乙酸酐，在室溫下攪拌30分鐘。餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析純化。由用氯仿-甲醇(95∶5v/v)洗脫的組分中得到48.0mg為油狀物的N-{2-[5-芐基氧基-7-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-1-基]-乙基}-N-甲基-乙酰胺74(收率100％)。
NMR(CDCl3)δ2.14(3H，s)，3.10(3H，s)，3.34(3H，s)，3.36(4H，br s)，3.61(2H，brs)，3.70(2H，br s)，4.63(2H，d，J＝5.9Hz)，4.73(2H，s)，5.31(2H，br s)，6.77-6.87(2H，m)，7.29-7.41(4H，m)，7.55-7.58(2H，m)，10.43(1H，t，J＝5.9Hz). 4)按照實(shí)施例A-1的合成方法，由72.2mg化合物74得到46.1mg實(shí)施例P-1(75％)。
2.13(3H，s)，3.09(3H，s)，3.56(3H，s)，3.64(2H，t，J＝4.8Hz)，3.75(2H，br s)，4.64(2H，d，J＝6.4Hz)，4.89(2H，s)，6.77-6.85(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.40(1H，s)，10.38(1H，t，J＝6.4Hz)，11.65(1H，br s). 實(shí)施例Q-1)5-羥基-1-(2-甲氧基-乙?；?-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 [化學(xué)式131]
1)在室溫下，向150mg(0.301mmol)化合物69的2mL THF溶液中加入327mg(3.010mmol)甲氧基乙酰氯和47.6mg(0.602mmol)吡啶，在60℃下攪拌30分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液急冷，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。餾去溶劑，將所得殘余物通過硅膠柱層析純化，由用氯仿-甲醇(97∶3v/v)洗脫的組分中得到168.0mg為油狀物的標(biāo)題化合物75(收率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.37(3H，s)，3.46(3H，s)，3.60(3H，br s)，3.86(1H，br s)，4.27(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝6.04Hz)，5.06-4.88(2H，m)，5.51-5.20(2H，m)，5.73-5.56(1H，m)，6.92-6.79(4H，m)，7.47-7.31(4H，m)，7.64-7.57(2H，m)，8.43(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.96Hz). 2)按照實(shí)施例A-1的合成方法，由168mg化合物75得到80g實(shí)施例Q-1(57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.42(3H，s)，3.49(3H，s)，3.49(3H，s)，3.69-3.60(2H，m)，3.87-3.70(2H，m)，4.27(2H，s)，4.69(2H，d，J＝5.88Hz)，5.25-5.04(1H，br m)，5.88-5.69(1H，br m)，6.93-6.79(2H，m)，7.48-7.35(1H，m)，8.42(1.3H，s)，10.23(1H，br s)，11.55-11.27(1H，m). 按照與實(shí)施例Q-1同樣的方法，合成以下的實(shí)施例化合物Q-2～Q-15。
實(shí)施例Q-2)1-乙?；?3-(4-氟-芐基)-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.00(3H，s)，4.45(2H，d，J＝5.7Hz)，4.63(1H，br s)，4.71(1H，br s)，5.29(1H，br s)，5.55(1H，br s)，7.03-7.44(7H，m)，8.26(1H，s)，10.25(1H，t，J＝6.3Hz)，11.23(1H，br s). 實(shí)施例Q-3)3-(4-氟-芐基)-5-羥基-1-(2-甲氧基-乙?；?-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.21(3H，s)，4.02(2H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.72(2H，m)，5.22(1H，br s)，5.38(1H，br s)，7.04-7.46(7H，m)，8.11(1H，s)，10.39(1H，t，J＝6.0Hz). 實(shí)施例Q-4)1-苯甲?；?5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.05(3H，s)，3.65-3.31(4H，m)，4.69(2H，d，J＝4.87Hz)，5.58-5.22(2H，m)，6.93-6.79(2H，m)，7.48-7.36(2H，m)，7.67-7.56(2H，m)，7.78-7.69(2H，m)，7.88-7.76(2H，m)，8.46(1H，s)，10.28(1H，brt，J＝4.87Hz)，11.58-11.34(1H，m). 實(shí)施例Q-5)5-羥基-1-(4-甲氧基-苯甲?；?-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.04(3H，s)，3.61-3.31(4H，m)，3.92(3H，s)，4.65(1H，d，J＝7.32Hz)，5.55-5.27(2H，m)，6.90-6.75(2H，m)，7.03(2H，d，J＝8.69Hz)，7.45-7.29(1H，m)，7.76(2H，d，J＝8.69Hz)，8.39(1H，s)，10.29(1H，br s)，11.61-11.30(1H，m). 實(shí)施例Q-6)1-(4-氟-苯甲?；?-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.09(3H，s)，3.44(2H，br s)，3.57(2H，br s)，4.69(0.9H，d，J＝5.29Hz)，5.49-5.34(0.8H，m)，6.91-6.80(2H，m)，7.35-7.26(2H，m)，7.47-7.36(1H，m)，7.92-7.79(2H，m)，8.45(1H，s)，10.27(1H，t，J＝5.29Hz)，11.44(1H，br s). 實(shí)施例Q-7)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(4-甲基-苯甲?；?--4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.51(3H，s)，3.07(2.9H，s)，3.46-3.36(2H，m)，3.63-3.49(2H，m)，4.69(1H，d，J＝6.04Hz)，5.42(1H，br s)，6.91-6.79(1.1H，m)，7.40(2H，d，J＝8.23Hz)，7.45-7.39(1H，m)，7.70(2H，d，J＝8.23Hz)，8.46(1H，s)，10.31(1H，t，J＝6.04Hz)，11.47(1H，br s). 實(shí)施例Q-8)5-羥基-1-異丁酰基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.29-1.19(4H，m)，2.81(1H，t，J＝6.97Hz)，3.41(3H，s)，3.74-3.59(3H，m)，3.96-3.82(1H，m)，4.68(2H，d，J＝5.71Hz)，5.09(0H，d，J＝10.91Hz)，5.65(1H，d，J＝12.09Hz)，6.93-6.80(2H，m)，7.47-7.36(1H，m)，8.44(1H，s)，10.24(1H，t，J＝12.09Hz)，11.39(1H，br s). 實(shí)施例Q-9)1-環(huán)丙烷羰基-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.17-0.96(6H，m)，1.51(1H，s)，3.40(3H，s)，3.62(3H，br s)，4.08-3.96(1H，m)，4.69(1H，d，J＝7.39Hz)，5.07-5.02(1H，br m)，5.81-5.78(1H，brm)，6.92-6.80(2H，m)，7.48-7.36(1H，m)，8.58(1H，s)，10.25(1H，t，J＝7.39Hz)，11.47(1H，br s). 實(shí)施例Q-10)1-(Flurane-2-羰基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.16(3H，s)，3.51(2H，br s)，3.68(2H，br s)，4.67(2H，d，J＝6.71Hz)，5.36(1H，br s)，6.02(1H，br s)，6.68(1H，s)，6.90-6.78(2H，m)，7.46-7.34(1H，m)，7.68(1H，s)，8.43(1H，s)，10.27(1H，br s)，11.41(1H，br s). 實(shí)施例Q-11)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(噻吩-2-羰基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.12(3H，s)，3.54-3.44(2H，m)，3.69-3.61(2H，m)，4.67(2H，d，J＝6.55Hz)，5.53-5.25(1H，m)，5.88-5.62(1H，m)，6.94-6.76(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝5.04，4.40Hz)，7.45-7.34(1H，m)，7.71(1H，dd，J＝4.40，1.10Hz)，7.81(1H，dd，J＝5.04，1.10Hz)，8.43(1H，s)，10.30-10.24(1H，m). 實(shí)施例Q-12)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-(2-氧代基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.11(3H，s)，3.52(2H，br s)，3.70(1H，br s)，3.78(1H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，5.28(1H，br s)，5.75(1H，br s)，6.77-6.87(2H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.33-7.41(1H，m)，7.95(1H，d，J＝4.9Hz)，8.04(1H，br s)，8.44(3H，s)，10，20(1H，br s). 實(shí)施例Q-13)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-1，7-二甲酸7-(2，4-二氟-芐基酰胺)1-二甲基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.08(6H，s)，3.35(3H，s)，3.57(2H，t，J＝4.5Hz)，3.69(2H，brs)，4.63(2H，d，J＝5.7Hz)，5.07(2H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.30(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.7Hz)，11.40(1H，br s). 實(shí)施例Q-14)5-羥基-1-甲磺?；?3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.18(3H，s)，3.38(3H，s)，3.64(2H，s)，3.70(1H，br s)，3.87(1H，m)，4.64(2H，d，J＝5.7Hz)，5.15(1H，d，J＝13.2Hz)，5.49(1H，d，J＝13.2Hz)，6.77-6.86(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.55(1H，s)，10.10(1H，t，5.7Hz)，11.55(1H，br s). 實(shí)施例Q-15)1-乙?；?5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.20(3H，s)，3.37(3H，s)，3.60(2H，br s)，3.67(1H，br s)，3.81(1H，br s)，4.64(2H，d，J＝5.9Hz)，5.02(1H，br s)，5.61(1H，br s)，6.77-6.86(2H，m)，7.33-7.41(1H，m)，8.43(1H，s)，10.17(1H，t，J＝5.9Hz)，11.39(1H，br s). 本發(fā)明進(jìn)一步提供以下的化合物。
[化學(xué)式132]
[化學(xué)式133]
[化學(xué)式134]
[化學(xué)式135]
[化學(xué)式136]
[化學(xué)式137]
[化學(xué)式138]
[化學(xué)式139]
[化學(xué)式140]
[化學(xué)式141]
[化學(xué)式142]
[化學(xué)式143]
[化學(xué)式144]
[化學(xué)式145]
[化學(xué)式146]
[化學(xué)式147]
[化學(xué)式148]
[化學(xué)式149]
[化學(xué)式150]
[化學(xué)式151]
[化學(xué)式152]
以下給出上述化合物的化學(xué)名和物性。
實(shí)施例N-59-1)5-羥基-1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.28(6.0H，s)，1.60-1.78(2.0H，m)，3.27(2.0H，br s)，3.41(3.0H，s)，3.63-3.82(4.0H，m)，4.68(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.83(2.0H，br s)，6.80-6.90(2.0H，m)，7.38-7.45(1.0H，m)，8.50(1.0H，s)，10.41(1.0H，t，J＝5.62Hz). 實(shí)施例N-60-1)5-羥基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.62(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.07-2.15(1.0H，m)，2.50(3.0H，s)，3.26(1.0H，br s)，3.70-3.80(1.0H，m)，3.82-3.92(1.0H，m)，4.01-4.19(3.0H，m)，4.30(1.0H，br s)，4.66(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.37Hz)，4.91(1.0H，br s)，6.12(1.0H，s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.44(1.0H，s)，10.30-10.40(1.0H，m)，11.70(1.0H，br s). 實(shí)施例N-61)5-羥基-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.61(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，2.51(1.0H，t，J＝2.47Hz)，3.20(2.0H，dd，J＝13.73，8.52Hz)，3.75-3.83(1.0H，m)，3.88-3.96(2.0H，m)，4.03-4.20(2.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.87(1.0H，d，J＝13.46Hz)，5.02(1.0H，d，J＝13.46Hz)，6.78-6.88(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.58(1.0H，s)，10.36(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實(shí)施例N-62)5-羥基-1-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.63(2.0H，m)，1.75-1.87(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.17(1.0H，m)，3.17-3.28(2.0H，m)，3.35(3.0H，s)，3.70-4.15(6.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.78(1.0H，br s)，4.93(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.44(1.0H，m)，8.47(1.0H，s)，10.41(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實(shí)施例N-63)5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.15(6.0H，d，J＝6.04Hz)，2.50(3.0H，s)，3.48-3.55(1.0H，m)，3.59-3.65(2.0H，m)，3.65-3.72(2.0H，m)，3.77(1.0H，br s)，4.28(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.67(1.0H，br s)，4.79(1.0H，br s)，6.12(1.0H，s)，6.80-6.90(2.0H，m)，7.37-7.42(1.0H，m)，8.44(1.0H，br s)，10.36(1.0H，br s). 實(shí)施例N-64)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.01(2.0H，m)，2.51(3.0H，s)，3.33(3.0H，s)，3.50(2.0H，t，J＝7.00Hz)，3.69(2.0H，br s)，4.26(1.0H，br s)，4.60-4.70(1.0H，m)，4.68(2.0H，d，J＝6.04Hz)，6.14(1.0H，s)，6.80-6.90(2.0H，m)，7.35-7.46(1.0H，m)，8.50(1.0H，s)，10.37(1.0H，br s)，11.80(1.0H，br s). 實(shí)施例N-65)5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.92-2.01(2.0H，m)，2.08-2.16(1.0H，m)，3.31(1.0H，br s)，3.75(1.0H，q，J＝7.50Hz)，3.86(1.0H，q，J＝7.39Hz)，4.05-4.21(2.0H，m)，4.39(1.0H，s)，4.64(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.73-4.92(2.0H，m)，4.95-5.06(2.0H，m)，6.80-6.88(2.0H，m)，7.28-7.42(3.0H，m)，7.81(1.0H，t，J＝6.88Hz)，8.26(1.0H，s)，8.65(1.0H，d，J＝4.03Hz)，10.32-10.35(1.0H，m). 實(shí)施例N-66)5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.62(3.0H，s)，3.37(3.0H，s)，3.69(2.0H，t，J＝4.62Hz)，3.81(2.0H，br s)，4.35(2.0H，br s)，4.64(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.90(2.0H，br s)，6.81-6.88(2.0H，m)，7.15(1.0H，d，J＝7.72Hz)，7.23(1.0H，d，J＝7.72Hz)，7.32-7.42(1.0H，m)，7.69(1.0H，t，J＝7.81Hz)，8.21(1.0H，s)，10.33(1.0H，s). 實(shí)施例N-67)5-羥基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.56-1.62(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.07-2.15(1.0H，m)，2.50(3.0H，s)，3.26(1.0H，br s)，3.70-3.80(1.0H，m)，3.82-3.92(1.0H，m)，4.01-4.19(3.0H，m)，4.30(1.0H，br s)，4.66(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.37Hz)，4.91(1.0H，br s)，6.12(1.0H，s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.44(1.0H，s)，10.30-10.40(1.0H，m)，11.70(1.0H，br s). 實(shí)施例N-68)5-羥基-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.61(1.0H，m)，1.92-2.01(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，2.51(1.0H，t，J＝2.47Hz)，3.20(2.0H，dd，J＝13.73，8.52Hz)，3.75-3.83(1.0H，m)，3.88-3.96(2.0H，m)，4.03-4.20(2.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.87(1.0H，d，J＝13.46Hz)，5.02(1.0H，d，J＝13.46Hz)，6.78-6.88(2.0H，m)，7.35-7.43(1.0H，m)，8.58(1.0H，s)，10.36(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實(shí)施例N-69)5-羥基-1-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.63(2.0H，m)，1.75-1.87(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.17(1.0H，m)，3.17-3.28(2.0H，m)，3.35(3.0H，s)，3.70-4.15(6.0H，m)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.78(1.0H，br s)，4.93(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.35-7.44(1.0H，m)，8.47(1.0H，s)，10.41(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實(shí)施例N-70)5-羥基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.61(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.19(1.0H，m)，2.57(3.0H，s)，3.75(1.0H，q，J＝7.23Hz)，3.85(1.0H，q，J＝7.42Hz)，4.00-4.20(2.0H，m)，4.34(1.0H，br s)，4.62(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.77-5.05(4.0H，m)，6.78-6.86(2.0H，m)，7.12(1.0H，d，J＝7.69Hz)，7.18(1.0H，d，J＝7.97Hz)，7.25-7.40(1.0H，m)，7.64(1.0H，t，J＝7.83Hz)，8.20(1.0H，br s)，10.33(1.0H，br s). 實(shí)施例N-71)5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.92-2.01(2.0H，m)，2.08-2.16(1.0H，m)，3.31(1.0H，br s)，3.75(1.0H，q，J＝7.50Hz)，3.86(1.0H，q，J＝7.39Hz)，4.05-4.21(2.0H，m)，4.39(1.0H，s)，4.64(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.73-4.92(2.0H，m)，4.95-5.06(2.0H，m)，6.80-6.88(2.0H，m)，7.28-7.42(3.0H，m)，7.81(1.0H，t，J＝6.88Hz)，8.26(1.0H，s)，8.65(1.0H，d，J＝4.03Hz)，10.32-10.35(1.0H，m). 實(shí)施例N-72)5-羥基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.52-1.61(1.0H，m)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.05-2.19(1.0H，m)，2.57(3.0H，s)，3.75(1.0H，q，J＝7.23Hz)，3.85(1.0H，q，J＝7.42Hz)，4.00-4.20(2.0H，m)，4.34(1.0H，br s)，4.62(2.0H，d，J＝5.77Hz)，4.77-5.05(4.0H，m)，6.78-6.86(2.0H，m)，7.12(1.0H，d，J＝7.69Hz)，7.18(1.0H，d，J＝7.97Hz)，7.25-7.40(1.0H，m)，7.64(1.0H，t，J＝7.83Hz)，8.20(1.0H，br s)，10.33(1.0H，br s). 實(shí)施例N-73)5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6.0H，d，J＝6.21Hz)，3.56-3.64(1.0H，m)，3.68-3.71(2.0H，m)，3.81(2.0H，br s)，4.41(2.0H，br s)，4.62(2.0H，d，J＝6.21Hz)，4.92(2.0H，br s)，6.79-6.86(2.0H，m)，7.31-7.42(3.0H，m)，7.83(1.0H，t，J＝7.97Hz)，8.21(1.0H，s)，8.65-8.67(1.0H，m)，10.31(1.0H，t，J＝10.00Hz). 實(shí)施例N-74)3-(3-乙氧基-丙基)-5-羥基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.14(3.0H，t，J＝6.97Hz)，1.90-2.00(2.0H，m)，2.50(3.0H，s)，3.46(2.0H，q，J＝7.05Hz)，3.53(2.0H，t，J＝5.62Hz)，3.70(2.0H，br s)，4.26(2.0H，br s)，4.60-4.71(2.0H，m)，4.66(2.0H，d，J＝6.04Hz)，6.14(1.0H，s)，6.78-6.88(2.0H，m)，7.35-7.44(1.0H，m)，8.49(1.0H，br s)，10.39(1.0H，br s). 實(shí)施例N-75)5-羥基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.66(1.0H，m)，1.89-2.03(2.0H，m)，2.06-2.21(1.0H，m)，3.20(1.0H，br s)，3.78(1.0H，dd，J＝15.19，6.97Hz)，3.83-3.93(1.0H，m)，3.97-4.18(2.0H，m)，4.25(2.0H，br s)，4.59-4.66(1.0H，m)，4.65(2.0H，d，J＝5.54Hz)，4.89(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.13(1.0H，d，J＝5.04Hz)，7.19(1.0H，d，J＝2.01Hz)，7.33-7.41(1.0H，m)，7.41-7.46(1.0H，m)，8.25(1.0H，br s)，10.30-10.34(1.0H，brm)，11.69(1.0H，br s). 實(shí)施例N-76)5-羥基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.50-1.66(1.0H，m)，1.89-2.03(2.0H，m)，2.06-2.21(1.0H，m)，3.20(1.0H，br s)，3.78(1.0H，dd，J＝15.19，6.97Hz)，3.83-3.93(1.0H，m)，3.97-4.18(2.0H，m)，4.25(2.0H，br s)，4.59-4.66(1.0H，m)，4.65(2.0H，d，J＝5.54Hz)，4.89(1.0H，br s)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.13(1.0H，d，J＝5.04Hz)，7.19(1.0H，d，J＝2.01Hz)，7.33-7.41(1.0H，m)，7.41-7.46(1.0H，m)，8.25(1.0H，br s)，10.30-10.34(1.0H，brm)，11.69(1.0H，br s). 實(shí)施例N-77)1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.68(1.0H，m)，1.91-2.02(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，3.22(1.0H，s)，3.79(1.0H，dd，J＝15.36，6.97Hz)，3.85-3.95(1.0H，m)，4.01-4.35(4.0H，m)，4.64(2.0H，d，J＝5.87Hz)，4.94(2.0H，br s)，6.29(1.0H，d，J＝3.02Hz)，6.35(1.0H，d，J＝1.85Hz)，6.78-6.87(2.0H，m)，7.32-7.42(1.0H，m)，7.47(1.0H，d，J＝1.85Hz)，8.20(1.0H，s)，10.31(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實(shí)施例N-78)1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫-呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.68(1.0H，m)，1.91-2.02(2.0H，m)，2.06-2.20(1.0H，m)，3.22(1.0H，s)，3.79(1.0H，dd，J＝15.36，6.97Hz)，3.85-3.95(1.0H，m)，4.01-4.35(4.0H，m)，4.64(2.0H，d，J＝5.87Hz)，4.94(2.0H，br s)，6.29(1.0H，d，J＝3.02Hz)，6.35(1.0H，d，J＝1.85Hz)，6.78-6.87(2.0H，m)，7.32-7.42(1.0H，m)，7.47(1.0H，d，J＝1.85Hz)，8.20(1.0H，s)，10.31(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實(shí)施例N-79)3-(2-乙氧基-乙基)-1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.22(3.0H，t，J＝6.97Hz)，3.55(2.0H，q，J＝6.99Hz)，3.68-3.84(3.0H，m)，4.26(2.0H，s)，4.65(2.0H，d，J＝5.88Hz)，4.85(2.0H，br s)，6.30(1.0H，d，J＝3.36Hz)，6.38(1.0H，t，J＝2.43Hz)，6.79-6.90(2.0H，m)，7.33-7.43(1.0H，m)，7.48(1.0H，t，J＝0.92Hz)，8.22(1.0H，s)，10.32(1.0H，t，J＝7.00Hz)，11.66(1.0H，brs). 實(shí)施例N-80)3-(3-乙氧基-丙基)-1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.16(3.0H，t，J＝7.05Hz)，1.90-2.01(2.0H，m)，3.47(2.0H，q，J＝6.99Hz)，3.54(2.0H，t，J＝5.62Hz)，3.70(2.0H，br s)，4.23(2.0H，s)，4.65(2.0H，d，J＝5.54Hz)，6.32(1.0H，d，J＝2.85Hz)，6.38(1.0H，dd，J＝3.27，1.76Hz)，6.79-6.87(2.0H，m)，7.32-7.44(1.0H，m)，7.48(1.0H，dd，J＝1.93，0.76Hz)，8.29(1.0H，s)，10.34(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實(shí)施例N-81)1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-3-(3-丙氧基-丙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.92(3.0H，t，J＝7.39Hz)，1.53-1.65(2.0H，m)，1.92-2.03(2.0H，m)，3.39(2.0H，t，J＝6.71Hz)，3.55(2.0H，t，J＝5.54Hz)，3.71(2.0H，br s)，4.24(2.0H，s)，4.61-4.85(2.0H，m)，4.66(2.0H，d，J＝5.88Hz)，6.33(1.0H，d，J＝3.36Hz)，6.39(1.0H，br s)，6.80-6.91(2.0H，m)，7.33-7.44(1.0H，m)，7.49(1.0H，br s)，8.30(1.0H，s)，10.33-10.36(1.0H，br m). 實(shí)施例N-82)5-羥基-3-(2-甲基-乙基)-4，6-二氧代-1-(3-氧代基-丁基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.22(2H，t)，2.24(3H，s)，2.74(2H，br)，3.40(3H，s)，3.68(2H，t，J＝3.68Hz)，3.78(2H，t，J＝3.68Hz)，4.68(2H，s，J＝5.71Hz)，4.77(2H，br)，6.77-6.91(2H，m)，7.36(1.0H，m)，8.40(1.0H，s)，10.35(1.0H，s)，11.66(1.0H，br). 實(shí)施例N-83)1-乙基-5-羥基-3-(3-異丙基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.16(6H，d，J＝6.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.22Hz)，1.91-1.99(2H，m)，3.15(2H，q，J＝7.16Hz)，3.58(2H，t，J＝5.71Hz)，3.59(1H，q，J＝6.2Hz)，3.70(2H，t，J＝6.71Hz)，4.71(2H，d，J＝5.88Hz)，4.74(2H，br)，6.81-6.90(2H，m)，7.38-7.46(1H，m)，8.50(1.0H，s)，10.43(1H，s)，11.74(1H，s). 實(shí)施例N-84)5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.21(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.79(2H，s)，5.01(1H，s)，6.82-6.86(1.0H，m)，7.03(1H，dd，J＝5.20，3.53Hz)，7.11-7.12(1H，m)，7.20(1H，d，J＝7.72Hz)，7.36-7.38(2.0H，m)，7.77(1H，td，J＝7.68，1.73Hz)，8.28(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.04Hz)，10.30(1H，t，J＝6.04Hz). 實(shí)施例N-85)3-呋喃-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.24(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.82(2H，br)，4.85(2H，s)6.40(1H，dd，J＝3.27，1.93Hz)，6.45(1H，d，J＝3.36Hz)，6.80-6.89(2H，m)，7.27(1H，d，J＝7.72Hz)，7.34-7.39(2H，m)，7.41-7.42(1H，m)，7.77(1H，td，J＝7.72，1.68Hz)，8.28(1.0H，s)，8.65(1H，d，J＝4.70Hz)，10.30(0.6H，t，J＝5.71Hz). 實(shí)施例N-86)3-金剛烷-1-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.77(15H，m)，2.03(2H，s)，4.34(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.80(2H，br)，6.79-6.88(2H，m)，7.33-7.40(3H，m)，7.78(1H，dt，J＝7.55，1.68Hz)，8.32(1H，s)，8.63-8.66(1H，m)，10.36(1H，t，J＝5.88Hz)，11.73(1H，br). 實(shí)施例N-87){2-[7-(2，4-二氟-芐基氨基甲?；?-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-1-基]-乙基}-膦酸二乙酯 1H-NMR(CDCl3)δ1.37(6H，t，J＝7.14Hz)，2.00(2H，s)，3.34(2H，br)3.41(3H，s)，3.66(2H，br)，3.74(2H，br)，4.15(4H，q，J＝7.14Hz)，4.67(2H，d，J＝6.04Hz)，4.82(2H，s)，6.79-6.88(2.1H，m)，7.37-7.42(1.0H，m)，8.51(1.0H，s)，10.36(1.0H，t，J＝5.91Hz)，11.58(1H，br). 實(shí)施例N-88)3-苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.18(2H，s)，4.64(2H，d，J＝5.88Hz)，4.69(2H，br)，4.73(2H，s)，6.01(2H，s)，6.80(1H，s)，6.83-6.88(2H，m)，7.21(1H，d，J＝7.72Hz)，7.32-7.45(3H，m)，7.75(1H，td，J＝7.68，1.79Hz)，8.30(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.04Hz)，10.32(1H，t，J＝5.88Hz). 實(shí)施例N-89)3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.22(2H，t，J＝8.73Hz)，4.19(2H，s)，4.60(2.0H，t，J＝8.64Hz)，4.73(4H，s)，6.75(1H，d，J＝7.39Hz)，6.78-6.87(2H，m)，7.07(1H，d，J＝8.06Hz)，7.17-7.22(2H，m)，7.31-7.41(2H，m)，7.78(1H，t，J＝7.30Hz)，8.24(1H，s)，8.63(1H，d，J＝4.70Hz)，10.29(1H，t，J＝8.73Hz)，11.78(1H，br). 實(shí)施例N-90)3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)已烯-6-基甲基)-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ4.23(3H，s)，4.27(4H，s)，4.62(2H，d，J＝6.04Hz)，4.71(4H，s)，6.78-6.87(5H，m)，7.22(1H，d，J＝7.72Hz)，7.34-7.42(2H，m)，7.79(1H，d，J＝6.71Hz)，8.23(1H，s)，8.65(1H，d，J＝4.87Hz)，10.30(1H，d，J＝6.04Hz)，11.81(1H，br). 實(shí)施例N-91)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.32-3.98(9H，m)，4.43(2H，br)，4.63(2H，d，J＝5.87Hz)，4.94(2H，br)，6.80-6.88(2H，m)，7.32-7.45(3H，m)，7.86(1H，t，J＝8.73Hz)，8.27(1H，s)，8.66(1H，d，J＝4.87Hz)，10.30(1.0H，d，J＝5.87Hz)，11.60(1H，br). 實(shí)施例N-92)1-(2-二乙基氨基-乙基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.03(6.0H，t，J＝7.05Hz)，2.56(4H，q，J＝7.23Hz)，2.66(2H，t，J＝4.89Hz)，3.16(2H，br)，3.38(3H，s)，3.65(2H，t，J＝5.20Hz)，3.76(2H，br)，4.66(2H，d，J＝5.87Hz)，4.90(2H，s)，6.79-6.88(2H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.54(1H，s)，10.40(1.0H，t，J＝5.79Hz). 實(shí)施例N-93)5-羥基-3-(3-異丙基-丙基)-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.04Hz)，1.91-1.99(2H，m)，2.55(1H，t，J＝2.52Hz)，3.54(2H，t，J＝5.71Hz)，3.58(1H，t，J＝6.21Hz)，3.70(2H，t，J＝6.71Hz)，3.94(2H，d，J＝2.35Hz)，4.67(2H，d，J＝5.87Hz)，4.85(2H，s)，6.79-6.88(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.57(1H，s)，10.38(1H，br)，11.74(1H，br). 實(shí)施例N-94)1-(4-乙基-4-羥基-己基)-5-羥基-3-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.89(6H，t，J＝7.39Hz)，1.50(4H，q，J＝7.39Hz)，1.46-1.57(4H，m)，3.09(2H，br)，3.39(3H，s)，3.66(2H，t，J＝4.12Hz)，3.74(2H，br)，4.67(2H，d，J＝5.54Hz)，4.80(2H，br)，6.80-6.87(2H，m)，7.36-7.43(1H，m)，8.50(1H，s)，10.41(1.0H，t，J＝5.54Hz)，11.60(1H，br). 實(shí)施例N-95)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.13Hz)，1.92-2.01(2H，m)，3.52-3.60(3H，m)，3.75(2H，br)，4.36(2H，br)，4.66(2H，d，J＝5.88Hz)，4.81(2H，br)，6.81-6.90(2.0H，m)，7.35-7.43(3H，m)，7.77-7.84(1H，m)，8.36(1.0H，s)，8.66(1H，d，J＝4.03Hz)，10.38(1H，s)，11.87(1H，br). 實(shí)施例N-96)5-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氧代-1-噻唑-4-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.39(3H，s)，3.70(2H，t，J＝4.53Hz)，3.83(2H，t，J＝4.03Hz)，4.43(2H，br)，4.65(2H，d，J＝5.88Hz)，4.90(2H，br)，6.81-6.88(2H，m)，7.34-7.42(1H，m)，8.23(1H，s)，8.90(1H，d，J＝1.51Hz)，10.32(1H，t，J＝5.21Hz)，11.68(1H，br). 實(shí)施例N-97)5-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ3.34(3H，s)，3.66(2H，t，J＝4.50Hz)，3.75(2H，br)，4.44(2H，br)，4.62(2H，d，J＝5.95Hz)，4.89(2H，br)，6.78-6.85(2H，m)，7.31-7.38(1H，m)，8.39(1H，s)，8.80(1H，s)，10.25(1H，t，J＝5.64Hz). 實(shí)施例N-98)5-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-1-(2-甲基噻唑-4-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.74(3H，s)，3.35(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.50Hz)，3.76(2H，t，J＝4.27Hz)，4.27(2H，br)，4.60(2H，d，J＝5.80Hz)，4.86(2H，br)，6.76-6.85(2H，m)，6.98(1H，s)，7.29-7.37(1H，m)，8.16(1.0H，s)，10.26(1H，t，J＝5.95Hz)，11.65(1H，br). 實(shí)施例N-99)1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基)-5-羥基-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.26(3H，s)，2.31(3H，s)，3.35(3H，s)，3.63(3H，br)，3.97(3H，br)，4.62(2H，d，J＝5.64Hz)，4.75(2H，br)，6.77-6.86(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.21(1H，s)，10.22(1H，t，J＝5.64Hz)，11.57(1H，br). 實(shí)施例N-100)1-環(huán)丙基甲基-5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ0.00(2H，br)，0.58(2H，br)，0.84-0.97(1H，m)，1.10(3H，s)，1.12(3H，s)，1.86-1.94(2H，m)，2.91(2H，br)，3.47-3.57(3H，m)，3.65(2H，br)，4.64(2H，d，J＝5.80Hz)，4.77(2H，br)，6.76-6.85(2H，m)，7.32-7.40(1H，m)，8.52(1H，s)，10.38(1H，t，J＝5.80Hz)，11.70(1H，br). 實(shí)施例N-101)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.04Hz)，1.93-2.01(2H，m)，3.4-3.59(3H，m)，3.75(2H，br)，4.49(2H，br)，4.67(2H，d，J＝5.54Hz)，4.86(2H，br)，6.82-6.89(2H，m)，7.37-7.45(1H，m)，8.48(1H，s)，8.85(1H，s)，10.32(1H，br). 實(shí)施例N-102)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-1-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.13(6H，d，J＝6.04Hz)，1.88-1.97(2H，m)，3.25(2H，br)，3.38(3H，s)，3.52(2H，t，J＝5.54Hz)，3.56-3.60(2H，m)，3.67(2H，br)，4.67(2H，d，J＝6.21Hz)，4.82(2H，br)，6.79-6.88(2H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.51(1H，s)，10.42(1H，t，J＝6.04Hz)，11.79(1H，br). 實(shí)施例N-103)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-1-噻唑-4-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6.04Hz)，1.91-2.00(2H，m)，3.52-3.59(3H，m)，3.74(2H，br)，4.40(2H，br)，4.64(2H，d，J＝5.71Hz)，4.82(2H，br)，6.80-6.87(2H，m)，7.31-7.41(1H，m)，8.26(1H，s)，8.89(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.71Hz)，11.84(1H，br). 實(shí)施例N-104)1-(3，5-二甲基異噁唑-4-基甲基)-5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.09(6H，d，J＝6.21Hz)，1.87-1.95(2H，m)，2.30(3H，s)，3.34(3H，s)，3.49-3.57(3H，m)，3.99(2H，br)，4.65(2H，d，J＝5.71Hz)，4.65(2H，br)，6.79-6.89(2H，m)，7.34-7.42(1H，m)，8.29(1H，s)，10.29(1H，t，J＝5.71Hz)，11.77(1H，br). 實(shí)施例N-105)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-1-(3-甲氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.14(6H，d，J＝6.04Hz)，1.78(2H，br)，1.88-1.97(2H，m)，3.17(2H，t，J＝6.71Hz)，3.35(3H，s)，3.46-3.58(5H，m)，3.68(2H，br)，4.66(2H，d，J＝6.04Hz)，4.71(2H，br)，6.80-6.87(2.4H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.46(1H，s)，10.41(1H，t，J＝6.71Hz)，11.75(1H，br). 實(shí)施例N-106)5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-1-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.10(6H，d，J＝6.04Hz)，1.88-1.96(2H，m)，2.50(3H，s)，3.50-3.56(3H，m)，3.71(2H，br)，4.25(2H，br)，4.66(2H，d，J＝6.21Hz)，4.66(2H，br)，6.79-6.89(2H，m)，7.35-7.43(1H，m)，8.48(1H，s)，10.37(1H，t，J＝6.21Hz)，11.85(1H，br). 實(shí)施例N-107)5-羥基-3-異丙基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.30(6H，d，J＝6.71Hz)，4.27(2H，br)，4.60(2H，d，J＝5.80Hz)，4.76(2H，s)，4.90(1H，q，J＝6.71Hz)，6.75-6.84(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.77(1H，dd，J＝8.54，6.86Hz)，8.22(1H，s)，8.61(1H，d，J＝4.12Hz)，10.31(1H，t，J＝6.71Hz)，11.89(1H，br). 實(shí)施例N-108)5-羥基-3-異丙基-1-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.32(6H，d，J＝6.71Hz)，4.35(2H，br)，4.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.78(2H，br)，4.92(1H，q，J＝6.79Hz)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.43(1H，s)，8.82(1H，s)，10.27(1H，t，J＝6.79Hz). 實(shí)施例N-109)1-呋喃-3-基甲基-5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.09(6H，d，J＝6.10Hz)，1.83-1.91(2H，m)，3.48-3.55(3H，m)，3.62(2H，br)，4.06(2.5H，s)，4.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.62(2H，br)，6.45(1H，s)，6.76-6.84(2H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.48(1H，d，J＝1.68Hz)，8.38(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.80Hz)，11.75(2H，br). 實(shí)施例N-110)1-呋喃-3-基甲基-5-羥基-3-(3-甲氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.85-1.94(2H，m)，3.30(3H，s)，3.46(2H，t，J＝5.64Hz)，3.61(2H，br)，4.05(2H，br)，4.62(2H，d，J＝5.80Hz)，4.62(2H，br)，6.45(1H，d，J＝1.07Hz)，6.76-6.85(2H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.48(1H，t，J＝1.68Hz)，8.37(1H，s)，10.31(1H，t，J＝5.80Hz)，11.70(1H，br). 實(shí)施例N-111)3-(2-乙氧基乙基)-5-羥基-1-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3.0H，t，J＝7.02Hz)，2.46(3H，s)，3.48(2.4H，q，J＝7.02Hz)，3.65(2H，t，J＝4.12Hz)，3.75(2H，br)，4.23(2H，br)，4.63(2H，d，J＝5.95Hz)，4.74(2H，br)，6.09(1H，s)，6.76-6.85(2H，m)，7.31-7.39(1H，m)，8.40(1H，s)，10.31(1H，t，J＝5.95Hz)，11.66(1H，br). 實(shí)施例N-112)5-羥基-3-異丙基-1-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.33(6H，d，J＝7.22Hz)，2.52(3H，s)，4.22(2H，br)，4.67(2H，d，J＝5.88Hz)，4.67(2H，br)，4.91(1H，q，J＝7.22Hz)，6.15(1H，s)，6.80-6.90(2H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.48(1H，s)，10.38(1H，t，J＝5.54Hz)，11.89(1H，br). 實(shí)施例N-113)1-呋喃-3-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(3H，m)，2.09-2.18(1H，m)，3.19(1H，br)，3.76-3.84(1H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.02-4.17(4H，m)，4.66(2H，d，J＝5.54Hz)，4.66(1H，br)，4.89(1H，br)，6.49(1H，s)，6.80-6.89(2H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.54(1H，s)，8.38(1H，s)，10.35(1H，br)，11.67(1H，br). 實(shí)施例N-114)5-羥基-1-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-3-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.47(3H，s)，4.12(2H，br)，4.65(2H，d，J＝5.54Hz)，4.65(2H，br)，4.96(2H，br)，6.01(1H，s)，6.79-6.88(2H，m)，7.01(1H，dd，J＝5.20，3.36Hz)，7.10(1H，d，J＝2.85Hz)，7.21-7.41(2H，m)，8.41(1H，s)，10.31(1H，br)，11.56(1H，br). 實(shí)施例N-115)3-呋喃-2-基甲基-5-羥基-1-(5-甲基異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ2.48(3H，s)，4.17(2H，br)，4.67(2H，d，J＝6.21Hz)，4.73(2H，br)，4.81(2H，br)，6.07(1.H，s)，6.40(1H，dd，J＝3.36，1.85Hz)，6.45(1H，d，J＝3.36Hz)，6.81-6.90(2H，m)，7.35-7.43(2H，m)，8.44(1H，s)，10.32(1H，br)，11.58(1H，br). 實(shí)施例N-116)1-呋喃-3-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(3H，m)，2.09-2.18(1H，m)，3.19(1H，br)，3.76-3.84(1H，m)，3.87-3.94(1H，m)，4.02-4.17(4H，m)，4.66(2H，d，J＝5.54Hz)，4.66(1H，br)，4.89(1H，br)，6.49(1H，s)，6.80-6.89(2H，m)，7.35-7.44(2H，m)，7.54(1H，s)，8.38(1H，s)，10.35(1H，br)，11.67(1H，br). 實(shí)施例N-117)1-呋喃-2-基甲基-5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6.04Hz)，1.90-1.98(2H，m)，3.51-3.59(3H，m)，3.70(2H，br)，4.24(2H，s)，4.65(2H，d，J＝5.71Hz)，4.70(2H，br)，6.32(1H，d，J＝3.19Hz)，6.37-6.39(1H，m)，6.79-6.88(2H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.48(1H，d，J＝1.68Hz)，8.30(1H，s)，10.35(1H，br)，11.80(2H，br). 實(shí)施例N-118)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMS0-d6)δ1.85(2H，m)，3.24(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.0Hz)，3.54(2H，t，J＝7.2Hz)，4.46(2H，d)，4.47(2H，s)，4.98(2H，br s)，6.98-7.59(6H，m)，7.81(1H，s)，10.17(1H，t，J＝5.9Hz)，11.86(1H，s). 實(shí)施例N-119)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(3-丙氧基-丙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.49(2H，q，J＝7.1Hz)，1.82(2H，t，J＝6.7Hz)，2.87(3H，s)，3.29(2H，t，J＝10Hz)，3.42(2H，t，J＝5.8Hz)，3.51-3.55(2H，m)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.80(2H，s)，7.08(01H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，s)，7.40(1H，d，J＝7.1Hz)，8.27(1H，s)，10.37(1H，s). 實(shí)施例N-120)3-(2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.69(3H，s)，3.16(2H，t，J＝8.8Hz)，4.54(6H，m)，4.76(2H，s)，6.73(1H，d，J＝8.06Hz)，7.10(2H，m)，7.23(2H，m)，7.39(1H，m)，8.22(1H，s)，10.35(1H，s). 實(shí)施例N-121)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(四氫-呋喃-3-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.61(1H，m)，1.91-2.01(1H，m)，2.61(1H，m)，2.88(3H，s)，3.42-3.51(6H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，4.84(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.41(1H，m)，8.25(1H，s)，10.38(1H，s). 實(shí)施例N-122)3-呋喃-3-基甲基-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.72(3H，s)，4.52(2H，s)，4.56(2H，s)，4.80(1H，s)，6.54(1H，s)，7.06(1H，td，J＝8.5，2.6Hz)，7.20-7.29(1H，m)，7.40(1.0H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，7.67(1H，s)，7.75(1H，s)，8.24(1H，s)，10.30(1H，t，J＝6.0Hz). 實(shí)施例N-123)3-(2，3-二氫-苯并呋喃-2-基甲基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.82(3H，s)，3.01(1H，dd，J＝16.2，6.6Hz)，3.56-3.85(2H，m)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.78-5.12(4H，m)，6.77-6.86(2H，m)，7.03-7.12(2H，m)，7.24(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，8.21(1H，s)，10.39(1H，s)，11.59(1H，brs). 實(shí)施例N-124)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(3-苯氧基-丙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][[1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.06(2H，dd，J＝10.6，4.0Hz)，2.88(3H，s)，3.65(2H，t，J＝7.0Hz)，4.04(2H，t，J＝6.1Hz)，4.53(2H，d，J＝5.9Hz)，4.84(2H，s)，6/90-7.30(m，8H)，8.26(1H，s)，10.36(1H，s). 實(shí)施例N-125)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.24(2H，m)，1.58(1H，d，J＝12.4Hz)，1.91(1H，m)，2.91(3H，s)，3.36(4H，m)，3.85(2H，d，J＝9.4Hz)，4.53(2H，d，J＝5.5Hz)，4.83(2H，s)，7.06(1H，dd，J＝9.5，7.1Hz)，7.19-7.27(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.29(1H，s)，10.35(1H，t，J＝5.5Hz). 實(shí)施例N-126)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(2-丙氧基-乙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7.8Hz)，1.48(2H，m)，2.87(3H，s)，3.35(2H，m)，3.60(2H，m)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，s)，7.09(1H，m)，7.26(1H，m)，7.41(1H，m)，8.28(1H，s)，10.34(1H，t，J＝5.7Hz)，11.73(1H，br s). 實(shí)施例N-127)5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-3-(2-苯氧基-乙基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.87(3H，s)，3.89(2H，s)，4.21(2H，t，J＝4.7Hz)，4.53(2H，d，J＝6.4Hz)，4.95(2H，s)，7.18(8H，m)，8.31(1H，s，)，10.32(1H，t，J＝6.0Hz). 實(shí)施例N-128)3-(3-乙氧基-丙基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝6.9Hz)，1.82(2H，t，J＝6.6Hz)，2.87(3H，s)，3.42(4H，m)，3.53(2H，t，J＝7.2Hz)，4.53(2H，d，J＝6.0Hz)，4.82(2H，s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.40(1H，m)，8.30(1H，s)，10.33(1H，t，J＝6.0Hz). 實(shí)施例N-129)3-(2-二甲基氨基-乙基)-5-羥基-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ2.10(6H，s)，2.82(3H，s)，3.59(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，4.85(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.25(1H，m)，7.41(1H，m)，8.31(1H，s)，10.32(1H，t，J＝5.9Hz)，11.81(1H，br s). 實(shí)施例N-130)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.90(2H，m)，3.24(3.6H，s)，3.39(2H，t，J＝7.13Hz)，3.55(2H，t，J＝7.13Hz)，4.35(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，4.93(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.19-7.36(3H，m)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.81(2H，td，J＝7.6，1.7Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.9，0.8Hz)，10.18(1H，t，J＝6.0Hz)，11.80(1H，br s). 實(shí)施例N-131)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-丙炔-2-基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.85(2H，m)，3.22(3H，s)，3.38(2H，t，J＝6.0Hz)，3.51(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(1H，s)，4.12(2H，s)，4.54(2H，d，J＝5.9Hz)，4.93(2H，s)，7.07(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝15.36，8.64Hz)，8.34(1H，s)，10.28(1H，t，J＝5.9Hz)，11.79(1H，br s). 實(shí)施例N-132)3-(2-乙氧基-乙基)-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.07(3H，t，J＝7.1Hz)，3.39-3.70(6H，m)，4.36(2H，s)，4.47(2H，d，J＝6.0Hz)，4.97(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.19-7.36(3H，m)，7.50(1H，d，J＝7.7Hz)，7.77(1H，s)，7.81(1H，t，J＝8.0，2.2Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.9，0.8Hz)，10.16(1H，t，J＝5.9Hz)，11.73(1H，s). 實(shí)施例N-133)3-(3-乙氧基-丙基)-5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.08(3H，t，J＝7.0Hz)，1.80-1.89(2H，m)，3.39-3.45(4H，m)，3.56(2H，t，J＝7.1Hz)，4.35(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.8Hz)，4.93(1H，s)，7.06(1H，dt，J＝11.6，4.3Hz)，7.27(3H，m)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，7.80(2H，td，J＝7.7，1.8Hz)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz)，10.17(1H，t，J＝5.9Hz)，11.81(1H，s). 實(shí)施例N-134)1-環(huán)丙基甲基-5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.00(2H，m)，0.37(2H，s)，0.88(1.H，m)，1.76-1.85(2H，m)，3.36(3H，s)，3.49(2H，dd，J＝13.7，6.4Hz)，4.53(2H，d，J＝5.8Hz)，4.89(2H，s)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.39(1H，m)，8.30(1H，s)，10.30(1H，t，J＝5.9Hz). 實(shí)施例N-135)5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.85(2H，m)，3.16(3H，s)，3.21(3H，s)，3.33(6H，m)，3.49(2H，dd，J＝12.2，5.0Hz)，4.53(2H，d，J＝5.6Hz)，4.84(2H，s)，7.02-7.09(1H，m)，7.20-7.27(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，8.20(1H，s)，10.34(1H，s). 實(shí)施例N-136)5-羥基-1，3-雙-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.76-1.85(2H，m)，3.0(2H，m)，3.18(3H，s)，3.23(3H，s)，3.35-3.62(6H，m)，4.53(2H，d，J＝5.4Hz)，4.87(2H，s)，7.04-7.10(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.36-7.44(1H，m)，8.19(1H，s)，10.33(1H，t，J＝5.5Hz). 實(shí)施例N-137)5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1-甲基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，2.78(3H，s)，3.25(3H，s)，3.33-3.43(3H，m)，4.52(2H，d，J＝5.7Hz)，4.81(2H，m)，7.05(1H，td，J＝8.3，2.1Hz)，7.23(1H，dt，J＝13.7，5.2Hz)，7.39(1H，dd，J＝15.3，8.5Hz)，8.23(1H，s)，10.38(1H，s)，11.82(1H，s). 實(shí)施例N-138)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻唑-4-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.88(2H，m)，3.24(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.0Hz)，3.56(2H，t，J＝7.1Hz)，4.42(s，2H)，4.45(2H，d，J＝5.7Hz)，4.96(2H，s)，7.07(1H，m)，7.19-7.27(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，7.68(1H，s)，7.69(1H，s)，9.10(1H，d，J＝1.7Hz)，10.17(1H，t，J＝6.0Hz)，11.84(1H，s). 實(shí)施例N-139)5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，br s)，3.25(3H，s)，3.32(2H，m)，3.44(1H，m)，4.31(1H，br s)，4.45(2H，d，J＝5.6Hz)，4.79(1H，m)，4.95(2H，s)，7.04-7.09(1H，m)，7.19-7.34(3H，m)，7.48(1H，d，J＝7.6Hz)，7.67(1H，s)，7.80(1H，td，J＝7.6，1.8Hz)，8.48(1H，d，J＝4.0Hz)，10.14(1H，t，J＝6.0Hz)，11.88(1H，s). 實(shí)施例N-140)5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1-(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，br s)，2.38(3H，s)，3.21(3H，s)，3.42-3.54(3H，m)，4.30(2H，br s)，4.50(2H，d，J＝5.7Hz)，4.82(2H，m)，6.41(1H，s)，7.04-7.09(1H，m)，7.24(1H，dt，J＝13.7，5.3Hz)，7.37(1H，dd，J＝15.4，8.7Hz)，8.00(1H，s)，10.19(1H，t，J＝6.0Hz)，11.84(1H，s). 實(shí)施例N-141)5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.84(2H，m)，3.25(3H，s)，3.40(2H，t，J＝6.1Hz)，3.55(2H，t，J＝7.2Hz)，4.27(2H，s)，4.48(2H，d，J＝5.9Hz)，4.84(2H，br s)，7.04-7.39(5H，m)，7.57(1H，dd，J＝4.9，2.9Hz)，7.79(1H，s)，10.19(1H，t，J＝5.9Hz)，11.85(1H，s). 實(shí)施例N-142)5-羥基-3-(3-異丙氧基-丙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.46(6H，d，J＝6.0Hz)，1.76-1.84(2H，m)，3.49(4H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，4.83(2H，m)，7.03-7.39(6H，m)，7.56(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.80(1H，s)，10.19(1H，t，J＝5.9Hz)，11.90(1H，s). 實(shí)施例N-143)5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，s)，3.27(3H，s)，3.37-3.62(3H，m)，4.21(2H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz)，4.74-4.90(2H，m)，7.02-7.35(5H，m)，7.57(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.68(1H，s)，10.16(1H，t，J＝5.9Hz)，11.92(1H，s). 實(shí)施例N-144)5-羥基-4，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.26(2H，m)，1.61(2H，d，J＝12.4Hz)，1.95(1H，m)，3.23(4H，m)，3.85(2H，d，J＝9.7Hz)，4.37(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.4Hz)，4.96(2H，br s)，7.07(1H，t，J＝7.7Hz)，7.29(3H，m)，7.54(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(1H，s)，7.85(1H，s)，8.52(1H，d，J＝3.9Hz)，10.18(1H，t，J＝6.0Hz)，11.80(1H，s). 實(shí)施例N-145)5-羥基-4，6-二氧代-3-[3-(2-氧代-1-基)-丙基]-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.98(4H，m)，2.22(2H，t，J＝8.1Hz)，3.22-3.44(6H，m)，4.28(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.7Hz)，4.95(2H，br s)，7.02-7.38(5H，m)，7.56(1H，dd，J＝5.0，2.9Hz)，7.76(1H，s)，10.16(1H，t，J＝6.0Hz)，11.82(1H，s). 實(shí)施例N-146)1-乙基-5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.06(3H，t，J＝6.9Hz)，1.15(3H，d，J＝6.9Hz)，3.05(2H，m)，3.26(3H，s)，3.43-3.56(3H，m)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz)，4.75(1H，m)，4.84(2H，s)，7.08(1H，td，J＝8.6，2.6Hz)，7.21-7.29(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.23(1H，d，J＝13.6Hz)，10.31(1H，t，J＝5.8Hz)，11.85(1H，s). 實(shí)施例N-147)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-1-乙基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.10-3.78(3H，m)，3.07-3.75(11H，m)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz)，4.84(2H，s)，7.05-7.11(1H，m)，7.21-7.28(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.20(1H，s)，10.35(1H，t，J＝6.0Hz). 實(shí)施例N-148)5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.15-1.29(2H，m)，1.57(2H，d，J＝12.4Hz)，1.91(1H，m)，3.19(3H，s)，3.25(8H，m)，3.84(2H，d，J＝11.3Hz)，4.51(2H，d，J＝5.7Hz)，4.90(2H，brs)，7.06(1H，dt，J＝11.6，4.2Hz)，7.20-7.27(1H，m)，7139(1H，dd，J＝15.4，8.6Hz)，8.26(1H，s)，10.28(1H，t，J＝6.0Hz)，11.73(1H，s). 實(shí)施例N-149)3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羥基-1-(2-甲氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ3.20(3H，s)，3.40-3.79(13H，m)，4.53(2H，d，J＝5.7Hz)，4.89(2H，m)，7.03-7.44(3H，m)，8.25(1H，s)，10.28(1H，t，J＝6.0Hz)，11.58(1H，s). 實(shí)施例N-150)5-羥基-4，6-二氧代-3-(3-丙氧基-丙基)-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，t，J＝7.4Hz)，1.48(2H，td，J＝14.0，7.2Hz)，1.82(2H，m)，3.31(2H，t，J＝6.6Hz)，3.42(2H，t，J＝6.0Hz)，3.55(2H，s)，4.26(2H，s)，4.47(2H，d，J＝5.6Hz)，4.68-5.00(2H，br s)，7.02-7.39(5H，m)，7.56(1H，dd，J＝4.9，2.9Hz)，7.79(1H，s)，10.18(1H，t，J＝6.0Hz)，11.87(1H，s). 實(shí)施例N-151)5-羥基-4，6-二氧代-3-(2-丙氧基-乙基)-1-噻吩-3-基甲基-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ0.84(3H，s)，1.48(2H，s)，3.64(4H，m)，4.26(2H，s)，4.47(2H，s)，7.25-7.37(5H，m)，7.56(1H，s)，7.76(1H，s)，10.17(1H，s)，11.79(1H，s). 實(shí)施例Q-16)1-乙?；?5-羥基-3-(2-異丙氧基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.18(6.0H，d，J＝6.21Hz)，2.23(3.0H，s)，3.59-3.67(4.0H，m)，3.96(1.0H，br s)，4.67(2.0H，d，J＝5.71Hz)，4.95-5.11(2.0H，m)，6.80-6.88(2.0H，m)，7.35-7.45(1.0H，m)，8.47(1.0H，s)，10.21(1.0H，t，J＝7.00Hz). 實(shí)施例Q-17)1-乙酰基-5-羥基-3-(3-異丙氧基丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 1H-NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d，J＝6.21Hz)，1.88-1.96(2H，m)，2.15(3H，s)，3.49-3.59(3H，m)，3.58(1H，br)，4.67(2H，d，J＝5.87Hz)，4.93(1H，br)，5.63(1H，br)，6.81-6.89(2H，m)，7.36-7.44(1H，br)，8.51(1H，s)，10.22(1H，t，J＝5.87Hz)，11.62(1H，br). 實(shí)施例Q-18)1-乙?；?5-羥基-4，6-二氧代-3-[(R)-1-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.59(1H，m)，1.79-1.99(3H，m)，2.51(3H，s)，3.40-3.49(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.77-3.85(1H，m)，4.06(1H，br)，4.55(2H，d，J＝5.64Hz)，5.37(1H，br)，5.63(1H，br)，7.07(1H，t，J＝8.54Hz)，7.25(1H，dd，J＝16.40，6.02Hz)，7.41(1H，dd，J＝15.56，8.54Hz)，8.32(1H，s)，10.20(1H，t，J＝5.72Hz)，11.38(1H，br). 實(shí)施例Q-19)1-乙?；?5-羥基-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.16(3H，br s)，2.27(3H，br s)，3.24(3H，s)，3.38(2H，m)，4.54(2H，d，J＝5.8Hz)，4.67(1H，br s)，5.12(1H，br s)，5.68(1H，br s)，7.03-7.44(3H，m)，8.28(1H，s)，10.28(1H，s). 實(shí)施例Q-20)1-乙?；?5-羥基-4，6-二氧代-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ 1.21(2H，m)，1.52(2H，m)，1.89(1H，m)，2.25(3H，br s)，3.21(4H，m)，3.84(2H，d，J＝9.0Hz)，4.54(2H，d，J＝5.88Hz)，5.31-5.65(2H，m，)，7.04-7.10(1H，m)，7.20-7.28(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝15.3，8.6Hz)，8.38(1H，s)，10.22(1H，t，J＝5.8Hz)，11.44(1H，s). 實(shí)施例Q-21)1-乙酰基-3-[1，4]二噁烷-2-基甲基-5-羥基-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ 2.30(3H，s)，3.19-3.77(9H，m)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)，5.31-5.44(2H，m)，7.04-7.45(3H，m)，8.25(1H，s)，10.27(1H，s). 實(shí)施例Q-22)1-乙?；?5-羥基-3-(3-甲氧基-丙基)-4，6-二氧代-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟-芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ 1.79(2H，m)，2.24(3H，m)，3.21(3H，s)，3.52(2H，m)，4.54(2H，d，J＝5.5Hz)，5.24-5.61(2H，m)，7.06(1H，m)，7.24(1H，m)，7.41(1H，m)，8.37(1H，s)，10.26(1H，s). 實(shí)施例Q-23)1-乙酰基-5-羥基-4，6-二氧代-3-[(S)-1-(四氫呋喃-2-基)甲基]-2，3，4，6-四氫-1H-吡啶并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-甲酸2，4-二氟芐基酰胺 NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.59(1H，m)，1.79-1.99(3H，m)，2.51(3H，s)，3.40-3.49(1H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.77-3.85(1H，m)，4.06(1H，br)，4.55(2H，d，J＝5.64Hz)，5.37(1H，br)，5.63(1H，br)，7.07(1H，t，J＝8.54Hz)，7.25(1H，dd，J＝16.40，6.02Hz)，7.41(1H，dd，J＝15.56，8.54Hz)，8.32(1H，s)，10.20(1H，t，J＝5.72Hz)，11.38(1H，br). 本發(fā)明進(jìn)一步提供以下的化合物。
[化學(xué)式153]
化合物(I-6)中，R4和R22選自以下的取代基，本發(fā)明提供由它們的組合形成的所有的化合物。
R4 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、1-金剛烷基甲基、2-金剛烷基甲基、十二面烷甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、苯基、吡啶甲基、胡椒基甲基、芐基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、嗎啉代乙基、苯氧基乙基、苯氧基丙基、立方烷甲基、噻吩甲基、呋喃甲基、四氫呋喃甲基、二噁烷甲基、四氫吡喃甲基、吡啶基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基 R22 甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、1-金剛烷基甲基、2-金剛烷基甲基、十二面烷甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、苯基、吡啶甲基、胡椒基甲基、芐基、二甲基氨基乙基、二乙基氨基乙基、嗎啉代乙基、苯氧基乙基、苯氧基丙基、立方烷甲基、噻吩甲基、呋喃甲基、四氫呋喃甲基、二噁烷甲基、四氫吡喃甲基、吡啶基、乙?；?、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、氰基甲基、2，2，2-三氟甲基、三唑甲基、四唑甲基、噻唑甲基、噁唑甲基、1，2，4-噁二唑甲基、1，3，4-噁二唑甲基、新戊基、碳硼烷甲基、氟甲基、二甲基脲、甲磺?；⒈交酋；⑧绶曰酋；?、乙酰胺基乙基、烯丙基、炔丙基、異噁唑甲基、二甲基硫脲、巴豆基、甲氧基甲基、18-冠醚甲基、咪唑甲基、甲基吡咯甲基 試驗(yàn)例1 根據(jù)以下給出的測(cè)定方法研究HIV整合酶抑制作用。
(1)DNA溶液的制備 按照與WO2004/024693號(hào)的試驗(yàn)例1所記載的方法相同的方法，制備2pmol/μL底物DNA溶液和5pmol/μL靶DNA溶液。靶DNA各溶液先煮沸，然后緩慢降低溫度，使互補(bǔ)鏈之間退火，然后使用。底物DNA和靶DNA的各序列如該試驗(yàn)例所述。
(2)抑制率(IC50值)的測(cè)定 將鏈霉抗生物素(Vector Aaboratories公司制備)溶解于0.1M碳酸緩沖液(組成90mM Na2CO3，10mM NaHCO3)，濃度為40μg/mL。將各50mL該溶液加入到免疫板(NUNC公司制備)的孔中，在4℃下靜置過夜，使其吸附。接著將各孔用磷酸緩沖液(組成13.7mM NaCl，0.27mM KCl，0.43mM Na2HPO4，0.14mM KH2PO4)洗滌2次，然后加入300μL含有1％脫脂乳的磷酸緩沖液，封閉30分鐘。再將各孔用磷酸緩沖液洗滌2次，然后加入50μL底物DNA溶液(2pmol/μL)，振蕩下、在室溫下吸附30分鐘，然后用磷酸緩沖液洗滌2次，接著用蒸餾水洗滌一次。
向按照上述方法制備的各孔中加入12μL緩沖液(組成150mMMOPS(pH 7.2)，75mM MnCl2，50mM 2-巰基乙醇，25％甘油，500μg/ml牛血清白蛋白-組分V)、51μL由39μL蒸餾水制備的反應(yīng)溶液。接著加入9μL整合酶溶液(30pmol)，充分混合。作為負(fù)對(duì)照(NC)的孔中，加入9μL稀釋液(組成20mM MOPS(pH 7.2)，400mM谷氨酸鉀，1mM EDTA，0.1％NP-40，20％甘油，1mM DTT，4M脲)，使用免疫板混合器充分混合。
將板在30℃下溫育60分鐘，然后去除反應(yīng)液，用250μL洗滌緩沖液(組成150mM MOPS(pH 7.2)，50mM 2-巰基乙醇，25％甘油，500μg/ml牛血清白蛋白-組分V)洗滌三次。
接著，向各孔中加入12μL緩沖液(組成150mM MOPS(pH 7.2)，75mM MgCl2，50mM 2-巰基乙醇，25％甘油，500μg/ml牛血清白蛋白-組分V)、53μL由41μL蒸餾水制備的反應(yīng)溶液。再向各孔中加入6μL被檢化合物的DMSO溶液，向作為正對(duì)照(PC)的孔中加入6μL DMSO，用板混合器充分混合。將板在30℃下溫育30分鐘，然后加入1μL靶DNA(5pmol/μL)，使用板混合器充分混合。
將各板在30℃下溫育10分鐘后，去除反應(yīng)液，用磷酸緩沖液洗滌2次。接著將堿性磷酸酶標(biāo)記的抗洋地黃毒苷抗體(綿羊Fab片段Boehringer公司制備)用抗體稀釋液稀釋為2000倍，加入100μL，在30℃下結(jié)合1小時(shí)，然后依次用含有0.05％吐溫20的磷酸緩沖液洗滌2次，再用磷酸緩沖液洗滌一次。接著，加入150μL堿性磷酸酶顯色緩沖液(組成10mM磷酸對(duì)硝基苯酯(Vector Laboratories公司制備)，5mMMgCl2，100mM NaCl，100mM Tris-鹽酸(pH 9.5))，在30℃下反應(yīng)2小時(shí)，加入50μL 1N NaOH溶液，中止反應(yīng)，然后測(cè)定各孔的吸光度(OD405nm)，按照以下的計(jì)算式求出抑制率(IC50)。
抑制率(％)＝100[1-{(C abs.-NC abs.)/(PC abs.-NC abs.)}] C abs.化合物的孔的吸光度 NC abs.NC的吸光度 PC abs.PC的吸光度 本發(fā)明的化合物對(duì)HIV顯示強(qiáng)的整合酶抑制作用。
[表1] 制劑例 “活性成分”的術(shù)語是指本發(fā)明的化合物、其互變異構(gòu)體、它們的制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
(制劑例1) 硬質(zhì)明膠膠囊使用以下成分制備。
用量 (mg/膠囊) 活性成分250 淀粉(干燥) 200 硬脂酸鎂10 合計(jì)460mg (制劑例2) 片劑使用下述成分制備 用量 (mg/片劑) 活性成分250 纖維素(微晶)400 二氧化硅10 (煙熏，fumed) 硬脂酸 5 合計(jì)665mg 將成分混合，壓縮，制成各重量為665mg的片劑。
權(quán)利要求
1.下式所示的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物
[化學(xué)式1]
式中，
R1表示氫或低級(jí)烷基；
X表示單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或者可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基；
R4為氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NRa、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán)，其中Ra為氫或低級(jí)烷基；
虛線表示鍵的存在或非存在；
B1和B2其中任意一方表示CR20R21，另一方表示NR22，這種情況下，虛線不存在；
B2為NR22時(shí)，R4和R22可一起形成可被取代的雜環(huán)；
B2為CHR21時(shí)，R4和R21可一起形成可被取代的雜環(huán)；
B1和B2各自獨(dú)立，為C、CR23或N，此時(shí)，B1和B2部分可一起形成可被取代的雜環(huán)；
R20、R21、R22和R23各自獨(dú)立，表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基，所述被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NR5、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán)，其中R5與R4獨(dú)立、選自與R4相同的取代基組。
2.權(quán)利要求1的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示
[化學(xué)式2]
式中，
G環(huán)表示可被取代的雜環(huán)；
R1表示氫或低級(jí)烷基；
X表示單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基；
R14表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?，所述被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NR5、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán)，其中R5與R4獨(dú)立、選自與R4相同的取代基組。
3.權(quán)利要求1的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式所示
[化學(xué)式3]
式中，
R1表示氫或低級(jí)烷基；
X表示單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或者可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基；
R4表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基中可以存在選自O(shè)、S、SO、SO2、NRa、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán)，其中Ra為氫或低級(jí)烷基；
B1和B2其中一方為CR20R21，另一方為NR22；
R20、R21和R22各自獨(dú)立，表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?br> 4.權(quán)利要求3的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是CR20R21，B2是NR22，所述R20、R21和R22與權(quán)利要求3的情形含義相同。
5.權(quán)利要求3的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是NR22，B2是CR20R21，所述R20、R21和R22與權(quán)利要求3的情形含義相同。
6.權(quán)利要求3的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1是NR22，所述R22與權(quán)利要求3的情形含義相同；B2是CH2。
7.權(quán)利要求3的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22，所述R22表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?；B2為CH2。
8.權(quán)利要求3的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R4為可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基。
9.權(quán)利要求3的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22，所述R22為氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；籅2為CH2；R4為可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基。
10.權(quán)利要求3的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中B1為NR22，所述R22表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的苯基、可被取代的芐基、可被取代的5～6元芳族雜環(huán)基、可被取代的5～6元雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的苯甲?；?、取代磺酰基，其中可被取代的低級(jí)烷基的取代基為氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、芳基氧基、氰基、鹵素、(取代)氨基甲酰基、酰基氨基低級(jí)炔基、羥基，可被取代的低級(jí)烷基羰基的取代基為低級(jí)烷氧基，可被取代的苯甲酰基的取代基為低級(jí)烷氧基，取代磺酰基的取代基為低級(jí)烷基、芳基、雜環(huán)基；B2為CH2；R4為可被取代的低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的苯基、可被取代的芐基、可被取代的5～6元芳族雜環(huán)基、可被取代的5～6元雜環(huán)基低級(jí)烷基，其中可被取代的低級(jí)烷基的取代基為氨基、低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基、芳基氧基。
11.權(quán)利要求1的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示
[化學(xué)式4]
式中，
R1表示氫或低級(jí)烷基；
X表示單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或者可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基；
C環(huán)表示可被取代的雜環(huán)或可被取代的碳環(huán)；
B1和B2各自獨(dú)立，表示C、CR23或N；
R23表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺酰基；
虛線表示鍵的存在或非存在；
R4表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的磷酸殘基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳基、被可被取代的磷酸殘基取代的芳烷基、被可被取代的磷酸殘基取代的羥基、被可被取代的磷酸殘基取代的氨基、或被可被取代的磷酸殘基取代的低級(jí)烷基，該低級(jí)烷基中可以存在選自CO、O、S、SO、SO2、NRa、-N＝和＝N-的雜原子基團(tuán)，其中Ra為氫或低級(jí)烷基。
12.權(quán)利要求1的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，所述化合物由下式表示
[化學(xué)式5]
式中，
R1表示氫或低級(jí)烷基；
X表示單鍵，選自O(shè)、S、SO、SO2和NH的雜原子基團(tuán)，或者可存在該雜原子基團(tuán)的低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；
R2表示可被取代的芳基；
R3表示氫、鹵素、羥基、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基氧基、或可被取代的氨基；
H環(huán)表示可被取代的雜環(huán)；
R24表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基、可被取代的低級(jí)鏈烯基、可被取代的低級(jí)烷氧基、可被取代的低級(jí)鏈烯基氧基、可被取代的芳基、可被取代的芳基低級(jí)烷基、可被取代的芳基氧基、可被取代的雜環(huán)基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基、可被取代的雜環(huán)基氧基、羥基、可被取代的氨基、可被取代的低級(jí)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基羰基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基羰基、可被取代的低級(jí)烷氧基羰基、可被取代的芳基羰基、可被取代的芳基低級(jí)烷基羰基、可被取代的芳基氧基羰基、可被取代的雜環(huán)基羰基、可被取代的雜環(huán)基低級(jí)烷基羰基、可被取代的雜環(huán)基氧基羰基、可被取代的氨基羰基、取代(硫)脲、或取代磺?；?。
13.權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R1為氫或低級(jí)烷基。
14.權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中X為低級(jí)亞烷基；R2為苯基或至少被鹵素取代的苯基。
15.權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R3為氫。
16.權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物，其中R1為氫或低級(jí)烷基；X為低級(jí)亞烷基；R2為苯基或被1～2個(gè)鹵素取代的苯基；R3為氫。
17.藥物組合物，該藥物組合物含有權(quán)利要求1～16中任一項(xiàng)的化合物、其制藥上可接受的鹽或它們的溶劑合物。
18.權(quán)利要求17的藥物組合物，該藥物組合物是抗HIV藥。
全文摘要
本發(fā)明提供具有抗病毒作用、特別是HIV整合酶抑制活性的新型化合物以及含有該化合物的藥物，特別是抗HIV藥。所述化合物由通式(I)表示(式中，R1表示氫或低級(jí)烷基；X表示低級(jí)亞烷基等；R2表示可被取代的芳基；R3表示氫、鹵素、羥基等，R4表示氫、可被取代的低級(jí)烷基等；虛線表示鍵的存在或非存在；B1和B2其中一方為CR20R21、另一方為NR22，此時(shí)不存在虛線；或者B1和B2各自獨(dú)立，為C、CR23或N，此時(shí)B1和B2部分可一起形成可被取代的雜環(huán)；R20、R21、R22、R23各自獨(dú)立，表示氫、可被取代的低級(jí)烷基、可被取代的環(huán)烷基、可被取代的環(huán)烷基低級(jí)烷基等)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK101346376SQ20068004873
公開日2009年1月14日 申請(qǐng)日期2006年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月27日
發(fā)明者吉田弘志, 川筋孝, 大司照彥, 垰田善之 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社