專利名稱：7－(4－取代－3－環(huán)丙基氨基甲基－1－吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新7-(4-取代-3-環(huán)丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物及其鹽以及水合物，它們不僅安全、具有強(qiáng)的抗菌作用，而且對(duì)現(xiàn)有的抗菌藥難以發(fā)揮效力的耐藥菌也有效。
背景技術(shù)：
自從諾氟沙星開(kāi)發(fā)以來(lái)，被稱為新喹諾酮的喹諾酮羧酸類抗菌藥的開(kāi)發(fā)在全世界開(kāi)展起來(lái)，現(xiàn)在其作為傳染病的治療藥占有重要地位。
近年來(lái)，以格蘭氏陽(yáng)性菌為中心的對(duì)各種抗菌藥顯示耐藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎球菌(PRSP)或耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)等增多，成為治療的很大障礙。由于現(xiàn)有的喹諾酮羧酸類抗菌藥本質(zhì)上對(duì)格蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌力弱，所以不能說(shuō)作為這些耐藥菌的治療藥具有充分的效力。而且對(duì)喹諾酮羧酸類抗菌藥顯示耐性的金黃色葡萄球菌(QRSA)的增加使治療更加困難。
具有3-環(huán)丙基氨基甲基-1-吡咯烷基的喹諾酮羧酸衍生物的例子雖然是已知的，但對(duì)于耐藥菌的抗菌力或安全性是未知的(專利文獻(xiàn)1、2)。而且，還沒(méi)有關(guān)于具有4-取代-3-環(huán)丙基氨基甲基-1-吡咯烷基的喹諾酮羧酸衍生物的合成和生物活性的報(bào)道。
專利文獻(xiàn)1特開(kāi)昭59-67269號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2WO 97/400小冊(cè)子發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的課題是提供不僅安全、具有強(qiáng)的抗菌作用，而且對(duì)現(xiàn)有的抗菌藥難以發(fā)揮效力的耐藥菌也有效的新喹諾酮羧酸類化合物。
本發(fā)明提供對(duì)格蘭氏陽(yáng)性菌，特別是MRSA、PRSP、VRE等耐藥菌顯示強(qiáng)的抗菌活性、且安全性優(yōu)異的7-(4-取代-3-環(huán)丙基氨基甲基吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物。
即，本發(fā)明涉及下述1)～6)1)通式(I)[化1] (式中，R1為任選被1個(gè)或2個(gè)以上鹵原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基、任選被1個(gè)或2個(gè)以上鹵原子取代的碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基、或任選被1個(gè)或2個(gè)以上選自鹵原子和氨基的相同或不同取代基取代的芳基或雜芳基；R2為氫原子、碳原子數(shù)1～3的烷基、可藥用的陽(yáng)離子或作為前藥可接受的基團(tuán)；R3為氫原子、鹵原子、羥基、氨基或碳原子數(shù)1～3的烷基；R4為氫原子或鹵原子；R5為碳原子數(shù)1～3的烷基、氟代甲基、三氟甲基或氟原子；R6為氫原子或氟原子，A為氮原子或＝C-X(X為氫原子、鹵原子、任選被1個(gè)或2個(gè)以上氨基、氰基、鹵原子取代的碳原子數(shù)1～3的烷基或碳原子數(shù)1～3的烷氧基))表示的喹諾酮羧酸衍生物及其鹽以及水合物，2)1)所述的化合物及其鹽以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1為環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，3)1)所述的化合物及其鹽以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1為環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R4為氫原子或氟原子，4)1)所述的化合物及其鹽以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1為環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R4為氫原子或氟原子，A為氮原子或＝C-X(X為氫原子、鹵原子、甲氧基、二氟甲氧基或甲基)，5)1)所述的化合物及其鹽以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1為環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R4為氫原子或氟原子，R5為氟原子或甲基，R6為氫原子或氟原子，A為氮原子或＝C-X(X為氫原子、鹵原子、甲氧基、二氟甲氧基或甲基)，
6)以含有上述1)～5)所述的化合物及其鹽以及水合物作為有效成分為特征的抗菌藥。
在上述通式(I)中，可藥用的陽(yáng)離子為鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子或銨離子，作為前藥被容許的基團(tuán)為新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞嗪基(フタリジニル基)、2，3-二氫化茚基、甲氧甲基和5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)(ジオキソレン)-4-基。鹵原子為氟、氯、溴和碘。
另外，碳原子數(shù)1～6的烷基為乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、1，1-二甲基乙基、戊基和己基。碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。碳原子數(shù)1～3的烷基為甲基、乙基、丙基、2-丙基和環(huán)丙基。碳原子數(shù)1～3的烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基和環(huán)丙氧基。芳基為苯基和萘基。雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、噻唑基和咪唑基(イミダゾイル基)。
上述通式表示的本發(fā)明的化合物為新化合物，對(duì)格蘭氏陽(yáng)性菌，特別是MRSA、PRSP、VRE等耐藥菌顯示強(qiáng)的抗菌活性，且安全性優(yōu)異。
具體實(shí)施例方式
作為上述通式(I)表示的喹諾酮羧酸衍生物，可列舉1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-(反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-(反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-8-甲基-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、8-氯-1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、8-氯-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸、5-氨基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸、7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸及其鹽以及水合物等。
以下所示為上述通式(I)表示的本發(fā)明化合物制備方法的一個(gè)實(shí)施方式。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)例如下述方法制備使通式(II)[化2] [式中，R1、R3、R4和A與通式(I)中相同，R7為氟、氯、溴或碘等鹵原子，R8為氫原子、碳原子數(shù)1～6的烷基、芐基或通式(III)[化3]
(式中，R9和R10相同或不同，為氟原子或低級(jí)烷基羰氧基)]表示的化合物與通式(IV)[化4] (式中，R5和R6與通式(I)中相同，R11為氫原子或叔丁氧羰基等氮原子的保護(hù)基)表示的化合物或其酸加成鹽反應(yīng)，然后，如有必要除去硼螯合物、酯或氮原子的保護(hù)基。
通式(II)和通式(IV)表示的化合物的反應(yīng)在脫酸劑(脫酸剤)的存在下，在無(wú)溶劑或醇類、乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、二烷、苯、甲苯等溶劑中進(jìn)行。作為脫酸劑，可以使用堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，或三乙胺、二氮雜二環(huán)-7-十一碳烯、吡啶等有機(jī)堿性物質(zhì)等。反應(yīng)溫度通常為室溫至200℃的范圍，優(yōu)選25℃～150℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間為30分鐘至48小時(shí)，通常在30分鐘至15小時(shí)結(jié)束。
通式(I)所表示的化合物根據(jù)需要可根據(jù)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變?yōu)槠潲}。作為鹽可列舉與鹽酸、硫酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸的鹽、與甲磺酸、乳酸、草酸、乙酸等有機(jī)酸的鹽、或鈉、鉀、鎂、鈣、鋁、鈰、鉻、鈷、銅、鐵、鋅、鉑、銀等的鹽。
此外，本發(fā)明的化合物用于人或動(dòng)物時(shí)，可利用以往藥學(xué)領(lǐng)域公知的劑型和途徑。例如可以散劑、片劑、膠囊劑、軟膏、注射劑、糖漿、溶液、滴眼劑、栓劑等形式口服或非口服使用。
本發(fā)明的化合物及其鹽因有2個(gè)或2個(gè)以上的手性碳，可存在多種光學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明包括所有這些光學(xué)異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，另外，還包括它們的任意比例的混合物或外消旋體。
實(shí)施例以下根據(jù)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明化合物的試驗(yàn)例及其制備方法。
<參考例1>
反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步將反式-1-芐基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(4.04g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，加入1，1-羰基二-1H-咪唑(3.58g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰水冷卻下向該反應(yīng)液滴加環(huán)丙基胺(1.53ml)的二氯甲烷(15ml)溶液，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)液水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。使殘?jiān)诩和?二異丙基醚混合液中結(jié)晶，濾取析出的結(jié)晶。將濾取的結(jié)晶用己烷-二異丙基醚混合液洗滌后，減壓干燥，得到反式-1-芐基-N-環(huán)丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(4.07g)的白色結(jié)晶。
熔點(diǎn)81～83℃MS(EI)m/z258(M+).
第二步將反式-1-芐基-N-環(huán)丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.80g)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(85mL)中，加入1M硼烷·四氫呋喃配位化合物的四氫呋喃溶液(58.8mL)后，加熱回流8小時(shí)。向該反應(yīng)液中加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液(35mL)，加熱回流4小時(shí)。將該反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)眉妆?2×100mL)提取。合并甲苯層，水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘?jiān)枚燃淄?50mL)溶解，加入二叔丁基二碳酸酯(3.53g)，在室溫下攪拌4小時(shí)。將該反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)純化，得到無(wú)色油狀的反式-1-芐基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.07g)。
MS(FAB+)m/z345(MH+).
HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)計(jì)算值345.2542實(shí)測(cè)值345.2505第三步將反式-1-芐基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.00g)溶解于乙醇(50mL)中，加入7.5％鈀碳(300mg)，在3.9×105Pa氫氣壓下，在室溫下攪拌6小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的催化劑，將濾去的催化劑用乙醇洗滌。合并濾液和洗滌液，將殘?jiān)鼫p壓干燥，得到淡褐色油狀的反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.12g)。
MS(FAB+)m/z255(MH+)HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)計(jì)算值255.2073實(shí)測(cè)值255.2079第四步將反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.07g)溶解于二氯甲烷(10mL)中，在冰水冷卻下加入三氟醋酸(5mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?6mL)中，在室溫下放置13小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用四氫呋喃洗滌后，減壓干燥，得到反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷三氟醋酸鹽2.47g。將該鹽(2.37g)溶解于水(5mL)中，用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)至pH 14后，用乙醚(2×50mL)萃取。合并乙醚層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)ㄟ^(guò)減壓蒸餾純化，得到反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(660mg)。
1H NMR(CDCl3)δ0.30-0.37(m，2H)，0.41-0.45(m，2H)，1.04(d，J＝6.3Hz，3H)，1.66-1.76(m，4H)，2.08-2.13(m，1H)，2.46(dd，J＝7.3Hz，10.7Hz，1H)，2.57(dd，J＝8.3Hz，11.7Hz，1H)，2.63(dd，J＝6.3Hz，10.7Hz，1H)，2.80(dd，J＝5.4Hz，11.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝6.8Hz，10.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝7.3Hz，10.7Hz，1H).
元素分析值(％)C9H18N2·2CF3COOH計(jì)算值C；40.84，H；5.27，N；7.33實(shí)測(cè)值C；40.90，H；5.47，N；7.37<參考例2>
(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步將(3R，4R)-1-芐基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(6.27g)懸浮于二氯甲烷(250mL)中，加入環(huán)丙胺(1.76ml)，接著加入鹽酸1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(12.2g)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用水洗滌反應(yīng)液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到(3R，4R)-1-芐基-N-環(huán)丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.32g)的白色結(jié)晶。
MS(EI)m/z258(M+).
元素分析值(％)C16H22N2O計(jì)算值C；74.38，H；8.58，N；10.84實(shí)測(cè)值C；74.46，H；8.67，N；10.72第二步用(3R，4R)-1-芐基-N-環(huán)丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(5.52g)，進(jìn)行與參考例1的第二步同樣的反應(yīng)，得到淡褐色油狀的(3R，4R)-1-芐基-3-[[(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.16g)。
MS(FAB+)m/z345(MH+)HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)計(jì)算值345.2542實(shí)測(cè)值345.2585.
第三步用(3R，4R)-1-芐基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.00g)，進(jìn)行與參考例1的第三步同樣的反應(yīng)，得到(3R，4R)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.88g)。
MS(FAB+)m/z255(MH+).
HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)計(jì)算值255.2073實(shí)測(cè)值255.2070.
第四步用(3R，4R)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.78g)，進(jìn)行與參考例1的第四步同樣的反應(yīng)，得到(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(730mg)。
比旋光度+74.6°(c＝0.648，甲醇)元素分析值(％)C9H18N2·2CF3COOH計(jì)算值C；40.84，H；5.27，N；7.33實(shí)測(cè)值C；40.73，H；5.26，N；7.36.
<參考例3>
(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步用(3S，4S)-1-芐基-4-甲基-3-吡咯烷羧酸(14.5g)，進(jìn)行與參考例2的第一步同樣的反應(yīng)，得到(3S，4S)-1-芐基-N-環(huán)丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(6.33g)的淡褐色結(jié)晶。
MS(EI)m/z258(M+)元素分析值(％)C16H22N2O計(jì)算值C；74.38，H；8.58，N；10.84實(shí)測(cè)值C；74.64，H；8.66，N；10.71.
第二步用(3S，4S)-1-芐基-N-環(huán)丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(6.13g)，進(jìn)行與參考例1的第二步同樣的反應(yīng)，得到淡褐色油狀的(3S，4S)-1-芐基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.67g)。
MS(FAB+)m/z345(MH+).
HRMS(FAB+)C21H33N2O2(MH+)計(jì)算值345.2542實(shí)測(cè)值345.2547第三步用(3S，4S)-1-芐基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(4.47g)，進(jìn)行與參考例1的第三步同樣的反應(yīng)，得到(3S，4S)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(3.05g)。
MS(FAB+)m/z255(MH+)HRMS(FAB+)C14H27N2O2(MH+)計(jì)算值255.2073實(shí)測(cè)值255.2075.
第四步用(3S，4S)-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-甲基吡咯烷(2.85g)，進(jìn)行與參考例1的第四步同樣的反應(yīng)，得到(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.21g)。
比旋光度-74.5°(c＝0.62，甲醇).
元素分析值(％)C9H18N2·2CF3COOH計(jì)算值C；40.84，H；5.27，N；7.33實(shí)測(cè)值C；40.80，H；5.18，N；7.39.
<參考例4>
順式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步將順式-1-芐基-3-羥基-4-甲基吡咯烷(6.81g)溶解于二氯甲烷(70mL)中，邊在干冰-丙酮浴上冷卻邊加入三乙胺(5.21mL)，然后滴加甲磺酰氯(2.89mL)，再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水(50mL)，恢復(fù)至室溫后，分取二氯甲烷層，水層用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥谝译?180mL)中，加入氰基四丁基銨(23.9g)，加熱回流7小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?300mL)中。水洗該溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到褐色油狀的順式-1-芐基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(4.61g)。
IR(neat)2240，1496，1454cm-1.
MS(EI)m/z200(M+).
第二步將氫化鋰鋁(80％，3.89g)懸浮于乙醚(90mL)中，在冰水冷卻下滴加順式-1-芐基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(4.11g)的乙醚(25ml)溶液，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰水冷卻下向反應(yīng)液中小心滴入飽和碳酸氫鈉水溶液(8mL)。將反應(yīng)混合物用乙醚(100mL)稀釋后，立即濾去不溶物，將不溶物用乙醚洗滌。合并濾液和洗滌液并減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到淡黃色油狀的順式-1-芐基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.35g)。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(d，J＝7.3Hz，3H)，1.09-1.66(br，2H)，2.03(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，2.11-2.26(m，2H)，2.31-2.42(m，1H)，2.58(dd，J＝8.3Hz，12.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.9Hz，12.2Hz，1H)，2.96-3.02(m，2H)，3.60(s，2H)，7.21-7.35(m，5H).
第三步將順式-1-芐基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1000mg)溶解于甲醇(10mL)中，在冰水冷卻下滴加苯甲醛(0.50mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入氰基硼氫化鈉(184mg)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后立即追加氰基硼氫化鈉(123mg)，再攪拌5.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入2mol/L的氫氧化鈉水溶液(5mL)，加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)眉妆?2×30mL)提取。合并甲苯層，水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到淡黃色油狀的順式-1-芐基-3-芐基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(690mg)。
MS(EI)m/z294(M+).
HRMS(EI)C20H26N2(M+)計(jì)算值294.2096實(shí)測(cè)值294.2110.
第四步將順式-1-芐基-3-芐基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(680mg)溶解于甲醇(7mL)中，加入分子篩3A(700mg)、乙酸(1.32mL)、[1-(乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷((1.85mL)和氰基硼氫化鈉(435mg)，加熱回流4小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的不溶物，不溶物用甲醇洗滌后，合并濾液和洗滌液并減壓濃縮。向殘?jiān)屑铀?5mL)，用2mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性后，用甲苯(2×50mL)萃取。合并甲苯層，水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到無(wú)色油狀的順式-1-芐基-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(648mg)。
MS(EI)m/z334(M+).
HRMS(EI)C23H30N2(M+)計(jì)算值334.2409實(shí)測(cè)值334.2403.
第五步將順式-1-芐基-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(640mg)溶解于乙醇(10mL)中，加入10％鈀碳(500mg)和氯仿(0.77mL)，在3.9×105Pa的氫氣壓下，在50℃攪拌7小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的催化劑，將濾去的催化劑用乙醇洗滌，然后合并濾液和洗滌液并減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤胨?2mL)，用2mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性，加入氯化鈉進(jìn)行鹽析后，用乙醚(2×25ml)萃取。合并乙醚層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，得到淡褐色油狀的順式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(124mg)。
MS(CI+)m/z155(MH+).
HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)計(jì)算值155.1548實(shí)測(cè)值155.1553.
<參考例5>
(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步將(3R，4S)-1-芐基-3-羥基-4-甲基吡咯烷(4.00g)溶解于二氯甲烷(40mL)中，邊在干冰-丙酮浴上冷卻邊加入三乙胺(3.06mL)，然后，滴加甲磺酰氯(1.70mL)，再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入水(40mL)，恢復(fù)至室溫后，分取二氯甲烷層，水層用二氯甲烷(40mL)萃取。合并二氯甲烷層，水洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥贜，N-二甲基甲酰胺(120mL)中，加入氰化四丁基銨(5.53g)和氰化鈉(2.05g)，在80℃攪拌13小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，向殘?jiān)屑尤胨?50mL)，用乙醚(2×200mL)萃取。合并乙醚層，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到褐色油狀的(3R，4S)-1-芐基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.32g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝7.3Hz，3H)，2.12(dd，J＝8.3Hz，9.3Hz，1H)，2.45-2.57(m，1H)，2.60-2.67(m，1H)，2.99(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，3.09-3.19(m，2H)，3.62(s，2H)，7.25-7.35(m，5H).
MS(EI)m/z200(M+).
第二步用(3R，4S)-1-芐基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.20g)，進(jìn)行與參考例4的第二步同樣的反應(yīng)，得到(3S，4S)-1-芐基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.98g)。
1H NMR(CDCl3)δ0.94(d，J＝7.3Hz，3H)，2.03(dd，J＝7.3Hz，9.3Hz，1H)，2.11-2.26(m，2H)，2.31-2.43(m，1H)，2.58(dd，J＝8.3Hz，12.2Hz，1H)，2.82(dd，J＝5.9Hz，12.2Hz，1H)，2.97-3.02(m，2H)，3.60(s，2H)，7.22-7.33(m，5H).
第三步用(3S，4S)-1-芐基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(2.80g)，進(jìn)行與參考例4的第三步同樣的反應(yīng)，得到(3R，4S)-1-芐基-3-芐基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.49g)。
MS(EI)m/z294(M+)HRMS(EI)C20H26N2(MH+)計(jì)算值294.2096實(shí)測(cè)值294.2072.
第四步用(3R，4S)-1-芐基-3-芐基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.40g)，進(jìn)行與參考例4的第四步同樣的反應(yīng)，得到(3R，4S)-1-芐基-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.72g)。
MS(FAB+)m/z335(MH+).
HRMS(EI)C23H31N2(MH+)計(jì)算值335.2487實(shí)測(cè)值335.2503.
第五步用(3R，4S)-1-芐基-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(3.60g)，進(jìn)行與參考例4的第五步同樣的反應(yīng)，得到(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.29g)。
MS(CI+)m/z155(MH+).
HRMS(CI+)C9H19N2(MH+)計(jì)算值155.1548實(shí)測(cè)值155.1539.
<參考例6>
(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷的合成第一步
用(3S，4R)-1-芐基-3-羥基-4-甲基吡咯烷(4.62g)，進(jìn)行與參考例5的第一步同樣的反應(yīng)，得到(3S，4R)-1-芐基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.07g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，2.13(t，J＝9.3Hz，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.99(dd，J＝6.8Hz，9.3Hz，1H)，3.09-3.19(m，2H)，3.62(s，2H)，7.27-7.34(m，5H).
第二步用(3S，4R)-1-芐基-4-甲基-3-吡咯烷甲腈(3.00g)，進(jìn)行與參考例4的第二步同樣的反應(yīng)，得到(3R，4R)-1-芐基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1.44g)。
MS(EI)m/z204(M+).
HRMS(EI)C13H20N2(M+)計(jì)算值204.1626實(shí)測(cè)值204.1614.
第三步用(3R，4R)-1-芐基-4-甲基-3-氨基甲基吡咯烷(1.06g)，進(jìn)行與參考例4的第三步同樣的反應(yīng)，得到(3S，4R)-1-芐基-3-芐基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.20g)。
MS(EI)m/z294(M+).
HRMS(EI)C20H26N2計(jì)算值294.2096實(shí)測(cè)值294.2106.
第四步用(3S，4R)-1-芐基-3-芐基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.40g)，進(jìn)行與參考例4的第四步同樣的反應(yīng)，得到(3S，4R)-1-芐基-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(1.55g)。
MS(FAB+)m/z335(MH+).
HRMS(EI)C23H31N2計(jì)算值335.2487實(shí)測(cè)值335.2498.
第五步
用(3S，4R)-1-芐基-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-4-甲基吡咯烷(700mg)，進(jìn)行與參考例4的第五步同樣的反應(yīng)，得到(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(215mg)。
MS(CI+)m/z155(MH+).
HRMS(CI+)C9H19N2計(jì)算值155.1548實(shí)測(cè)值155.1510.
<參考例7>
反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷的合成第一步用反式-1-芐基-4-三氟甲基-3-吡咯烷羧酸(3.00g)，進(jìn)行與參考例1的第一步同樣的反應(yīng)，得到反式-1-芐基-4-三氟甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.32g)。
1H NMR(CDCl3)δ0.42-0.46(m，2H)，0.75-0.79(m，2H)，2.64-2.78(m，4H)，2.82-2.86(m，1H)，2.95(t，J＝9.3Hz，1H)，3.10-3.22(m，1H)，3.59(d，J＝13.2Hz，1H)，3.68(d，J＝12.7Hz，1H)，6.34-6.53(br，1H)，7.26-7.36(m，5H).
第二步用反式-1-芐基-4-三氟甲基-3-吡咯烷甲酰胺(3.21g)，進(jìn)行與參考例1的第二步同樣的反應(yīng)，得到反式-1-芐基-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(3.37g)。
MS(FAB+)m/z399(MH+).
HRMS(FAB+)C21H30F3N2O2計(jì)算值399.2259實(shí)測(cè)值399.2254.
第三步用反式-1-芐基-3-[[(N-叔丁氧基酰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(3.27g)，進(jìn)行與參考例1的第三步同樣的反應(yīng)，得到反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(2.38g)。
MS(FAB+)m/z309(MH+)
HRMS(FAB+)C14H24F3N2O2計(jì)算值309.1790實(shí)測(cè)值309.1783.
第四步用反式-3-[[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基]-4-三氟甲基吡咯烷(2.30g)，進(jìn)行與參考例1的第四步同樣的反應(yīng)，得到反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷(992mg)。
1H NMR(CDCl3)δ0.29-0.33(m，2H)，0.42-0.46(m，2H)，2.10-2.15(m，1H)，2.30-2.39(m，1H)，2.41-2.53(m，1H)，2.62-2.71(m，2H)，2.83(dd，J＝6.3Hz，11.7Hz，1H)，3.10(d，J＝6.8Hz，2H)，3.18(dd，J＝7.8Hz，11.7Hz，1H).
元素分析值(％)C9H15F3N2·2CF3COOH計(jì)算值C；35.79，H；3.93，N；6.42實(shí)測(cè)值C；35.82，H；3.90，N；6.59.
<參考例8>
(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(I法)第一步將(E)-3-芐氧基丙烯基-(1R)-樟腦磺內(nèi)酰胺(camphorsultam)(21.6g)溶解于含有三氟醋酸(0.116mL)的二氯甲烷(300mL)中，在室溫下滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基)芐胺(15.0g)，然后攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200mL)接著用水(200mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將殘?jiān)S色油狀物溶解于乙醚(150mL)中，在室溫下放置18小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌后，加壓干燥，得到N-[[(3S，4R)-芐基-4-芐氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2′S)-莰烷-10，2-磺內(nèi)酰胺(11.5g)的白色結(jié)晶。合并濾液和洗滌液并減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑環(huán)己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，又得到N-[[(3S，4R)-芐基-4-芐氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2′S)-莰烷-10，2-磺內(nèi)酰胺(8.48g)。
1H NMR(CDCl3)δ0.95(s，3H)，1.02(s，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.86-1.96(m，3H)，2.00-2.10(m，2H)，2.57(dd，J＝9.3Hz，5.3Hz)，2.69(dd，J＝9.8Hz，3.9Hz，1H)，2.93(dd，J＝10.3Hz，6.3Hz，1H)，3.20(t，J＝9.3Hz)，3.42-3.51(m，3H)，3.69-3.74(m，2H)，3.90(d，J＝11.7Hz)，4.54(d，J＝11.7Hz)，4.63-4.66(m，1H)，7.22-7.31(m，10H).
第二步將氫化鋰鋁(80％，5.56g)懸浮于四氫呋喃(170mL)中，邊在食鹽-冰浴上冷卻，邊滴加N-[[(3S，4R)-芐基-4-芐氧基吡咯烷-3-基]羰基]-(2′S)-莰烷-10，2-磺內(nèi)酰胺(19.9g)的四氫呋喃(300mL)溶液，然后在-5℃以下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中小心滴加水(34mL)，然后濾取不溶物，用乙酸乙酯(2×400mL)洗滌。合并濾液和洗滌液，用1mol/L的鹽酸(2×500mL)提取。合并鹽酸層，用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性(pH14)，用乙醚(2×500mL)萃取。合并乙醚層，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到淡黃色油狀的(3R，4R)-(1-芐基-4-芐氧基吡咯烷-3-基)甲醇(9.91g)。
1H NMR(CDCl3)δ2.29-2.34(m，1H)，2.40(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，2.68(dd，J＝9.3Hz，2.4Hz，1H)，2.75(dd，J＝9.8Hz，6.3Hz，1H)，3.18(dd，J＝9.8Hz，6.8Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.65(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.3Hz，4.4Hz，1H)，4.07(ddd，J＝6.3Hz，4.4Hz，2.0Hz，1H)，4.48(s，2H)，7.25-7.35(m，10H).
第三步A法(3R，4R)-(1-芐基-4-芐氧基吡咯烷-3-基)甲醇(9.80g)溶解于乙醇(100mL)中，加入10％鈀碳(2.00g)，在3.9×105Pa氫氣壓下，在50℃攪拌21小時(shí)。用硅藻土墊將反應(yīng)液中的催化劑過(guò)濾，用乙醇洗滌催化劑和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液，減壓濃縮。將殘?jiān)靡掖?100mL)溶解，加入10％鈀碳(2.00g)，在3.9×105Pa氫氣壓下，在50℃攪拌20小時(shí)。用硅藻土墊(Celite pad)過(guò)濾反應(yīng)液中的催化劑，用乙醇洗滌催化劑和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液，減壓濃縮，將殘?jiān)鼫p壓干燥得淡褐色油狀的(3R，4R)-(4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(3.77g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(m，1H)，2.61(dd，J＝11.6Hz，5.5Hz，1H)，2.68(dd，J＝11.6Hz，3.1Hz，1H)，2.91(dd，J＝11.1Hz，5.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝11.0Hz，7.3Hz，1H)，3.26(dd，J＝10.4Hz，7.3Hz，1H)，3.37(dd，J＝10.4Hz，6.1Hz)，3.90-3.93(m，1H).
將氫氧化鈉(2.70g)溶解于水(25mL)中，加入二烷(15mL)，將(3R，4R)-(4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(1.00g)溶解于該溶液中，邊在冰水浴上冷卻，邊滴加芐氧甲酰氯(0.97mL)。在5℃或以下攪拌1小時(shí)后，再次滴加芐氧甲酰氯(0.97mL)。在5℃或以下攪拌1小時(shí)，又一次滴加芐氧甲酰氯(0.97mL)。在5℃或以下攪拌1小時(shí)，接著在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取，合并二氯甲烷層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到乳白色焦油狀的(3R，4R)-[1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(1.18g)。
MS(EI)m/z251(M+).
1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.40(br+m，2H)，2.58-2.79(br，1H)，3.20(dd，J＝11.0Hz，7.3Hz，1H)，3.32(dt，J＝11.1Hz，5.5Hz，1H)，3.59-3.76(m，4H)，4.23-4.33(br，1H)，5.12(s，2H)，7.28-7.36(m，5H).
B法將(3R，4R)-[1-芐基-4-芐氧基吡咯烷-3-基)甲醇(10.0g)溶解于甲醇(200mL)中，加入10％鈀碳(3.00g)在水(60mL)中的懸浮液，接著加入甲酸銨(21.2g)，邊攪拌邊加熱回流4小時(shí)。用硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)液中的催化劑，用甲醇-水混合液(80∶20)洗滌催化劑和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液并減壓濃縮。將殘余的淡褐色焦油狀物質(zhì)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，邊在冰水浴上冷卻邊加入三乙胺(9.40mL)，然后滴加芐氧甲酰氯(6.00mL)。在冰水冷卻下攪拌1.5小時(shí)后，減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?400mL)溶解，用飽和食鹽水(2×100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到乳白色焦油狀的(3R，4R)-[1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(7.66g)。
本化合物與用A法得到的化合物相同。
第四步A法(3R，4R)-(1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(3.19g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(91mL)中，邊在冰水浴上冷卻，邊加入咪唑(6.05g)，接著加入叔丁基氯二甲基硅烷(5.74g)。在室溫下攪拌3小時(shí)，然后減壓濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)芙庥谝颐?400mL)中。乙醚層用飽和食鹽水(2×100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到無(wú)色油狀的(3R，4R)-1-芐氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(5.46g)。
MS(CI+)m/z480(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，3H)，0.05(s，3H)，0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，2.17-2.27(m，1H)，3.21-3.28(m，2H)，3.48-3.67(m，4H)，4.21-4.28(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
將(3R，4R)-1-芐氧基羰基-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(5.46g)溶解于四氫呋喃(23mL)中，在冰水浴上冷卻的同時(shí)，先加入水(23mL)，然后加入醋酸(68mL)后，在室溫下攪拌8小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)純化，得到無(wú)色油狀的(3R，4R)-1-芐氧基羰基-3-羥甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷(2.74g)。
MS(CI+)m/z366(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ0.07-0.08(m，6H)，0.88(s，9H)，2.23-2.35(m，1H)，3.21-3.30(m，2H)，3.58-3.72(m，4H)，4.17-4.25(m，1H)，5.128(s，1H)，5.135(s，1H)，7.31-7.37(m，5H).
將(3R，4R)-1-芐氧基羰基-3-羥甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)吡咯烷(2.73g)溶解于二氯甲烷(60mL)，邊在食鹽-冰浴上冷卻邊加入三乙胺(1.21mL)，然后在-5℃或以下滴加甲磺酰氯(0.71mL)。在-5℃或以下攪拌1小時(shí)后，水洗(2×25mL)反應(yīng)液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)肗，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶解，加入疊氮化鈉(1.14g)，在100℃攪拌2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘?jiān)屑尤胨?30mL)，用乙醚(2×100mL)萃取。合并乙醚層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到無(wú)色油狀的(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(3.06g)。
MS(CI+)m/z391(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ0.07-0.09(m，3H)，2.23-2.34(m，1H)，3.19-3.25(m，2H)，3.27-3.40(m，2H)，3.60-3.71(m，2H)，4.11-4.17(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
將(3R，4R)-3-疊氮甲基1-芐氧基羰基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基吡咯烷(3.05g)溶解于四氫呋喃(50mL)中，邊在冰水浴上冷卻，邊滴加氟化四丁基銨(1mol/L四氫呋喃溶液，13.3mL)，再攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中加入飽和食鹽水(70mL)后，用乙酸乙酯(150mL，100mL)萃取。合并乙酸乙酯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到乳白色糖漿狀的(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷(2.01g)。
MS(CI+)m/z277(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ2.18-2.30(br，1H)，2.32-2.40(m，1H)，3.24(dd，J＝11.6Hz，6.1Hz，1H)，3.30-3.47(m，3H)，3.68-3.75(m，2H)，4.18-4.24(m，1H)，5.13(s，2H)，7.31-7.37(m，5H).
B法將(3R，4R)-(1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(3.00g)、疊氮化鈉(2.32g)、三苯基膦(3.43g)和N，N-二甲基甲酰胺(60mL)混合，邊在冰水浴上冷卻邊滴加四溴化碳(4.34g)的二氯甲烷(14mL)溶液。在室溫下攪拌25小時(shí)，再在60℃攪拌2小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入甲醇(5mL)，減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?200mL)溶解，用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)純化，得到淡褐色糖漿狀的(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷(2.94g)。本化合物與A法得到的化合物相同。
C法(3R，4R)-[1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(150mg)溶解于二氯甲烷(12mL)中，加入2，4，6-三甲基吡啶(0.79mL)，然后邊在冰水浴上冷卻邊滴加甲磺酰氯(46.2μL)。在冰水浴上攪拌2小時(shí)后，在冰箱(3℃)中放置15小時(shí)。將反應(yīng)液按照水(2mL)、1moL/L鹽酸(2×2mL)、飽和食鹽水(2×2mL)的順序洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯1∶2→乙酸乙酯)純化，得到淡黃色糖漿狀的(3R，4R)-1-芐氧基羰基-3-甲磺酰氧基-4-甲磺酰氧甲基吡咯烷(38.7mg)、白色糖漿狀的(3R，4R)-1-芐氧基羰基-3-羥基-4-甲磺酰氧甲基吡咯烷(133mg)。
將(3R，4R)-1-芐氧基羰基-3-羥基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(125mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入疊氮化鈉(50.0mg)，在100℃下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?5mL)溶解，水洗(2×1mL)，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到乳白色糖漿狀的(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷(91.0mg)。本化合物與A法得到的化合物相同。
第五步A法將(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷(1.20g)溶解于二氯甲烷(40mL)中，邊在食鹽-冰水浴上冷卻邊滴加二乙基氨基硫三氟化物(1.20mL)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。再將反應(yīng)容器在食鹽-冰水浴上冷卻，滴加二乙基氨基硫三氟化物(0.57mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。邊在冰水浴上冷卻邊向反應(yīng)液中滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，分取二氯甲烷層。將二氯甲烷層用飽和碳酸氫鈉水溶液(2×20mL)洗滌，接著用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到淡褐色油狀的(3R，4S)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(726mg)。
MS(CI+)m/z279(MH+).
1H NMR(CDCl3)δ2.34-2.54(m，1H)，3.22(dt，J＝11.0Hz，2.4Hz，1H)，3.39-3.49(m，1H)，3.54-3.69(m，2H)，3.73-3.91(m，2H)，5.14(s，2H)，5.16(dt，J＝53.2Hz，3.7Hz，1H)，7.32-7.37(m，5H).
B法將(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷(1.79g)溶解于甲苯(56mL)中，邊在冰水浴上冷卻邊加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(2.03mL)，然后滴加全氟-1-辛磺酰氟(2.80mL)，攪拌1小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的不溶物，用甲苯洗滌不溶物。合并濾液和洗滌液，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到淡褐色糖漿狀的(3R，4S)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.58g)。本化合物與A法得到的化合物相同。
第六步將(3R，4S)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.35g)溶解于乙醇(30mL)中，加入氧化鉑(IV)(190mg)，在氫氣流(氣球)中、在室溫下攪拌2小時(shí)。用硅藻土墊濾取反應(yīng)液中的催化劑，用乙醇洗滌濾取的催化劑和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到淡褐色油狀的(3S，4S)-3-氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.13g)。
MS(CI+)m/z253(MH+).
第七步將(3S，4S)-3-氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.10g)溶解于甲醇(13mL)，加入分子篩4A(440mg)，接著加入苯甲醛(0.44mL)。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入硼烷-吡啶配位化合物(0.44mL)，再在室溫下攪拌3.5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入6moL/L鹽酸(7.3mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加30％氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性。用乙醚(2×100mL)萃取。合并乙醚層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)純化，得到無(wú)色焦油狀的(3S，4S)-3-芐基氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.18g)。
MS(CI+)m/z343(MH+).
第八步將(3S，4S)-3-芐基氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.15g)溶解于甲醇(21mL)中，加入分子篩3A(1.05g)、醋酸(1.92mL)、[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷(2.70mL)和氰基硼氫化鈉(シアノトリヒドロほう酸ナトリウム)(633mg)，邊攪拌邊加熱回流2小時(shí)。用硅藻土墊濾去反應(yīng)液中的不溶物，用甲醇洗滌不溶物和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液，用2moL/L氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性(pH 14)，然后將甲醇減壓蒸餾除去，殘留物用乙醚(2×100mL)提取。合并乙醚層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到無(wú)色焦油狀的(3S，4S)-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.26g)。
MS(EI)m/z382(M+).
第九步將(3S，4S)-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(1.22g)溶解于乙醇(14mL)中，加入10％的鈀碳(150mg)，在氫氣流(氣球)中，在室溫下攪拌4小時(shí)。用硅藻土墊濾去反應(yīng)液中的催化劑，用乙醇洗滌催化劑和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液，減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化。進(jìn)一步減壓蒸餾洗脫物，得到無(wú)色油狀的(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(414mg)。
MS(CI+)m/z159(MH+).
HRMS(CI+)C8H16FN2計(jì)算值159.1298實(shí)測(cè)值159.1316.
<參考例9>
(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(II法)第一步將(3R，4R)-(4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(1.18g)溶解于乙醇(25mL)中，加入三乙胺(1.40mL)，然后邊在食鹽-冰浴上冷卻邊滴加芐基溴(1.10mL)。在室溫下攪拌1小時(shí)，然后減壓濃縮反應(yīng)液。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到乳白色糖漿狀的(3R，4R)-(1-芐基-4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(1.02g)。
MS(EI+)m/z207(M+).
HRMS(EI+)C12H17NO2計(jì)算值207.1259實(shí)測(cè)值207.1237.
第二步將(3R，4R)-(1-芐基-4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(1.36g)溶解于二氯甲烷(14mL)中，邊在干冰-丙酮浴上冷卻邊加三乙胺(0.83mL)，接著滴加甲磺酰氯(0.46mL)，然后攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入水10mL，然后恢復(fù)至室溫，用二氯甲烷(20mL)稀釋，分取二氯甲烷層。水洗(2×10mL)二氯甲烷層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化。從己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脫部分得到乳白色糖漿狀的(3R，4R)-1-芐基-3-甲磺酰氧基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(585mg)。
MS(EI+)m/z363(M+).
HRMS(EI+)C14H21NO6S2計(jì)算值363.0810實(shí)測(cè)值363.0804.
從乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1洗脫部分得到(3R，4R)-1-芐基-3-羥基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(840mg)的白色結(jié)晶。
MS(EI+)m/z285(M+).
HRMS(EI+)C13H19NO4S計(jì)算值285.1035實(shí)測(cè)值285.1045.
第三步將(3R，4R)-1-芐基-3-羥基-4-甲磺酰氧基甲基吡咯烷(835mg)、疊氮化鈉(381mg)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)混合，在120℃下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘?jiān)屑尤胨?10mL)，用乙醚(2×30mL)萃取。合并乙醚層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到淡褐色油狀的(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐基-4-羥基吡咯烷(576mg)。
MS(EI+)m/z232(M+).
HRMS(EI+)C12H16N4O計(jì)算值232.1324實(shí)測(cè)值232.1309.
第四步將(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐基-4-羥基吡咯烷(566mg)溶解于二氯甲烷(9mL)中，邊在冰水浴上冷卻邊滴加二乙基氨基硫三氟化物(0.39mL)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)容器在冰水浴上冷卻并加入飽和碳酸氫鈉水溶液(9mL)，加二氯甲烷(15mL)稀釋，然后分取二氯甲烷層。將二氯甲烷層先用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，接著用水(10mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化。從前半部分得到淡褐色油狀的(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐基-4-氟吡咯烷(76.7mg)。
MS(EI+)m/z234(M+).
HRMS(EI+)C12H15FN4計(jì)算值234.1281實(shí)測(cè)值234.1263.
從后半部分得到淡褐色油狀的(3R，4S)-3-疊氮甲基-1-芐基-4-氟吡咯烷(220mg)。
MS(EI+)m/z234(M+).
HRMS(EI+)C12H15FN4計(jì)算值234.1281實(shí)測(cè)值234.1269.
第五步將(3R，4S)-3-疊氮甲基-1-芐基-4-氟吡咯烷(215mg)溶解在乙醇(3mL)中，加入氧化鉑(IV)30.0mg，在氫氣流(氣球)中、室溫下攪拌5小時(shí)。用硅藻土墊濾去反應(yīng)液中的催化劑，用乙醇洗滌催化劑和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液，減壓濃縮，得到褐色油狀的(3S，4S)-3-氨基甲基-1-芐基-4-氟吡咯烷(191mg)。
MS(CI+)m/z209(MH+).
HRMS(CI+)C12H18FN2計(jì)算值209.1454實(shí)測(cè)值209.1465.
第六步將(3S，4S)-3-氨基甲基-1-芐基-4-氟吡咯烷(186mg)溶解于甲醇(4mL)中，先加入分子篩4A(80.0mg)，接著加入苯甲醛(90.8μl)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入硼烷·吡啶配位化合物(90.2μl)，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入6mol/L鹽酸(1.5mL)，攪拌1小時(shí)后，加6mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性，用乙醚(3×10mL)萃取。合并乙醚層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到淡褐色油狀的(3S，4S)-1-芐基-3-芐基氨基甲基-4-氟吡咯烷(179mg)。
MS(CI+)m/z299(MH+).
HRMS(CI+)C19H24FN2計(jì)算值299.1924實(shí)測(cè)值299.1960.
第七步將(3S，4S)-1-芐基-3-芐基氨基甲基-4-氟吡咯烷(175mg)溶解于甲醇(2mL)中，加入分子篩3A(180mg)、乙酸(0.36mL)、[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷(0.47mL)和氰基硼氫化鈉(110mg)，邊攪拌邊加熱回流3小時(shí)。用硅藻土墊濾去反應(yīng)液中的不溶物，用甲醇洗滌不溶物和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液，加2mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性(pH14)后，減壓蒸餾除去甲醇，殘留物用乙醚(3×10mL)提取。合并乙醚層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到無(wú)色焦油狀的(3R，4S)-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-1-芐基-4-氟吡咯烷(172mg)。
MS(CI+)m/z339(MH+).
HRMS(CI+)C22H28FN2計(jì)算值339.2237實(shí)測(cè)值339.2285.
第八步將(3R，4S)-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-1-芐基-4-氟吡咯烷(170mg)溶解于乙醇(10mL)，加10％的鈀碳(200mg)和氯仿(0.17mL)，在3.9×105Pa的氫氣壓下，在50℃攪拌23小時(shí)。用硅藻土墊濾去反應(yīng)液中的鈀碳，用乙醇洗滌鈀碳和硅藻土墊后，合并濾液和洗滌液并減壓濃縮。向殘?jiān)屑?0％氫氧化鈉水溶液(約1mL)，加入氯化鈉使飽和后，用乙醚(3×10mL)萃取。合并乙醚層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得到淡褐色油狀的(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(65.4mg)。本化合物與參考例8(I法)得到的化合物相同。
<參考例10>
(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成第一步將(3R，4R)-[1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(2.50g)、三苯基膦(5.74g)，苯甲酸(2.55g)溶解于四氫呋喃(60mL)中，邊在食鹽-冰水浴上冷卻，邊滴加偶氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，9.53mL)。在0℃或以下攪拌1小時(shí)，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化。將洗脫出的淡褐色焦油狀物質(zhì)溶解于乙醇(60mL)中，加入碳酸鉀(4.07g)溶解于水(30mL)而成的溶液，邊攪拌邊加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘?jiān)芙庥诙燃淄?200mL)中。該二氯甲烷溶液先用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到乳白色糖漿狀的(3R，4S)-[1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(2.04mg)。
MS(EI)m/z＝251(M+).
第二步將(3R，4S)-[1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基]甲醇(2.33mg)、疊氮化鈉(1.81g)、三苯基膦(2.67g)和N，N-二甲基甲酰胺(46mL)混合，邊在冰水浴上冷卻邊滴加四溴化碳(3.38g)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室溫?cái)嚢?3小時(shí)，再在60℃攪拌3小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入甲醇(3mL)，減壓濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?200mL)溶解，用飽和食鹽水(2×50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)純化，得到乳白色糖漿狀的(3R，4S)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷(2.18g)。
MS(FAB+)m/z277(MH+).
第三步將(3R，4S)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷(300mg)溶解于二氯甲烷(6mL)中，邊在食鹽-冰水浴上冷卻邊滴加二乙基氨基硫三氟化物(0.43mL)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)容器在冰水浴上冷卻，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(6mL)，分取二氯甲烷層。將二氯甲烷層用飽和食鹽水(2×2mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-3-吡咯啉(211mg)的混合物。
第四步將氧化鉑(IV)(50.0mg)懸浮于乙醇(7mL)中，在氫氣流(氣球)中、在室溫下攪拌30分鐘。向其中加入(3R，4R)-3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-疊氮甲基-1-芐氧基羰基-3-吡咯啉的混合物(551mg)的乙醇(3mL)溶液，在氫氣流(氣球)中、在室溫下攪拌5小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的催化劑，催化劑用乙醇洗滌。合并濾液和洗滌液并減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)純化，得到(3S，4R)-3-氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-氨基甲基-1-芐氧基羰基-3-吡咯啉的混合物(313mg)。
第五步將(3S，4R)-3-氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷和3-氨基甲基-1-芐氧基羰基-3-吡咯啉的混合物(310mg)溶解于甲醇(4mL)中，先加入分子篩4A(130mg)接著加入苯甲醛(0.13mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入硼烷·吡啶配位化合物(0.19mL)，在室溫下攪拌4小時(shí)。接著向反應(yīng)混合物中加入6mol/L鹽酸(2mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)后，用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性，用乙醚(3×10mL)萃取。合并乙醚層并減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，得到淡黃色油狀的(3S，4R)-3-芐基氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(177mg)。
MS(FAB+)m/z343(MH+)HRMS(FAB+)C20H24FN2O2計(jì)算值343.1822實(shí)測(cè)值343.1815第六步將(3R，4R)-3-芐基氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(170mg)溶解于甲醇(5mL)中，加入分子篩3A(160mg)、乙酸(0.29mL)、[(1-乙氧基環(huán)丙基)氧基]三甲基硅烷(0.40mL)和氰基硼氫化鈉(93.5mg)，邊攪拌邊加熱回流3小時(shí)。用硅藻土墊濾去反應(yīng)液中的不溶物，用甲醇洗滌不溶物和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液，用2mol/L的氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性(pH＞12)后，減壓蒸餾除去甲醇，殘留物用乙醚(3×10mL)提取。合并乙醚層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到無(wú)色焦油狀的(3S，4R)-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(166mg)。
MS(FAB+)m/z383(MH+)HRMS(FAB+)C23H28FN2O2
計(jì)算值383.2135實(shí)測(cè)值383.2119第七步將(3S，4R)-3-(N-芐基-N-環(huán)丙基)氨基甲基-1-芐氧基羰基-4-氟吡咯烷(160mg)溶解于乙醇(3mL)中，加入10％的鈀碳(20.0mg)，在氫氣流(氣球)中、室溫下攪拌5小時(shí)。用硅藻土墊濾去反應(yīng)液中的催化劑，用乙醇洗滌催化劑和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，得到無(wú)色油狀的(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(50.7mg)。
MS(FAB+)m/z159(MH+)HRMS(FAB+)C8H16FN2計(jì)算值159.1298實(shí)測(cè)值159.1286<參考例11>
(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧基羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷的合成第一步將(1S，5R)-7-[(1R)-1-苯乙基]-3-氧雜-7-氮雜二環(huán)[3.3.0]辛烷-2-酮(7.73g，33.4mmol)溶解于乙醇(92mL)中，加入環(huán)丙胺(46.3mL)，在80℃攪拌44小時(shí)后，減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?300mL)溶解，水洗(2×50mL)，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤攵惐?300mL)，加熱使之結(jié)晶后，濃縮至約1/2，濾取析出的結(jié)晶。濾取的結(jié)晶用二異丙醚洗滌后，減壓干燥，得到(3R，4S)-N-環(huán)丙基-4-羥甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(4.41g)的白色結(jié)晶。合并濾液和洗滌液并減壓濃縮后，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯)純化，又得到(3R，4S)-N-環(huán)丙基-4-羥甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(1.50g)。
MS(EI)m/z288(M+)元素分析值(％)C17H24N2O2·0.2H2O計(jì)算值C；69.93，H；8.42，N；9.59實(shí)測(cè)值C；70.16，H；8.32，N；9.60第二步
將(3R，4S)-N-環(huán)丙基-4-羥甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(7.54g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(180mL)中，在冰水浴上冷卻的同時(shí)，先加入咪唑(2.67g)，接著加入叔丁基氯二甲基硅烷(4.72g)，在室溫下攪拌90分鐘后，減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?300mL)溶解，水洗(2×100mL)，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯)純化，得到淡黃色焦油狀的(3R，4S)-N-環(huán)丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(7.05g)。
MS(EI)m/z402(M+)第三步將(3R，4S)-N-環(huán)丙基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(7.00g)溶解于甲苯(70mL)中，加入硼烷·二甲硫配位化合物(2.20mL)，邊攪拌邊加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入10％碳酸鈉水溶液(42mL)，在100℃攪拌1小時(shí)后，分取甲苯層。用水洗(2×30mL)甲苯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)純化，得到無(wú)色油狀的(3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-環(huán)丙基氨基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(4.78g)。
第四步將(3S，4S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-3-環(huán)丙基氨基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(4.70g)溶解于二氯甲烷(70mL)，加入二叔丁基二碳酸酯(2.77g)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)純化，得到無(wú)色油狀的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(5.28g)。
第五步A法將(3R，4S)-N-環(huán)丙基-4-羥甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷-3-甲酰胺(1.49g)溶解于甲苯(15mL)，加入硼烷·二甲硫配位化合物(0.65mL)，邊攪拌邊加熱回流6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入10％碳酸鈉水溶液(12.4mL)，在100℃攪拌1小時(shí)后，分取甲苯層。用水洗(10mL)甲苯層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，加入二叔丁基二碳酸酯(1.13g)，在室溫?cái)嚢?0分鐘，放置一夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，得到(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基-4-羥甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.50g)的淡褐色結(jié)晶。
B法將(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(3.02g)溶解于四氫呋喃(45mL)中，邊在冰水浴上冷卻邊滴加氟化四丁基銨(1mol/L四氫呋喃溶液，7.42ml)，在室溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入飽和食鹽水(60mL)，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。合并乙酸乙酯層，用飽和食鹽水(2×100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?10mL)，濾取析出的結(jié)晶，用少量的乙酸乙酯洗滌后，減壓干燥，得到(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基-4-羥甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(781mg)的白色結(jié)晶。合并濾液和洗滌液并減壓濃縮，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)純化，又得到(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基-4-羥甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.43g)。
MS(EI)m/z374(M+)元素分析值(％)C22H34N2O3計(jì)算值C；70.55，H；9.15，N；7.48實(shí)測(cè)值C；70.56，H；9.29，N；7.52第六步將(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基-4-羥甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(2.66g)溶解于二氯甲烷(40mL)中，邊在食鹽-冰浴上冷卻邊加入三乙胺(1.05mL)，然后滴加甲磺酰氯(0.58mL)。在-5℃或以下攪拌30分鐘后，水洗反應(yīng)液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥谒臍溥秽?21mL)，加入氟化四丁基銨(1mol/L四氫呋喃溶液，21.3ml)，邊攪拌邊加熱回流2小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?200mL)中。水洗(2×50mL)該乙酸乙酯溶液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→1∶1)純化，得到淡褐色焦油狀的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.13g)。
MS(EI)m/z376(M+)第七步將(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基-4-氟甲基-1-[(1S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.10g)溶解于甲醇(20mL)中，先加入將10％鈀碳(230mg)懸浮于水(4mL)中而成的懸浮液，接著加入甲酸銨(921mg)，邊攪拌邊加熱回流90分鐘。用硅藻土墊濾去反應(yīng)液中的催化劑，用20％含水甲醇洗滌催化劑和硅藻土墊。合并濾液和洗滌液并減壓濃縮，向殘?jiān)屑尤胨?20mL)，然后在冰水冷卻下，用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性(pH14)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并二氯甲烷層并水洗(2×20mL)，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)純化，得到淡褐色焦油狀的(3R，4S)-3-[(N-叔丁氧羰基-N-環(huán)丙基)氨基]甲基-4-氟甲基吡咯烷(684mg)。
MS(EI)m/z272(M+)<參考例14>
(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷·三氟醋酸鹽的合成第一步將1-芐基-4-(R)-甲基-3-(R)-[(4-(S)-苯基-2-唑烷酮-3-基)羰基]吡咯烷(150g)溶解于環(huán)丙胺(650mL)中，在室溫下攪拌23h后，減壓濃縮反應(yīng)液。向殘?jiān)屑尤攵惐?800mL)，在室溫下攪拌70分鐘，然后濾取析出的結(jié)晶。將濾取的結(jié)晶溶解于二氯甲烷(800mL)，用1moL/L鹽酸(2×400mL)萃取。合并1moL/L鹽酸層，邊在冰水浴上冷卻邊用30％NaOH水溶液調(diào)成堿性(pH 13)。濾取析出的結(jié)晶，先用水然后用二異丙醚洗滌后減壓干燥，得到(3R，4R)-1-芐基-N-環(huán)丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(52.2g)的白色結(jié)晶。
第二步將(3R，4R)-1-芐基-N-環(huán)丙基-4-甲基-3-吡咯烷甲酰胺(70.0g)溶解于甲苯(700mL)中，邊在冰水浴上冷卻邊滴加硼烷·二甲硫配位化合物(90％，34.3mL)，攪拌15分鐘后加熱回流反應(yīng)混合物。冷卻至室溫后，加入10％Na2CO3水溶液(400mL)，在100℃攪拌2hr。冷卻至室溫后，分取甲苯層，水洗(2×250mL)，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。減壓蒸餾純化殘?jiān)玫綗o(wú)色油狀的(3S，4R)-1-芐基-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(62.1g)。
第三步將(3S，4R)-1-芐基-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(25.0g)溶解于乙醇(200mL)中，加入三氟醋酸(15.7mL)和10％鈀碳(12.5g)，在3.9×105Pa氫氣壓下，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的催化劑，用25％含水乙醇(300mL)洗滌濾去的催化劑。合并濾液和洗滌液，并減壓濃縮，將殘?jiān)稚Y(jié)晶用四氫呋喃(100mL)懸浮，過(guò)濾。將濾取的結(jié)晶用四氫呋喃洗滌，然后減壓干燥，得到(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷·三氟醋酸鹽(34.1g)的白色結(jié)晶。
<參考例15>
(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(III法)第一步A法(3R，4S)-脫氧-3-C-(N-芐氧羰基)氨基甲基-1，25，6-二-O-異亞丙基-α-D-呋喃型阿洛糖(allofuranose)(14.1g)溶解于四氫呋喃(150mL)中，加入1moL/L鹽酸(150mL)，在60℃攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到褐色泡狀物質(zhì)(10.1g)。
混合上述褐色泡狀物質(zhì)(9.64g)和二氯甲烷(100mL)，加入三乙基硅烷(9.40mL)和三氟化硼·乙醚配位化合物(3.80mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)，再加熱回流1小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物。殘?jiān)靡掖?300mL)和水(100mL)的混合液溶解，加入高碘酸鈉(13.9g)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去反應(yīng)液中的不溶物，用乙醇(30mL)洗滌不溶物。合并濾液和洗滌液，加入硼氫化鈉(1.33g)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中追加硼氫化鈉(0.61g)，再在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。濾去反應(yīng)混合物中的不溶物，用乙醇(30mL)洗滌不溶物，然后合并濾液和洗滌液，減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?300mL)溶解，用飽和食鹽水(2×100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到淡黃色焦油狀的(3R，4R)-(1-芐氧羰基-4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(5.07g)。
B法將(3R，4S)-4-[(1S，2R)-1，2，3-三羥丙基]吡咯烷-3-醇(0.76g)和三乙胺(0.60mL)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(12mL)，邊在冰水浴上冷卻邊滴加氯甲酸芐基酯(0.58mL)，然后攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入四氫呋喃(12mL)，再攪拌30分鐘。濾去反應(yīng)混合物中的不溶物，將不溶物用N，N-二甲基乙酰胺-四氫呋喃(1∶1)的混合液洗滌，然后合并濾液和洗滌液，減壓濃縮。殘?jiān)芙庥谝掖?32mL)和水(7mL)的混合液中，加入高碘酸鈉(1.85g)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾去反應(yīng)混合物中的不溶物，不溶物用乙醇洗滌。合并濾液和洗滌液，加入硼氫化鈉(242mg)，在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入丙酮(2mL)，然后減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?100mL)溶解，用飽和食鹽水(2×20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)純化，得到乳白色糖漿狀的(3R，4R)-(1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(828mg)。
第二步將(3R，4R)-(1-芐氧基羰基-4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(503mg)和三苯基膦(577mg)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，邊在冰水浴上冷卻邊滴加四溴化碳(730mg)的二氯甲烷(2mL)溶液。在室溫下攪拌5小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入甲醇(1mL)，減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?50mL)溶解，用飽和食鹽水(2×10mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)純化，得到乳白色糖漿狀的(3S，4R)-1-芐氧基羰基-3-溴甲基-4-羥基吡咯烷(503mg)。
MS(FAB+)m/z＝314(M++H)HRMS(FAB+)C13H17BrNO3(M++H)計(jì)算值314.0392實(shí)測(cè)值314.0346第三步A法將(3S，4R)-1-芐氧基羰基-3-溴甲基-4-羥基吡咯烷(2.70g)溶解于二氯甲烷(60mL)中，邊在冰水浴上冷卻邊滴加二乙氨基硫三氟化物(2.30mL)，然后在室溫下攪拌20小時(shí)。在冰水冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，分取二氯甲烷層。將二氯甲烷層先用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，接著用飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到黃褐色焦油狀的(3S，4S)-1-芐氧基羰基-3-溴甲基-4-氟吡咯烷(2.20g)。
B法將(3S，4R)-1-芐氧基羰基-3-溴甲基-4-羥基吡咯烷(492mg)溶解于甲苯(13mL)中，加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(0.35mL)后，邊在冰水浴上冷卻邊滴加全氟-1-辛磺酰氟(0.42mL)。將反應(yīng)混合物在2℃攪拌30分鐘，再在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，把反應(yīng)混合物傾倒于硅膠墊上，用乙酸乙酯(80mL)洗脫。減壓濃縮洗脫液，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到乳白色糖漿狀的(3S，4S)-1-芐氧基羰基-3-溴甲基-4-氟吡咯烷(421mg)。
MS(FAB+)m/z＝316(M++H)HRMS(FAB+)C13H16BrFNO2(M++H)計(jì)算值316.0348實(shí)測(cè)值316.0362第四步混合(3S，4S)-1-芐氧基羰基-3-溴甲基-4-氟吡咯烷(415mg)和環(huán)丙胺(0.91mL)和乙腈(3mL)，在80℃攪拌6小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘?jiān)屑尤氕h(huán)丙胺(4.55mL)，在80℃攪拌6小時(shí)后減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?15mL)中，用飽和食鹽水(2×5mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到淡褐色油狀的(3S，4S)-1-芐氧基羰基-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(239mg)。
MS(FAB+)m/z＝293(M++H)HRMS(FAB+)C16H22FN2O2(M++H)計(jì)算值293.1665實(shí)測(cè)值293.1698第五步將(3S，4S)-1-芐氧基羰基-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(2.29g)溶解于乙醇(25mL)中，加入10％鈀碳(229mg)，在氫氣流中、室溫下攪拌1.5小時(shí)。濾去反應(yīng)混合物中的催化劑，催化劑用乙醇洗滌。合并濾液和洗滌液，減壓濃縮。減壓蒸餾殘?jiān)?，得到無(wú)色油狀的(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(1.14g)。
本化合物與參考例8(I法)得到的化合物相同。
<參考例16>
(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷的合成(IV法)第一步將(3R，4R)-(1-叔丁氧羰基-4-羥基吡咯烷-3-基)甲醇(3.64g)和三苯基膦(4.14g)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(84mL)中，邊在冰水浴上冷卻邊滴加四溴化碳(5.57g)的二氯甲烷(16mL)溶液。在室溫下攪拌13小時(shí)，然后向反應(yīng)混合物中加入甲醇(8mL)，減壓濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?300mL)溶解，先用水(100mL)接著用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)純化，得到乳白色糖漿狀的(3S，4R)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-羥基吡咯烷(3.17g)。
MS(EI+)m/z＝279(M+)HRMS(EI+)C10H18BrNO3(M+)計(jì)算值279.0470實(shí)測(cè)值279.0471第二步A法將(3S，4R)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-羥基吡咯烷(1.97g)溶解于二氯甲烷(50mL)中，邊在冰水浴上冷卻邊滴加二乙氨基硫三氟化物(1.90mL)，然后在室溫?cái)嚢?9小時(shí)。在冰水冷卻下，向反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，分取二氯甲烷層。二氯甲烷層先用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、接著用飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到黃褐色焦油狀的(3S，4S)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷(1.64g)。
B法將(3S，4R)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-羥基吡咯烷(561mg)溶解于甲苯(20mL)中，加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯(0.50mL)后，邊在冰水浴上冷卻邊滴加全氟-1-辛磺酰氟(0.93mL)。將反應(yīng)混合物在2℃攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物傾倒于硅膠墊上，用乙酸乙酯(100mL)洗脫。減壓濃縮洗脫液，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到黃色油狀的(3S，4S)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷(447mg)。
MS(EI+)m/z＝281(M+)HRMS(EI+)C10H17BrFNO2(M+)計(jì)算值281.0427實(shí)測(cè)值281.0470第三步混合(3S，4S)-3-溴甲基-1-叔丁氧羰基-4-氟吡咯烷(1.91g)和環(huán)丙胺(23.6mL)，在80℃攪拌23小時(shí)后，減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴?100mL)中，用飽和食鹽水(2×20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到淡褐色油狀的(3S，4S)-1-叔丁氧羰基-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(1.67g)。
MS(EI+)m/z＝258(M+)HRMS(EI+)C13H23FN2O2(M+)計(jì)算值258.1744實(shí)測(cè)值258.1756第四步將(3S，4S)-1-叔丁氧羰基-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(1.81g)溶解于四氫呋喃(10mL)中，加入三氟醋酸(5.40mL)，在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，放置一夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將殘?jiān)芙庥谌姿?10.8mL)中，在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘?jiān)屑尤攵惐?四氫呋喃混合液，濾取析出的結(jié)晶。用二異丙醚洗滌濾取的結(jié)晶，得到(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷雙三氟醋酸鹽(2.19g)。
將(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷雙三氟醋酸鹽(2.09g)溶解于水(5mL)中，用30％氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性后，用二氯甲烷(3×15mL)萃取。合并二氯甲烷萃取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。減壓蒸餾殘?jiān)?，得到無(wú)色油狀的(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(785mg)。本化合物與參考例8得到的化合物相同。
實(shí)施例11-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成混合雙(乙酸離子合-O(acetato-O))(1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合(carboxylato-O)-O3，O4)硼(73.0mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)、三乙胺(29.0μL)和乙腈(2mL)，在60℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘?jiān)霉枘z柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)純化。將洗脫物溶解于5％乙酸水溶液(2mL)，在80℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(2×1mL)洗滌后，用2mol/L氫氧化鈉水溶液中和。濾取析出的固體，用少量的水洗滌后，減壓干燥，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(31.6mg)的淡褐色固體。
MS(FAB+)m/z＝434(MH+)HRMS(FAB+)C22H26F2N3O4
計(jì)算值434.1891實(shí)測(cè)值434.1913實(shí)施例21-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)(1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(70.0mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(41.0mg)的淡褐色固體。
MS(EI)m/z415(M+)HRMS(EI)C22H26FN3O4計(jì)算值415.1907實(shí)測(cè)值415.1881實(shí)施例31-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)(1-環(huán)丙基-6，7-二氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(79.4mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(33.4mg)的白色固體。
MS(EI)m/z469(M+)HRMS(EI)C22H23F4N3O4計(jì)算值469.1625實(shí)測(cè)值469.1642實(shí)施例41-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)(1-環(huán)丙基-7-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(76.4mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(55.4mg)的白色固體。
MS(EI)m/z451(M+)HRMS(EI)C22H24F3N3O4計(jì)算值451.1719實(shí)測(cè)值451.1681實(shí)施例51-環(huán)丙基-7-(反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)(1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(300mg)、反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(135mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-(反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(208mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(EI)m/z429(M+)元素分析值(％)C23H28FN3O4計(jì)算值C；64.32，H；6.57，N；9.78實(shí)測(cè)值C；63.95，H；6.57，N；9.69實(shí)施例61-環(huán)丙基-7-(反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)(1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(300mg)、反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-三氟甲基吡咯烷(177mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-(反式-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-三氟甲基-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(129mg)的白色結(jié)晶。
MS(EI)m/z483(M+)元素分析值(％)C23H25F4N3O4計(jì)算值C；57.14，H；5.21，N；8.69實(shí)測(cè)值C；56.95，H；5.25，N；8.64實(shí)施例71-環(huán)丙基-7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)(1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(300mg)、(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(137mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(181mg)的黃色結(jié)晶。
MS(EI)m/z411(M+)元素分析值(％)C23H29N3O4計(jì)算值C；67.13，H；7.10，N；10.21實(shí)測(cè)值C；67.11，H；7.11，N；10.24實(shí)施例81-環(huán)丙基-7-[(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)(1-環(huán)丙基-7-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(300mg)、(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(137mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(162mg)的黃色柱狀結(jié)晶。
MS(EI)m/z411(M+)元素分析值(％)C23H29N3O4計(jì)算值C；67.13，H；7.10，N；10.21實(shí)測(cè)值C；67.04，H；7.15，N；10.28實(shí)施例91-環(huán)丙基-7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)(1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(73.0mg)、(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(30.0mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(45.9mg)的白色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z434(MH+)元素分析值(％)C22H25F2N3O4
計(jì)算值C；60.96，H；5.81，N；9.69實(shí)測(cè)值C；60.76，H；5.72，N；9.32實(shí)施例101-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)(1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(200mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(85.4mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(57.1mg)的黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z418(MH+)HRMS(EI)C22H26F2N3O3計(jì)算值418.1942實(shí)測(cè)值418.1974實(shí)施例117-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(300mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(118mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸(145mg)的白色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z452(MH+)元素分析值(％)C22H24F3N3O4·0.5H2O計(jì)算值C；57.39，H；5.47，N；9.31實(shí)測(cè)值C；57.45，H；5.28，N；9.06實(shí)施例127-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(334mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(122mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(84.0mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z488(MH+)元素分析值(％)C22H22F5N3O4計(jì)算值C；54.21，H；4.55，N；8.62實(shí)測(cè)值C；53.90，H；4.51，N；8.55實(shí)施例137-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-8-甲基-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(213mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(94.9mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到淡黃色無(wú)定形的7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-8-甲基-3-喹啉羧酸(15.8mg)。
MS(FAB+)m/z436(MH+)元素分析值(％)C22H25F3N3O3計(jì)算值436.1848實(shí)測(cè)值436.1878實(shí)施例147-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[7-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(199mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(81.7mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-8-甲氧基-3-喹啉羧酸(111mg)的淡黃色固體。
MS(FAB+)m/z434(MH+)元素分析值(％)C22H25F2N3O4·0.5H2O計(jì)算值C；59.72，H；5.92，N；9.50實(shí)測(cè)值C；59.87，H；5.71，N；9.40實(shí)施例157-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O3，O4)硼(288mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(122mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(135mg)的淡褐色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z422(MH+)元素分析值(％)C21H25F2N3O4計(jì)算值C；59.85，H；5.98，N；9.97實(shí)測(cè)值C；59.89，H；5.90，N；9.97實(shí)施例167-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(300mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(122mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(112mg)的淡褐色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z440(MH+)元素分析值(％)C21H24F3N3O4·0.25H2O計(jì)算值C；56.82，H；5.56，N；9.47實(shí)測(cè)值C；56.90，H；5.40，N；9.37實(shí)施例171-環(huán)丙基-7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(212mg)、(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(123mg)的淡黃色固體。
MS(FAB+)m/z430(MH+)元素分析值(％)C23H28FN3O4
計(jì)算值C；64.32，H；6.57，N；9.78實(shí)測(cè)值C；64.04，H；6.53，N；9.72實(shí)施例181-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(212mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(106mg)的淡黃色固體。
MS(FAB+)m/z430(MH+)元素分析值(％)C23H28FN3O4·0.75H2O計(jì)算值C；62.36，H；6.71，N；9.48實(shí)測(cè)值C；62.65，H；6.53，N；9.44實(shí)施例191-環(huán)丙基-7-[(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(212mg)、(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(131mg)的淡黃色粉末。
MS(FAB+)m/z430(MH+)元素分析值(％)C23H28FN3O4·0.25H2O計(jì)算值C；63.65，H；6.62，N；9.68實(shí)測(cè)值C；63.77，H；6.54，N；9.64實(shí)施例201-環(huán)丙基-7-[(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(212mg)、(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(84.8mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(85.3mg)的淡黃色粉末。
MS(FAB+)m/z430(MH+)元素分析值(％)C23H28FN3O4·0.5H2O計(jì)算值C；63.00，H；6.67，N；9.58實(shí)測(cè)值C；62.89，H；6.43，N；9.58實(shí)施例217-(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子-O)[6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(130mg)、(3R，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(50.0mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4R)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(45.7mg)的淡黃色固體。
MS(FAB+)m/z448(MH+)元素分析值(％)C23H27F2N3O4·0.5H2O計(jì)算值C；60.52，H；6.18，N；9.21實(shí)測(cè)值C；60.57，H；6.01，N；9.17實(shí)施例227-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用雙(乙酸離子合-O)[6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸合-O3，O4)硼(130mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(50.0mg)，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(61.4mg)的淡黃色固體。
MS(FAB+)m/z448(MH+)元素分析值(％)C23H27F2N3O4·0.25H2O計(jì)算值C；61.12，H；6.13，N；9.30實(shí)測(cè)值C；61.08，H；6.04，N；9.18實(shí)施例237-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成混合1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(253mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-甲基吡咯烷(174mg)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0.]十一烷-7-烯(164μL)以及乙腈(5mL)，邊攪拌邊加熱回流3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘?jiān)屑尤胨?3mL)并濾取析出物。將濾取的析出物水洗后，用乙醇重結(jié)晶，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(248mg)的白色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z392(MH+)元素分析值(％)C20H23F2N3O3計(jì)算值C；61.37，H；5.92，N；10.74實(shí)測(cè)值C；61.13，H；6.10，N；10.63實(shí)施例247-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(200mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(128mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(140mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z410(MH+)元素分析值(％)C20H22F3N3O3計(jì)算值C；58.68，H；5.42，N；10.26實(shí)測(cè)值C；58.59，H；5.33，N；10.22實(shí)施例257-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(271mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(186mg)的淡黃色粉末。
MS(FAB+)m/z410(MH+)元素分析值(％)C20H22F3N3O3·0.4H2O
計(jì)算值C；57.66，H；5.52，N；10.09實(shí)測(cè)值C；57.82，H；5.31，N；10.04實(shí)施例267-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用6，7，8-三氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(200mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(120mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(98.0mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z428(MH+)元素分析值(％)C20H21F4N3O3計(jì)算值C；56.21，H；4.95，N；9.83實(shí)測(cè)值C；55.81，H；4.77，N；9.80實(shí)施例277-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的合成用7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(355mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(229mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z477(MH+)元素分析值(％)C23H20F4N4O3計(jì)算值C；57.98，H；4.23，N；11.76實(shí)測(cè)值C；57.80，H；4.10，N；11.67實(shí)施例287-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用6，7-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(337mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(309mg)的淡黃色粉末。
MS(FAB+)m/z476(MH+)元素分析值(％)C24H21F4N3O3·0.25H2O計(jì)算值C；60.06，H；4.52，N；8.76實(shí)測(cè)值C；60.18，H；4.35，N；8.84實(shí)施例291-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的合成用7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(283mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(79.4mg)的白色粉末。
MS(FAB+)m/z405(MH+)元素分析值(％)C20H22F2N4O3·0.25H2O計(jì)算值C；58.74，H；5.55，N；13.70實(shí)測(cè)值C；58.98，H；5.34，N；13.70實(shí)施例301-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(199mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(131mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(148mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z404(MH+)元素分析值(％)C21H23F2N3O3計(jì)算值C；62.52，H；5.75，N；10.42實(shí)測(cè)值C；62.14，H；5.65，N；10.29實(shí)施例311-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用1-環(huán)丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(212mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(142mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(157mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z422(MH+)元素分析值(％)C21H22F3N3O3計(jì)算值C；59.85，H；5.26，N；9.97實(shí)測(cè)值C；59.53，H；5.25，N；9.76實(shí)施例328-氯-1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用8-氯-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(300mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到8-氯-1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(218mg)的淡黃色固體。
MS(FAB+)m/z438(MH+)元素分析值(％)C21H22ClF2N3O3·0.2H2O計(jì)算值C；57.13，H；5.11，N；9.52實(shí)測(cè)值C；57.19，H；4.97，N；9.49實(shí)施例337-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的合成用7-氯-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(200mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(116mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(101mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z423(MH+)元素分析值(％)C22H21F3N4O3·0.25H2O計(jì)算值C；56.27，H；5.08，N；13.35實(shí)測(cè)值C；56.40，H；4.88，N；13.05實(shí)施例347-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(283mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(203mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z422(MH+)元素分析值(％)C21H22F3N3O3·0.25H2O計(jì)算值C；59.22，H；5.32，N；9.87實(shí)測(cè)值C；59.17，H；5.09，N；9.78實(shí)施例357-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用6，7，8-三氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(301mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(231mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z440(MH+)元素分析值(％)C21H21F4N3O3·0.25H2O計(jì)算值C；56.82，H；4.88，N；9.47實(shí)測(cè)值C；56.91，H；4.67，N；9.35實(shí)施例368-氯-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用8-氯-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(318mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，進(jìn)行與實(shí)施例23同樣的反應(yīng)，得到8-氯-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(93.6mg)的黃色固體。
MS(FAB+)m/z456(MH+)元素分析值(％)C21H21ClF3N3O3·0.5H2O計(jì)算值C；54.26，H；4.77，N；9.04
實(shí)測(cè)值C；54.36，H；4.54，N；8.88實(shí)施例375-氨基-1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成混合5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(250mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(190mg)、三乙胺(0.17mL)和二甲亞砜(4mL)，在100℃攪拌9小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)純化。洗脫出的黃色固體用乙醇重結(jié)晶，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(248mg)的黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z449(MH+)元素分析值(％)C22H26F2N4O4計(jì)算值C；58.92，H；5.84，N；12.49實(shí)測(cè)值C；58.60，H；5.74，N；12.39實(shí)施例385-氨基-1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用5-氨基-1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(79.0mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(51.0mg)，進(jìn)行與實(shí)施例36同樣的反應(yīng)，得到5-氨基-1-環(huán)丙基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(9.6mg)的黃色固體。
MS(FAB+)m/z433(MH+)HRMS(EI)C22H27F2N4O3計(jì)算值433.2051實(shí)測(cè)值433.2086實(shí)施例395-氨基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(240mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，進(jìn)行與實(shí)施例36同樣的反應(yīng)，得到5-氨基7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(204mg)的黃色固體。
MS(FAB+)m/z467(MH+)元素分析值(％)C22H25F3N4O4計(jì)算值C；56.65，H；5.40，N；12.01實(shí)測(cè)值C；56.63，H；5.31，N；11.84實(shí)施例405-氨基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(20.0mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(15.2mg)，進(jìn)行與實(shí)施例36同樣的反應(yīng)，得到5-氨基-7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸(9.6mg)的黃色固體。
MS(FAB+)m/z451(MH+)HRMS(EI)C22H26F3N4O3計(jì)算值451.1957實(shí)測(cè)值451.1996實(shí)施例417-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸的合成混合7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸乙酯(327mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0.]十一烷-7-烯(160mg)和乙腈(5mL)，在80℃攪拌1小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘?jiān)芙庥诙燃淄?30mL)中，先用水接著用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑二氯甲烷∶丙酮＝2∶1→1∶1→二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化。將洗脫的淡黃色固體溶解于乙醇(4mL)，加入10％氫氧化鈉水溶液(4mL)后，在60℃攪拌70分鐘。減壓濃縮反應(yīng)混合物，向殘?jiān)屑尤胨?10mL)稀釋，用1mol/L鹽酸中和(pH7.5)后，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并二氯甲烷萃取液，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。殘?jiān)霉枘z柱色譜(洗脫溶劑二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)純化，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸(141mg)的白色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z421(MH+)元素分析值(％)C21H26F2N4O3·0.5H2O計(jì)算值C；58.73，H；6.34，N；13.05實(shí)測(cè)值C；58.83，H；6.10，N；13.00實(shí)施例427-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用6，7-二氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(309mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(174mg)，進(jìn)行與實(shí)施例40同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(91.3mg)的淡黃色結(jié)晶。
MS(FAB+)m/z420(MH+)元素分析值(％)C22H27F2N3O3計(jì)算值C；62.99，H；6.49，N；10.02實(shí)測(cè)值C；63.31，H；6.47，N；9.95實(shí)施例437-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的合成用6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(50.0mg)、(3R，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟吡咯烷(29.0mg)，進(jìn)行與實(shí)施例40同樣的反應(yīng)，得到7-[(3S，4S)-3-環(huán)丙基氨基甲基-4-氟-1-吡咯烷基]-6，8-二氟-1，4-二氫-1-(1，1-二甲基乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸(25.1mg)的淡黃色粉末。
MS(FAB+)m/z438(MH+)HRMS(EI)C22H27F3N3O3計(jì)算值438.2005實(shí)測(cè)值438.2015<抗菌活性>
<試驗(yàn)例體外抗菌活性>
本發(fā)明化合物的體外抗菌活性(最低抑菌濃度，MIC)按照NCCLS法[National CommitteeFor ClinicalLaboratory Standard(1997).methodsFor Dilution AntibacterialSuscepti-bilityTestsFor Bacteria thatgrow Aerobically-Forth EditionApprovedStandardm7-A4.NCCLS，Villanova，Pa.]，通過(guò)使用Mueller-Hinton瓊脂培養(yǎng)基的瓊脂平板稀釋法測(cè)定。但是，對(duì)于肺炎球菌和腸球菌(Enterococus)，用含有5％馬脫纖維血的mueller-Hinton瓊脂培養(yǎng)基進(jìn)行MIC值測(cè)定。其結(jié)果如表1所示。
表1.體外抗菌活性


S.aureus MR5867甲氧西林耐性S.aureusS.aureus MS16401喹諾酮耐性S.aureus工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的新7-(3-環(huán)丙基氨基甲基-1-吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物及其鹽和水合物不僅安全，具有強(qiáng)的抗菌作用，而且對(duì)現(xiàn)有的常規(guī)抗菌藥難以顯示效力的耐藥菌也有效。
本發(fā)明可提供對(duì)現(xiàn)有的抗菌藥難以顯示效力的耐藥菌有效的新喹諾酮羧酸類抗菌藥。
權(quán)利要求
1.通式(I)表示的喹諾酮羧酸衍生物及其鹽以及水合物，[化1] (式中，R1為任選被1個(gè)或2個(gè)以上鹵原子取代的碳原子數(shù)1～6的烷基、任選被1個(gè)或2個(gè)以上鹵原子取代的碳原子數(shù)3～6的環(huán)烷基、或任選被1個(gè)或2個(gè)以上選自鹵原子和氨基的相同或不同取代基取代的芳基或雜芳基；R2為氫原子、碳原子數(shù)1～3的烷基、可藥用的陽(yáng)離子或作為前藥可接受的基團(tuán)；R3為氫原子、鹵原子、羥基、氨基或碳原子數(shù)1～3的烷基；R4為氫原子或鹵原子；R5為碳原子數(shù)1～3的烷基、氟代甲基、三氟甲基或氟原子；R6為氫原子或氟原子，A為氮原子或＝C-X(X為氫原子、鹵原子、任選被1個(gè)或2個(gè)以上氨基、氰基、鹵原子取代的碳原子數(shù)1～3的烷基或碳原子數(shù)1～3的烷氧基))。
2.權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1為環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1為環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R4為氫原子或氟原子。
4.權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1為環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R4為氫原子或氟原子，A為氮原子或＝C-X(X為氫原子、鹵原子、甲氧基、二氟甲氧基或甲基)。
5.權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽以及水合物，其中，在上述通式(I)中，R1為環(huán)丙基、2-氟環(huán)丙基、乙基、2-氟乙基、4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R4為氫原子或氟原子，R5為氟原子或甲基，R6為氫原子或氟原子，A為氮原子或＝C-X(X為氫原子、鹵原子、甲氧基、二氟甲氧基或甲基)。
6.抗菌藥，其特征在于含有權(quán)利要求1～5所述的化合物及其鹽以及水合物作為有效成分。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供新喹諾酮羧酸類化合物，它們不僅安全、具有強(qiáng)的抗菌作用，而且對(duì)現(xiàn)有的抗菌藥難以發(fā)揮效力的耐藥菌也有效。本發(fā)明提供下述通式(I)表示的對(duì)格蘭氏陽(yáng)性菌，特別是MRSA、PRSP、VRE等耐藥菌顯示強(qiáng)的抗菌活性的、且安全性好的7－(4－取代－3－環(huán)丙基氨基甲基吡咯烷基)喹諾酮羧酸衍生物(代表例1－環(huán)丙基－7－[(3S，4S)－3－環(huán)丙基氨基甲基－4－氟－1－吡咯烷基]－6－氟－1，4－二氫－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1849316SQ20048002605
公開(kāi)日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2004年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月10日
發(fā)明者朝比奈由和, 武井雅也 申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社