專利名稱：?jiǎn)稳〈@基正電型-β-環(huán)糊精及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明用于外消旋體藥物的手性拆分領(lǐng)域，特別是一種單取代銨基正電型-β-環(huán)糊精及其制備方法。
背景技術(shù)：
環(huán)糊精(cyclodextrin，⑶)是由α -D-吡喃葡萄糖單元通過(guò)α _1，4糖苷鍵組成的環(huán)狀寡聚糖。其分子呈上寬下窄、兩端開(kāi)口、中空的筒狀物，腔內(nèi)部呈相對(duì)疏水性，而所有羥基則在分子外部。β "CD及其衍生物是一種新型的藥物包合材料，具環(huán)狀中空筒型、環(huán)外親水、疏水的特殊結(jié)構(gòu)和性質(zhì)。由于其特殊的空間結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，能與許多物質(zhì)、特別是脂溶性物質(zhì)形成包合物。單取代單正點(diǎn)型⑶因具有正點(diǎn)中心而比環(huán)糊精具有更優(yōu)良的水溶性，并且還兼?zhèn)洵h(huán)糊精母體的優(yōu)良手性選擇性，從而被廣泛應(yīng)用于毛細(xì)管電泳對(duì)消旋體藥物的手性拆分。毛細(xì)管電泳(CE)是近年來(lái)發(fā)展最快的手性拆分方法之一。由于其采用高電場(chǎng)， 因此分離速度要快得多，因此分離效率比液相色譜和氣相色譜等技術(shù)高得多；而且CE進(jìn)樣少，分辨率很高，CE正是憑借這些優(yōu)點(diǎn)被廣泛用于藥物的手性拆分。環(huán)糊精(CD)及其衍生物因良好的手性選擇性和水溶性而被廣泛用于毛細(xì)管電泳對(duì)消旋體藥物的手性拆分。帶電型⑶自1989年Terabe首次應(yīng)用于手性毛細(xì)管電泳以來(lái)引起了研究者白勺 /^泛關(guān)注(S. Terabe, Electrokinetic chromatography :an interface between electrophoresis andchromatography, Trends Anal. Chem. 1989，8，129-134)相比電中性CD，帶電型CD能夠以更低的濃度實(shí)現(xiàn)更快速的拆分；對(duì)帶相反電荷的手性藥物，由于CD 與藥物對(duì)映體間的包結(jié)絡(luò)合作用以及額外的靜電作用，帶電型CD具有更為優(yōu)異的拆分能力(T.de Boer, R. A. de Zeeuw, G.J. de Jong, K. Ensing, Recent innovations in the use of chargedcyclodextrins in capillary electrophoresis for chiral separations in pharmaceutical analysis, Electrophoresis, 2000，21，3220—3339)。不過(guò)由于 CD 環(huán)上在 2-，3-，6-位具有三種不同的羥基，迄今報(bào)道的帶電型⑶衍生物大多由帶電性基團(tuán)隨機(jī)取代羥基而獲得，取代基位置及數(shù)量很難控制，因此獲得的帶電型CD在手性拆分中重復(fù)性難于保證，而且不同批次的CD衍生物在結(jié)構(gòu)上存在差異，在實(shí)際應(yīng)用中帶來(lái)了諸多不便。同時(shí)對(duì)于帶電型CD與帶電性相反的分析物的拆分體系，其拆分機(jī)理基于包結(jié)絡(luò)合作用和靜電作用，CD結(jié)構(gòu)的不確定性限制了對(duì)拆分過(guò)程及拆分機(jī)理的深入研究。因此，本發(fā)明合成的單一異構(gòu)體、正電型β-CD手性選擇劑，克服了無(wú)規(guī)取代帶電型CD在合成及應(yīng)用上的重復(fù)性差的不足，繼承了帶電型CD在藥物手性分離中的優(yōu)勢(shì)，開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)便合成途徑并探索其在藥物手性拆分中的應(yīng)用將大力推動(dòng)其用于理論研究與工業(yè)應(yīng)用的進(jìn)程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種單取代銨基正電型-β -環(huán)糊精及其制備方法，利用甲基苯磺?；溥蜻M(jìn)行CD的單取代化，將不同的胺類化合物通過(guò)親核加成反應(yīng)引入CD環(huán)上，從而獲得離子液體結(jié)構(gòu)型的單取代銨基正電型CD類手性拆分劑。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案為一種單取代銨基正點(diǎn)型-β -環(huán)糊精，該化合物的結(jié)構(gòu)通式如下
權(quán)利要求
1. 一種單取代銨基正點(diǎn)型-β-環(huán)糊精，其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)通式如下其中，R是氫(H)，或者是烴氧基(-CnH2nOCH3) ,η = 1,2,3......，或者是烷基(_CnH2n+1)，η = 1,2,3......，或者是氨基[_ (CH2CH2NH)mCH2CH2NH2]，m = 1，2，3.......
2.一種單取代銨基正點(diǎn)型-環(huán)糊精的制備方法，其特征在于包括以下步驟第一步，將對(duì)甲基苯磺酰氯和咪唑反應(yīng)得到對(duì)甲基苯磺?；溥?；第二步，將第一步所得對(duì)甲基苯磺?；溥蛑糜谌芙猸h(huán)糊精的水溶液中，攪拌均勻后加入氫氧化鈉溶液，過(guò)濾加入氯化銨得到對(duì)甲基苯磺酰基-β-環(huán)糊精(Ts-CD)；第三步，將Ts-⑶加入N，Ν-2-甲基甲酰胺(DMF)，攪拌溶解；第四步，向上述溶液中滴加胺(NH2CH2CH2R)，攪拌回流，將反應(yīng)后的溶液滴入丙酮中，得到以對(duì)甲基苯磺酸根為陰離子、單取代銨基正電型-β -環(huán)糊精；第五步，將第四步得到的胺基-β-環(huán)糊精溶于去離子水中，與陰離子交換樹(shù)脂交換離子，得到以Cl離子為陰離子、單取代銨基正點(diǎn)型-β-環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單取代銨基正點(diǎn)型-β-環(huán)糊精的制備方法，其特征在于第一步中反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，過(guò)夜反應(yīng)；反應(yīng)在室溫和無(wú)氧無(wú)水環(huán)境下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單取代銨基正點(diǎn)型-環(huán)糊精的制備方法，其特征在于第二步中攪拌1 4h，加入氫氧化鈉溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%;加入氯化銨調(diào)節(jié)溶液的pH為6 8。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單取代銨基正點(diǎn)型-β-環(huán)糊精的制備方法，其特征在于第三步中溶解過(guò)程在無(wú)水無(wú)氧的體系下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單取代銨基正點(diǎn)型-β-環(huán)糊精的制備方法，其特征在于第四步中Ts-CD與丙胺的摩爾比為1 2 1 4。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單取代銨基正點(diǎn)型-β-環(huán)糊精的制備方法，其特征在于第四步中攪拌時(shí)間為3 9h，回流溫度為70°C 100°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的單取代銨基正點(diǎn)型-β-環(huán)糊精的制備方法，其特征在于第五步中，離子交換時(shí)間為8-20h，在去離子水中進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一類用于手性拆分外消旋體的單取代銨基正點(diǎn)型-β-環(huán)糊精的合成方法。該衍生物由以下步驟制備而得將咪唑與4-甲基-苯磺酰氯反應(yīng)，獲得的對(duì)甲基苯磺?；溥蜻M(jìn)一步與β-環(huán)糊精反應(yīng)，得到對(duì)甲基苯磺?；?β-環(huán)糊精(Ts-CD)，之后再與各種胺進(jìn)行親核取代反應(yīng)，經(jīng)離子交換得到單取代銨基正點(diǎn)型-β-環(huán)糊精。該單取代銨基正點(diǎn)型-β-環(huán)糊精相比于環(huán)糊精母體或環(huán)糊精衍生物具有確定的結(jié)構(gòu)，水溶性更好，手性拆分能力更高，合成及分析重現(xiàn)性高等眾多優(yōu)勢(shì)，因此可以廣泛應(yīng)用于毛細(xì)管電泳對(duì)手性藥物外消旋體的拆分領(lǐng)域。
文檔編號(hào)C08B37/16GK102276761SQ20101019821
公開(kāi)日2011年12月14日 申請(qǐng)日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月11日
發(fā)明者劉云, 劉德建, 周杰, 唐衛(wèi)華, 唐鍵, 孫東平, 海杰峰 申請(qǐng)人:南京理工大學(xué)