專利名稱：硫代苯基氨基咪唑啉的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前列腺素I2(IP)受體拮抗劑和含有它們的有關(guān)藥物組合物，以及它們用作治療劑的方法。
前列腺素或前列腺素類化合物(PG)是一組從膜磷脂衍生的生物活性化合物，是從含有三、四或五條雙鍵和環(huán)戊烷環(huán)的20-碳必需脂肪酸生成的。它們分為若干大類，用字母D、E、F、G、H或I表示，根據(jù)環(huán)戊烷環(huán)上的取代加以區(qū)分。這些大類進(jìn)一步用下標(biāo)1、2或3加以細(xì)分，所述下標(biāo)反映它們的脂肪酸前體。因而，PGI2具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)，下標(biāo)2表明它涉及花生四烯酸。
PGI2(也稱前列腺環(huán)素)作用于血小板和血管，抑制聚集和導(dǎo)致血管舒張，被認(rèn)為對(duì)于血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有重要意義。已經(jīng)提示PGI2可能對(duì)完整血管壁的抗血栓形成性質(zhì)有貢獻(xiàn)。PGI2也被認(rèn)為是血管緊張度的生理調(diào)控劑，它對(duì)抗血管收縮劑的作用。PGI2在與膿毒性休克有關(guān)的低血壓中的參與強(qiáng)調(diào)了這些血管作用的重要性。盡管前列腺素似乎不對(duì)血管滲透性具有直接影響，不過PGI2通過促進(jìn)發(fā)炎區(qū)域中的血流而明顯增強(qiáng)水腫形成和白細(xì)胞浸潤。因此，IP受體拮抗劑可以緩解涉及膿毒性休克的低血壓、可以減少水腫形成，并且可以預(yù)防與過量出血有關(guān)的病癥，例如但不限于血友病和出血。
若干嚙齒動(dòng)物體內(nèi)痛覺缺失研究提示，PGI2在痛覺過敏誘導(dǎo)中扮演主要角色。同樣，體外研究提供實(shí)質(zhì)性證據(jù)表明，“PGI2-優(yōu)先性”(IP)受體充當(dāng)感覺神經(jīng)元功能的重要調(diào)控劑(Bley等，Trends in PharmacologicalSciences 19141-147(1998)。由于感覺神經(jīng)元中的IP受體與腺苷酰環(huán)化酶和磷脂酶C、進(jìn)而cAMP-依賴性蛋白激酶和蛋白激酶C的活化偶聯(lián)，這些受體能夠?qū)﹄x子通道活性、進(jìn)而神經(jīng)遞質(zhì)釋放發(fā)揮強(qiáng)大的影響。已經(jīng)從最近于缺乏IP受體的轉(zhuǎn)基因小鼠研究中獲得IP受體在炎性疼痛中的突出角色的證據(jù)[Murata等，Nature 388678-682(1997)]。
除了是痛覺過敏介質(zhì)以外，已知前列腺素響應(yīng)于生理刺激而在膀胱中局部生成，例如逼尿肌平滑肌的伸展、膀胱粘膜的損傷和神經(jīng)刺激[Anderson，Pharmacological Reviews 45253-308(1993)]。PGI2是從人膀胱釋放的主要前列腺素。有提示表明前列腺素可能是膀胱充盈引起逼尿肌伸展與膀胱擴(kuò)張激活C-傳入纖維之間的聯(lián)系。已經(jīng)提出前列腺素可能參與膀胱障礙的病理生理學(xué)。因此，預(yù)期前列腺素IP受體拮抗劑可用于治療這類病癥。
也預(yù)期IP受體拮抗劑可用在其中存在PGI2響應(yīng)于變應(yīng)原而產(chǎn)生的呼吸變態(tài)反應(yīng)中，或者用在呼吸病癥如哮喘中。
另外涉及前列腺素和它們受體的信息參見Goodman er Gillman′s，ThePharmacological Basis of Therapeutics，第九版，McGraw-Hill，紐約，1996，第26章，601-616頁。
本文無論上文還是下文所引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)各自完整引入在此作為參考。
本發(fā)明提供治療由IP拮抗劑介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包含對(duì)有需要的對(duì)象給予有效量的式I化合物 其中R1是烷基、環(huán)烷基、可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基；R2是氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵素；A是-O-；-S(O)p-，其中p是0至2；-NR3-，其中R3是氫或烷基；或者一條鍵；且X是式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或viii基團(tuán)
其中m是0或1；n是1至3；且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自獨(dú)立地是氫或烷基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物。
還提供了可用于本發(fā)明方法的化合物和藥物組合物。
除非另有規(guī)定，用在本申請(qǐng)、包括說明書和權(quán)利要求書中的下列術(shù)語具有下文給出的定義。必須注意，用在說明書和隨附權(quán)利要求書中的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“該”包括復(fù)數(shù)形式，上下文另有明確指示的除外。
“?；?或“烷基羰基”)表示基團(tuán)-C(O)-Ra，其中Ra是如本文所定義的低級(jí)烷基。?；膶?shí)例包括但不限于甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；取?br> “烷基”表示僅由碳和氫原子組成的一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，具有一至十二個(gè)碳原子，含端值，另有指示除外。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亞烷基”表示僅由碳和氫原子組成的二價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞異丙基等。
“低級(jí)烷基”表示僅由碳和氫原子組成的一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴基，具有一至六個(gè)碳原子，含端值(即“C1-C6烷基”)，另有指示除外。低級(jí)烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、仲丁基、叔丁基、正丁基、正戊基、正己基等。
“烷氧基”表示基團(tuán)-O-Rb，其中Rb是如本文所定義的低級(jí)烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
“烷氧基羰基”表示基團(tuán)-C(O)-ORc，其中Rc是如本文所定義的低級(jí)烷基。烷氧基羰基的實(shí)例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基等。
“烷基氨基”表示基團(tuán)-NHRd，其中Rd是如本文所定義的低級(jí)烷基。烷基氨基的實(shí)例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、丁基氨基等。
“烷基氨基羰基”表示基團(tuán)-C(O)-NHRe，其中Re是如本文所定義的低級(jí)烷基。烷基氨基羰基的實(shí)例包括但不限于甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、異丙基氨基羰基等。
“亞烷二氧基”表示二價(jià)基團(tuán)-O(CH2)nO-，其中n是1至4。“亞乙二氧基”表示基團(tuán)-OCH2CH2O-?！皝喖锥趸北硎净鶊F(tuán)-OCH2O-。
“烷基磺?；北硎净鶊F(tuán)-SO2Rf，其中Rf是如本文所定義的低級(jí)烷基。烷基磺?；膶?shí)例包括但不限于甲磺?；⒁一酋；?、丙磺?；?。
“芳烷基”表示基團(tuán)-RgRh，其中Rg是如本文所定義的烷基，Rh是如本文所定義的低級(jí)芳基。芳烷基的實(shí)例包括但不限于芐基、苯乙基、3-苯基丙基等。
“芳烷氧基”表示基團(tuán)-O-Ri，其中Ri是如本文所定義的芳烷基。芳烷氧基的實(shí)例包括但不限于芐氧基、苯乙氧基等。
“芳基”表示由單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)芳族環(huán)組成的一價(jià)環(huán)狀芳族烴部分。芳基可以可選地如本文所定義的被取代。芳基部分的實(shí)例包括但不限于可選被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、氧聯(lián)二苯基、聯(lián)苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基巰基、二苯基磺?；?、二苯基亞異丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化衍生物。
“芳氧基”表示基團(tuán)-O-Rj，其中Rj是如本文所定義的芳基。芳氧基的實(shí)例包括但不限于苯氧基等。
“環(huán)烷基”表示由一個(gè)或多個(gè)環(huán)組成的一價(jià)飽和碳環(huán)基團(tuán)，它可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自羥基、氰基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷硫基、鹵代基、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、羰基氨基、氨基磺酰基、磺酰氨基和/或三氟甲基，另有指示除外。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、3-乙基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)庚基等。
“環(huán)烷氧基”表示基團(tuán)-O-Rk，其中Rk是如本文所定義的環(huán)烷基。
“環(huán)烷基烷基”表示基團(tuán)-RlRm，其中Rl是如本文所定義的亞烷基，Rm是如本文所定義的環(huán)烷基。
“環(huán)烷基烷氧基”表示基團(tuán)-O-RlRm，其中Rl是如本文所定義的亞烷基，Rm是如本文所定義的環(huán)烷基。
“二烷基氨基”表示基團(tuán)-NRnRo，其中Rn和Ro各自獨(dú)立地是如本文所定義的低級(jí)烷基。二烷基氨基的實(shí)例包括但不限于二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、甲基丙基氨基等。
“二烷基氨基羰基”表示基團(tuán)-C(O)-NRpRq，其中Rp和Rq各自獨(dú)立地是如本文所定義的低級(jí)烷基。二烷基氨基羰基的實(shí)例包括但不限于二甲氨基羰基、二乙氨基羰基、甲基丙基氨基羰基等。
“鹵素”或“鹵代基”表示基團(tuán)氟代、溴代、氯代和/或碘代。
“鹵代烷基”表示在任意位置被一個(gè)或多個(gè)如本文所定義的鹵原子取代的如本文所定義的烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等。
“鹵代烷氧基”表示基團(tuán)-O-Rr，其中Rr是如本文所定義的鹵代烷基。
“鹵代烷氧基烷基”表示基團(tuán)-RsRt，其中Rs是如本文所定義的亞烷基，Rt是如本文所定義的鹵代烷氧基。
“雜芳基”表示5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，具有至少一個(gè)芳族環(huán)，含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，應(yīng)理解雜芳基的連接點(diǎn)將位于芳族環(huán)上。雜芳基環(huán)可以可選地如本文所定義被取代。雜芳基部分的實(shí)例包括但不限于可選被取代的咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、吖吲哚基、吲唑基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜?；⒍s?；?、吖啶基等，包括其部分氫化衍生物。
“雜環(huán)基”表示由一個(gè)至三個(gè)環(huán)組成的一價(jià)飽和部分，結(jié)合有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)。雜環(huán)基可以可選地如本文所定義被取代。雜環(huán)基部分的實(shí)例包括但不限于可選被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜?；⑦量┩榛?、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并吡咯烷基(benzoazolylidinyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
“羥基烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的如本文所定義的烷基。羥基烷基的實(shí)例包括但不限于羥甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥甲基)-3-羥基丙基等。
“羥基羰基”表示基團(tuán)-C(O)-OH。
“可選的”或“可選地”意味著隨后所述的事件或環(huán)境可以但是不必發(fā)生，該說明包括其中該事件或環(huán)境發(fā)生的情形和其中不發(fā)生的情形。例如，“可選的鍵”意味著該鍵可以存在也可以不存在，該說明包括單鍵、雙鍵或叁鍵。
“可選被取代的”當(dāng)用在“芳基”、“苯基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”中時(shí)，表示可選地獨(dú)立地被一個(gè)至四個(gè)取代基、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，所述取代基選自烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵代基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、氨基、?；被⒁煌榛被?、二烷基氨基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、-COR(其中R是氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR′R″)n-COOR(其中n是整數(shù)0至5，R′和R″獨(dú)立地是氫或烷基，R是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR′R″)n-CONRaRb(其中n是整數(shù)0至5，R′和R″獨(dú)立地是氫或烷基，Ra和Rb彼此獨(dú)立地是氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基)。
“異構(gòu)體”表示不同的化合物，它們具有相同的分子式，但是它們?cè)渔I合的屬性或順序或者它們?cè)拥目臻g排列不同。原子空間排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。彼此呈鏡像和有旋光活性的立體異構(gòu)體被稱為“對(duì)映體”，彼此不呈鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”。
“阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體”表示因大型基團(tuán)圍繞中心鍵旋轉(zhuǎn)受阻所致旋轉(zhuǎn)受限而存在的異構(gòu)體。
“手性異構(gòu)體”表示具有一個(gè)手性中心的化合物。它具有兩種相反手性的對(duì)映體形式，可以作為個(gè)別的對(duì)映體或?qū)τ丑w的混合物存在。含有等量相反手性的個(gè)別對(duì)映體形式的混合物被稱為“外消旋混合物”。具有一個(gè)以上手性中心的化合物可以作為個(gè)別的非對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物存在，稱為“非對(duì)映體混合物”。當(dāng)存在一個(gè)手性中心時(shí)，立體異構(gòu)體可以以該手性中心的絕對(duì)構(gòu)型(R或S)來表征。絕對(duì)構(gòu)型表示附著于手性中心的取代基的空間排列。附著于有關(guān)手性中心的取代基按照Cahn、Ingold和Prelog順序規(guī)則歸類(Cahn等，Angew.Chem.Inter.Edit.1966，5，385；勘誤表511；Cahn等，Angew.Chem.1966，78，413；Cahn和Ingold，J.Chem.Soc.(倫敦)1951，612；Cahn等，Experientia 1956，12，81；Cahn，J.Chem.Educ.1964，41，116)。
“幾何異構(gòu)體”表示因圍繞雙鍵旋轉(zhuǎn)受阻而存在的非對(duì)映體。這些構(gòu)型借助名稱前綴順式和反式或者Z和E加以區(qū)分，它們表明按照Cahn-Ingold-Prelog規(guī)則，這些基團(tuán)位于分子中雙鍵的同側(cè)或?qū)?cè)。
“離去基團(tuán)”具有在合成有機(jī)化學(xué)中按照慣例與之有關(guān)的含義，也就是在烷基化條件下可置換的原子或基團(tuán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于鹵素，烷烴或亞芳基磺酰氧基，例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩氧基，二鹵代次膦酰(phosphinoyl)氧基、可選被取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“保護(hù)性基團(tuán)”或“保護(hù)基團(tuán)”具有在合成化學(xué)中按照慣例與之有關(guān)的含義，也就是說它選擇性阻滯多官能化合物中的一個(gè)反應(yīng)性部位，以便能夠在另一個(gè)未保護(hù)的反應(yīng)性部位上選擇性地進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)。某些本發(fā)明過程依賴于保護(hù)基團(tuán)以阻滯存在于反應(yīng)物中的反應(yīng)性氧原子?？梢员怀晒Φ剡x擇性除去的可接受的醇或酚羥基保護(hù)基團(tuán)包括被保護(hù)成乙酸酯、鹵代烷基碳酸酯、芐基醚、烷基甲硅烷基醚、雜環(huán)基醚、甲基或其他烷基醚等的基團(tuán)。羧基的保護(hù)或阻斷基團(tuán)與對(duì)羥基所述那些相似，優(yōu)選叔丁基、芐基或甲基酯。保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例可以參見Greene等，Protective Groups inOrganic Chemistry，1999，J.Wiley，第二版，以及Harrison等，Compendiumof Synthetic Organic Methods，1971-1996，Vols.1-8，J.Wiley和Sons。
“氨基保護(hù)基團(tuán)”或“N-保護(hù)基團(tuán)”表示這樣的保護(hù)基團(tuán)，它表示打算保護(hù)氮原子在合成工藝期間不發(fā)生不可取反應(yīng)的那些有機(jī)基團(tuán)，包括但不限于芐基、芐氧羰基(芐酯基CBZ)、對(duì)-甲氧基芐氧羰基、對(duì)-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、三氟乙?；取?br> “去保護(hù)作用”或“去保護(hù)”表示在完成選擇性反應(yīng)之后除去保護(hù)基團(tuán)的過程。由于方便或者相對(duì)容易除去，某些保護(hù)基團(tuán)可能優(yōu)選于其他保護(hù)基團(tuán)。被保護(hù)的羥基或羧基的去保護(hù)試劑包括鉀或鈉的碳酸鹽、氫氧化鋰的醇溶液、含鋅甲醇、乙酸、三氟乙酸、鈀催化劑或三溴化硼等。
“惰性有機(jī)溶劑”或“惰性溶劑”表示在就其所描述的反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，例如包括苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、亞甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反指定，用在本發(fā)明反應(yīng)中的溶劑是惰性溶劑。
“藥學(xué)上可接受的”意味著可用于制備藥物組合物，一般是安全的、無毒的，在生物學(xué)上和其他方面都不是不可取的，包括獸醫(yī)以及人類藥用可接受的。
“藥學(xué)上可接受的載體”表示這樣一種載體，它可用于制備藥物組合物，并且一般與組合物其他成分相容，對(duì)受體無害，在生物學(xué)或其他方面都不是不可取的，包括獸醫(yī)用途或人類藥用可接受的載體。用在說明書和權(quán)利要求書中的“藥學(xué)上可接受的載體”包括一種和一種以上這類載體。
化合物的“藥學(xué)上可接受的鹽”表示這樣的鹽，它們是藥學(xué)上可接受的，并且具備母體化合物的所需藥理活性。這類鹽例如包括a)與無機(jī)酸或有機(jī)酸生成的酸加成鹽，無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基-乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；b)當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機(jī)堿配位時(shí)所生成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。可接受的無機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。
應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)藥學(xué)上可接受的鹽的稱謂包括其溶劑加成形式或晶體形式，特別是溶劑合物或多晶型。
溶劑合物含有化學(xué)計(jì)量的或非化學(xué)計(jì)量的溶劑，經(jīng)常是在結(jié)晶過程中生成。當(dāng)溶劑是水時(shí)，生成水合物，或者當(dāng)溶劑是醇時(shí)，生成醇化物。多晶型包括相同化合物元素組成的不同晶體堆積排列。多晶型通常具有不同的X-射線衍射圖案、紅外光譜、熔點(diǎn)、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)與電學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解性。多種因素可以導(dǎo)致單一晶體形式占優(yōu)勢(shì)，例如重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶速率和貯存溫度。
本文所用的“藥理作用”涵蓋在治療對(duì)象中所產(chǎn)生的達(dá)到預(yù)期治療目的的作用。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥物作用表示治療需要這類治療的治療對(duì)象。例如，藥理作用將是在需要這類治療的治療對(duì)象中導(dǎo)致與疼痛有關(guān)的疾病狀態(tài)、炎癥、尿道疾病狀態(tài)或哮喘的防止、減輕或減少的作用。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，藥理作用意味著IP受體的活化與患有通過給予IP受體調(diào)控劑、特別是IP受體拮抗劑可治療的疾病狀態(tài)的治療對(duì)象中的治療益處有關(guān)。
“治療對(duì)象”表示哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于哺乳綱的任意成員人類；非人類靈長類，例如黑猩猩和其他猿和猴種；農(nóng)場動(dòng)物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動(dòng)物，例如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物，包括嚙齒類，例如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥類等。該術(shù)語不表示特定的年齡或性別。
“治療有效量”表示化合物在對(duì)治療對(duì)象給藥治療疾病狀態(tài)時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病狀態(tài)治療的量?！爸委熡行Я俊睂⒁蚧衔?、被治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴(yán)重性、治療對(duì)象的年齡與相對(duì)健康條件、給藥的途徑與形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷和其他因素而異。
疾病狀態(tài)的“治療”包括(1)預(yù)防該疾病狀態(tài)，也就是在可能暴露于或者易患該疾病狀態(tài)、但是尚未經(jīng)歷或者顯示該疾病狀態(tài)癥狀的治療對(duì)象中導(dǎo)致該疾病狀態(tài)的臨床癥狀不發(fā)生；(2)抑制該疾病狀態(tài)，也就是阻止該疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的發(fā)展；或者(3)緩解該疾病狀態(tài)，也就是導(dǎo)致該疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的暫時(shí)性或永久性消退。
“疾病狀態(tài)”表示任意的疾病、障礙、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
可互換使用的“與尿道有關(guān)的疾病狀態(tài)”或“尿道疾病狀態(tài)”或“尿路病”或“尿道癥狀”表示尿道的病理改變，或者膀胱平滑肌的功能障礙或者其神經(jīng)支配導(dǎo)致尿貯存或排空障礙。尿道的癥狀包括(也稱逼尿肌機(jī)能亢進(jìn))、出口梗阻、出口閉鎖不全(outlet insufficiency)和骨盆過敏。
“出口閉鎖不全”包括但不限于尿道運(yùn)動(dòng)過強(qiáng)、固有的括約肌缺陷或混合型失禁。通常在癥狀上表現(xiàn)為應(yīng)激反應(yīng)性失禁。
“出口梗阻”包括但不限于良性前列腺肥大(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤等。通常在癥狀上表現(xiàn)為梗阻性的(流速低、開始排尿困難等)和刺激性的(尿急、恥骨弓上疼痛等)。
“活動(dòng)過度性膀胱”或“逼尿肌機(jī)能亢進(jìn)”包括但不限于在癥狀上表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量減少、失禁發(fā)作等的改變；在尿動(dòng)力學(xué)上表現(xiàn)為膀胱容量改變、排尿閾、不穩(wěn)定型膀胱收縮、括約肌強(qiáng)直等；和通常表現(xiàn)在逼尿肌反射亢進(jìn)(神經(jīng)原性膀胱)中、在諸如出口梗阻、出口閉鎖不全、骨盆過敏等病癥中、或者在特發(fā)性病癥如逼尿肌不穩(wěn)定性等中的癥狀。
“骨盆過敏”包括但不限于骨盆疼痛、間質(zhì)(細(xì)胞)性膀胱炎、前列腺痛(prostadynia)、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎、睪丸痛等。它在癥狀上表現(xiàn)為涉及骨盆區(qū)的疼痛、炎癥或不適，通常包括活動(dòng)過度性膀胱的癥狀。
“疼痛”表示不適、痛苦或劇痛的或多或少的局部感覺，由特化神經(jīng)末梢的刺激所導(dǎo)致。疼痛有很多類型，包括但不限于閃痛、幻想痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、復(fù)合區(qū)域性疼痛、神經(jīng)痛、神經(jīng)病等(Dorland’s Illustrated Medical Dictionary，28版，W.B.Saunders Company，Philadelphia，PA)。疼痛的治療目標(biāo)是減輕由治療對(duì)象感知的疼痛嚴(yán)重性的程度。
“神經(jīng)性疼痛’表示由外周神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂和/或病理改變以及非炎性損傷所導(dǎo)致的疼痛。神經(jīng)性疼痛的實(shí)例包括但不限于熱性或機(jī)械性痛覺過敏、熱性或機(jī)械性異常性疼痛、糖尿病性疼痛、壓迫性疼痛(entrapmentpain)等。
“調(diào)控劑”表示與靶點(diǎn)相互作用的分子，例如化合物。相互作用包括但不限于激動(dòng)劑、拮抗劑等，如本文所定義。
“激動(dòng)劑”表示增強(qiáng)另一分子或受體部位活性的分子，例如化合物、藥物、酶激活劑或激素。
“拮抗劑”表示減少或防止另一分子或受體部位作用的分子，例如化合物、藥物、酶抑制劑或激素。
一般而言，用在本申請(qǐng)中的命名法基于AutoNom，這是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。本文所示化學(xué)結(jié)構(gòu)是利用ISIS2.2版制作。本文結(jié)構(gòu)中碳、氮或氧上所示任意開放的化合價(jià)表明有氫的存在。
正如本領(lǐng)域所熟知，化合物、例如式I化合物中的咪唑啉-2-基氨基處于與咪唑啉-2-亞基氨基的互變平衡中 為方便起見，所有式I化合物都被顯示為具有咪唑啉-2-基氨基結(jié)構(gòu)，但是應(yīng)當(dāng)理解兩種互變形式的化合物都屬于本發(fā)明的范圍。
若任意R1、R2、R3、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh是烷基，它們優(yōu)選地是低級(jí)烷基，即C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C4烷基。
在另一種實(shí)施方式中，式I化合物中的X是式i基團(tuán)。在另一種實(shí)施方式中，式I化合物中的X是式i基團(tuán)，m是0。在另一種實(shí)施方式中，式I化合物中的X是式i基團(tuán)，m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫。在另一種實(shí)施方式中，式I化合物中的X是式i基團(tuán)，m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1。在另一種實(shí)施方式中，式I化合物中的X是式i基團(tuán)，m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1，A是-S(O)p-。在另一種實(shí)施方式中，式I化合物中的X是式i基團(tuán)，m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1，A是-S(O)p-，p是0。在另一種實(shí)施方式中，式I化合物中的X是式i基團(tuán)，m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1，A是-S(O)p-，R1是可選被取代的苯基。在另一種實(shí)施方式中，式I化合物中的X是式i基團(tuán)，m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1，A是-S(O)p-，p是0，R1是可選被下列基團(tuán)取代的苯基烷基、鹵代基、烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、亞烷二氧基、羧基、羧基酯、硝基、烷基磺酰氨基、羥基烷基、苯氧基、烷?；?、鹵代烷氧基烷基、苯基羰基或酰氨基。在另一種實(shí)施方式中，式I化合物中的X是式i基團(tuán)，m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1，A是-S(O)p-，p是0，R1是4-烷基-苯基、4-鹵代基-苯基、4-烷氧基-苯基、4-鹵代烷基-苯基、4-環(huán)烷基-苯基、4-環(huán)烷基烷基-苯基、4-環(huán)烷氧基-苯基、4-環(huán)烷基烷氧基-苯基、4-亞烷二氧基-苯基、4-羧基-苯基、4-羧基酯-苯基、4-硝基-苯基、4-烷基磺酰氨基-苯基、4-羥基烷基-苯基、4-苯氧基-苯基、4-烷酰基-苯基、4-鹵代烷氧基烷基-苯基、4-苯基羰基苯基或4-酰氨基-苯基。在另一種實(shí)施方式中，式I化合物中的X是式i基團(tuán)，m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1，A是-S(O)p-，p是0，R1是4-烷基-苯基、4-鹵代基-苯基、4-烷氧基-苯基、4-環(huán)烷基-苯基、4-環(huán)烷氧基-苯基或4-環(huán)烷基烷氧基-苯基。
在某些實(shí)施方式中，X可以是式i，m可以是0，n可以是1。在有些實(shí)施方式中，Ra、Rb、Rc和Rd是氫。
在很多實(shí)施方式中，R1是可選被取代的苯基，例如可選被下列基團(tuán)取代的苯基烷基、鹵代基、烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、亞烷二氧基、羧基、羧基酯、硝基、烷基磺酰氨基、羥基烷基、苯氧基、烷?；Ⅺu代烷氧基烷基、苯基羰基或酰氨基。在某些實(shí)施方式中，R1可以是4-烷基-苯基、4-鹵代基-苯基、4-烷氧基-苯基、4-鹵代烷基-苯基、4-環(huán)烷基-苯基、4-環(huán)烷基烷基-苯基、4-環(huán)烷氧基-苯基、4-環(huán)烷基烷氧基-苯基、4-亞烷二氧基-苯基、4-羧基-苯基、4-羧基酯-苯基、4-硝基-苯基、4-烷基磺酰氨基-苯基、4-羥基烷基-苯基、4-苯氧基-苯基、4-烷?；?苯基、4-鹵代烷氧基烷基-苯基、4-苯基羰基或4-酰氨基-苯基。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法可以采用式II化合物
其中A是-O-或-S-；R4是烷基、鹵代基、烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、亞烷二氧基、羧基、羧基酯、硝基、烷基磺酰氨基、羥基烷基、苯氧基、烷?；?、鹵代烷氧基烷基、苯基羰基或酰氨基；R5是氫、烷基、烷氧基、鹵代基或鹵代烷基；或者R4和R5一起構(gòu)成亞烷二氧基；且m、n、R2、Ra、Rb、Rc和Rd如本文所定義。
在
具體實(shí)施例方式
中，R4可以是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、氯、三氟甲基、乙氧羰基、羥基羰基、硝基、甲硫基氨基(methylsulfanyl-amino)、羥甲基、甲氧羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基、嗎啉-4-基甲基、乙氧基乙酰乙酰氨基(ethoxyacetoacet-amido)、環(huán)己基甲氧基、苯氧基乙基羰基氨基、苯乙基羰基氨基、氨基羰基、異丙氧基羰基、苯基羰基、苯甲基氨基羰基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、苯氧基、羥基羰基甲氧基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(乙氧羰基)乙烯基、嗎啉-4-基羰基氧基甲基、4-苯基哌嗪-1-基甲基或二甲氨基羰基氧基甲基。
在一種實(shí)施方式中，式II中的m是0。在另一種實(shí)施方式中，式II中的m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫。在另一種實(shí)施方式中，式II中的m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1。在另一種實(shí)施方式中，式II中的m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1，R4是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、氯、三氟甲基、乙氧羰基、羥基羰基、硝基、甲硫基氨基、羥甲基、甲氧羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基、嗎啉-4-基甲基、乙氧基乙酰乙酰氨基、環(huán)己基甲氧基、苯氧基乙基羰基氨基、苯乙基羰基氨基、氨基羰基、異丙氧基羰基、苯基羰基、苯甲基氨基羰基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、苯氧基、羥基羰基甲氧基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(乙氧羰基)乙烯基、嗎啉-4-基羰基氧基甲基、4-苯基哌嗪-1-基甲基或二甲氨基羰基氧基甲基。
本發(fā)明的方法可以特別采用式III化合物 其中R4是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、氯代、三氟甲基、乙氧羰基、羥基羰基、硝基、甲硫基氨基、羥甲基、甲氧羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基、嗎啉-4-基甲基、乙氧基乙酰乙酰氨基、環(huán)己基甲氧基、苯氧基乙基羰基氨基、苯乙基羰基氨基、氨基羰基、異丙氧基羰基、苯基羰基、苯甲基氨基羰基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、苯氧基、羥基羰基甲氧基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(乙氧羰基)乙烯基、嗎啉-4-基羰基氧基甲基、4-苯基哌嗪-1-基甲基或二甲氨基羰基氧基甲基；且R2和R5如本文所定義。
在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式II化合物，其中A是-O-或-S-；m是0或1；n是1至3；R2是氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵素；R4是異丙氧基、三氟甲基、乙氧羰基、羥基羰基、硝基、甲硫基氨基、羥甲基、甲氧羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基、嗎啉-4-基甲基、乙氧基乙酰乙酰氨基、環(huán)己基甲氧基、苯氧基乙基羰基氨基、苯乙基羰基氨基、氨基羰基、異丙氧基羰基、苯基羰基、苯甲基氨基羰基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、苯氧基、羥基羰基甲氧基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(乙氧羰基)乙烯基、嗎啉-4-基羰基氧基甲基、4-苯基哌嗪-1-基甲基或二甲氨基羰基氧基甲基；R5是氫、烷基、烷氧基、鹵代基或鹵代烷基；或者R4和R5一起構(gòu)成亞烷二氧基；且Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物。
在一種實(shí)施方式中，式II中的m是0。在另一種實(shí)施方式中，式II中的m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫。在另一種實(shí)施方式中，式II中的m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1。在另一種實(shí)施方式中，式II中的m是0，Ra、Rb、Rc和Rd是氫，n是1，A是-S-。
舉例而非限制而言，疾病或病癥可以包含尿道疾病、呼吸疾病、水腫形成、低血壓性血管疾病、疼痛或炎癥。疼痛可以是炎性痛、神經(jīng)性疼痛、癌癥疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、手術(shù)痛、牙痛、經(jīng)前期痛、內(nèi)臟痛、灼傷引起的疼痛、偏頭痛、叢集性頭痛、神經(jīng)痛、創(chuàng)傷后損傷、與功能性腸障礙(例如腸易激綜合征)有關(guān)的疼痛、痛覺過敏或復(fù)合區(qū)域性綜合征。炎癥可以與細(xì)菌感染、真菌感染、病毒感染、特發(fā)性膀胱炎癥、營養(yǎng)缺乏、前列腺炎或結(jié)膜炎疼痛有關(guān)。尿道疾病可以是膀胱出口梗阻、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻繁、緊迫性失禁、應(yīng)激反應(yīng)性失禁、膀胱反應(yīng)性過高、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、尿頻、夜尿、尿急、活動(dòng)過度性膀胱、骨盆過敏、緊迫性失禁、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱過敏。呼吸疾病可以是變態(tài)反應(yīng)或哮喘。疾病可以進(jìn)一步包含水腫形成或低血壓性血管疾病。
根據(jù)本發(fā)明的代表性化合物如表1所示。
表1# 名稱1 N-乙基-N′-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胍
2 N-[4-(4-氯-苯硫基)-苯基]-N′-乙基-胍3 N，N′-二乙基-N″-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胍4 N-[4-(4-氯-苯硫基)-芐基]-N′-乙基-胍5 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺6 [4-(4-氯-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺7 [4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-(4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺8 (4，4-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺9 [4-(4-氯-苯硫基)-芐基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺10 [4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-(1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-胺11 [4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-(4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜-2-基)-胺12 2-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-芐基]-4，5-二氫-1H-咪唑13 4-(4-甲氧基-苯硫基)-芐脒14 2-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-4，5-二氫-1H-咪唑15 2-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-嘧啶16 2-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1H-咪唑17 5-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-芐基]-1H-咪唑18 1-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-芐基]-吡咯烷19 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[3-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺20 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺21 二苯并噻吩-2-基-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺22 7-(4-甲氧基-苯硫基)-1，2，3，5-四氫-咪唑并[2，1-b]喹唑啉23 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(4-甲硫基-苯基)-胺24 (4-環(huán)己硫基-苯基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺25 [4-(2，6-二氯-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺26 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(4-苯硫基-苯基)-胺27 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺28 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺29 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(2，5-二甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺
30 [4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺31 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-乙氧基-苯硫基)-苯基]-胺32 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-異丙氧基-苯硫基)-苯基]-胺33 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(4-對(duì)甲苯硫基-苯基)-胺34 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-胺35 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-異丙基-苯硫基)-苯基]-胺36 [4-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺37 4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酸乙酯38 4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酸39 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-硝基-苯硫基)-苯基]-胺40 N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-甲磺酰胺41 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-胺42 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯磺?；?-苯基]-胺43 N-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-N′-甲基-苯-1，4-二胺44 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-胺45 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(萘-2-基硫基)-苯基]-胺46 {4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-甲醇47 {4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯氧基}乙酸甲酯48 2-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯氧基}-1-嗎啉-4-基-乙酮49 {4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮50 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯硫基)-苯基]-胺51 N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-丙酰胺酸乙酯52 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-苯基]-胺53 [4-(4-環(huán)己基甲氧基-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺54 N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-2-苯氧基-乙酰胺
55 N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]苯基}-3-苯基-丙酰胺56 4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酰胺57 4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酸異丙酯58 {4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-苯基-甲酮59 N-芐基-4-[4-(4，5--二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-N-甲基-苯甲酰胺60 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-乙氧基甲基-苯硫基)-苯基]-胺61 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺62 [3-氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺63 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-苯基]-胺64 (5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺65 [3-氯-4-(4-氯-苯硫基)-苯基]-(3，4，5，6-四氫-吡啶-2-基)-胺66 [3-氯-4-(4-氯-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-胺67 {4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯氧基}-乙酸68 3-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-丙酸乙酯69 (E)-3-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-丙烯酸乙酯70 嗎啉-4-甲酸4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-芐基酯71 (4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-{4-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯硫基]-苯基}-胺72 二甲基-氨基甲酸4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-芐基酯73 [4-(4-氯-苯硫基)-苯基]-(3，4，5，6-四氫-吡啶-2-基)-胺本發(fā)明化合物可以借助如下所顯示和描述的說明性合成反應(yīng)流程所描繪的方法加以制備。
用于制備這些化合物的原料和試劑通?？蓮墓?yīng)商處獲得，例如Aldrich Chemical Co.，或者借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法加以制備，遵循參考文獻(xiàn)所述工藝，例如Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley & Sons紐約，1991，1-20卷；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，Elsevier Science Publishers，1989，1-5卷和增補(bǔ)；以及OrganicReactions，Wiley & Sons紐約，1991，1-40卷。下列合成反應(yīng)流程僅僅是一些可以合成本發(fā)明化合物的方法的說明，參考本申請(qǐng)公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到對(duì)這些合成反應(yīng)流程可進(jìn)行各種修改。
如果需要的話，可以利用常規(guī)技術(shù)分離和純化合成反應(yīng)流程的原料和中間體，這些技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜等。這類物質(zhì)可以利用常規(guī)手段鑒別，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)。
除非有相反指示，本文所述反應(yīng)優(yōu)選地在大氣壓下進(jìn)行，溫度范圍為約-78℃至約150℃，更優(yōu)選約0℃至約125℃，最優(yōu)選和適宜為約室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20℃。
流程A闡述一種制備本發(fā)明化合物的方法，其中X是鹵代基或其他離去基團(tuán)，在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，R2、R4和R5如本文所述。流程A的工藝是示范性的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到本發(fā)明化合物的替代合成途徑。
流程A在流程A的步驟1中，在干燥極性溶劑條件下將苯硫酚a用強(qiáng)堿如氫化鈉處理，然后與硝基化合物b反應(yīng)，得到硝基苯硫基苯化合物c。然后在步驟2中，可以在極性質(zhì)子溶劑條件下將硝基苯硫基苯用還原劑如硼氫化鈉或SnCl2處理，得到對(duì)應(yīng)的苯硫基苯胺d。苯胺d繼而在步驟3中與咪唑啉e如氯咪唑啉反應(yīng)，得到硫代苯基氨基咪唑啉化合物f，它是上述式(II)化合物，其中m是0，A是-S-，Ra、Rb和Rc是氫。
作為步驟3的替代選擇，可以進(jìn)行步驟4，其中可以將苯硫基苯胺d用酸、繼之以氰化物處理，得到苯硫基苯基胍化合物g。作為替代選擇，可以進(jìn)行步驟5，其中苯硫基苯胺d與內(nèi)酰胺h反應(yīng)，得到苯硫基苯基吡咯烷化合物i。
流程A的工藝可能有很多變體，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。在一種這樣的變體中，可以在步驟1中用對(duì)應(yīng)的被保護(hù)的苯胺代替硝基化合物b，在步驟2中除去保護(hù)基團(tuán)(代替硝基還原)，得到苯硫基苯胺d。在這方面可以采用很多熟知的保護(hù)基團(tuán)方案。示范性保護(hù)基團(tuán)策略例如如Greene等在Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，Wiley & Sons，1999中所述。在流程A的其他變體中，咪唑啉化合物e(n＝1)可以用對(duì)應(yīng)的三氫嘧啶化合物(n＝2)或四氫二氮雜化合物(n＝3)代替。在另一種變體中，硫基部分可以用間氯過苯甲酸或OXON部分或完全氧化，得到對(duì)應(yīng)的亞磺?；蚧酋；衔?。
現(xiàn)在參照流程B，顯示另一種制備本發(fā)明化合物的工藝，其中X是鹵代基或其他離去基團(tuán)，在每次出現(xiàn)時(shí)可以相同或不同，R2、R4和R5如本文所述。流程B的工藝象流程A一樣是示范性的，不應(yīng)被解釋為限制性的。
流程B在流程B的步驟1中，將苯硫酚a用強(qiáng)堿處理，如同流程A的步驟1，然后與腈化合物j反應(yīng)，得到苯硫基芐腈化合物k。然后可以在步驟2中將苯硫基芐腈用強(qiáng)還原劑如氫化鋁鋰還原，得到苯硫基芐胺l。芐胺l然后可以在步驟3中與咪唑啉e以上述方式反應(yīng)，得到硫代苯基甲基氨基咪唑啉化合物m，它是上述式(II)化合物，其中m是1，A是-S-，Ra、Rb和Rc是氫。如同流程A的工藝，步驟4可以取代步驟3，得到對(duì)應(yīng)的胍化合物n，或者可以進(jìn)行步驟5，得到對(duì)應(yīng)的吡咯烷化合物o。
步驟B的工藝可能有大量變體，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。在步驟3中，咪唑啉化合物e(n＝1)可以用對(duì)應(yīng)的三氫嘧啶化合物(n＝2)或四氫二氮雜?；衔?n＝3)代替，如上所述。在另一種變體中，腈化合物j可以在步驟1中用對(duì)應(yīng)的被保護(hù)的芐胺代替，然后將在步驟2中去保護(hù)，得到苯硫基芐胺i。在上述工藝的另一種變體中，苯硫基芐腈化合物k可以轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的苯硫基苯亞氨酸酯，然后可以用乙二胺處理，得到苯硫基苯基咪唑啉，或者用丙二胺處理，得到苯硫基苯基三氫嘧啶。
本發(fā)明化合物是IP受體調(diào)控劑，特別是IP受體拮抗劑，因此對(duì)IP受體具備選擇性拮抗劑活性。這些化合物(和含有它們的組合物)預(yù)期可用于預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物、尤其人類的多種疾病。
確切而言，本發(fā)明化合物具備體內(nèi)抗炎和/或止痛性質(zhì)，因此預(yù)期可用于治療與多種原因疼痛病癥有關(guān)的疾病狀態(tài)，包括但不限于炎性疼痛、手術(shù)痛、內(nèi)臟痛、牙痛、經(jīng)前期痛、中樞疼痛、灼傷引起的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經(jīng)損傷、神經(jīng)炎、神經(jīng)痛、中毒、缺血損傷、間質(zhì)性膀胱炎、癌癥疼痛、病毒、寄生物或細(xì)菌感染、創(chuàng)傷后損傷(包括骨折和運(yùn)動(dòng)損傷)和與功能性腸障礙如腸易激綜合征有關(guān)的疼痛。
本發(fā)明化合物也可用于治療多種原因的炎性病癥，包括但不限于細(xì)菌、真菌或病毒感染、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)、膀胱感染或特發(fā)性膀胱炎癥、過度使用(over-use)、高齡、或者營養(yǎng)缺乏、前列腺炎和結(jié)膜炎。
本發(fā)明化合物也可用于治療與尿道疾病狀態(tài)有關(guān)的疾病狀態(tài)，所述尿道疾病狀態(tài)與膀胱出口梗阻和尿失禁病癥有關(guān)，例如膀胱出口梗阻、尿失禁、膀胱容量減少、排尿頻繁、緊迫性失禁、應(yīng)激反應(yīng)性失禁、膀胱反應(yīng)性過高、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢進(jìn)、尿頻、夜尿、尿急、活動(dòng)過度性膀胱、骨盆過敏、緊迫性失禁、尿道炎、前列腺炎、骨盆疼痛綜合征、前列腺痛、膀胱炎和特發(fā)性膀胱過敏，和其他涉及活動(dòng)過度性膀胱的癥狀。
本發(fā)明化合物也可以用于治療低血壓性血管疾病，例如與膿毒性休克有關(guān)的低血壓。
另外，本發(fā)明化合物可用于治療呼吸疾病，例如變態(tài)反應(yīng)和哮喘。
這些和其他治療用途例如描述在下列文獻(xiàn)中Goodman & Gilman′s，The Pharmacological Basis of Therapeutics，第十版，McGraw-Hill，紐約，2001，第26章；以及Coleman，R.A.，Pharmacological Reviews，1994，46205-229。
本發(fā)明化合物的抗炎/止痛活性可以借助體內(nèi)測(cè)定法加以測(cè)定，例如大鼠角叉菜膠-誘發(fā)的機(jī)械性痛覺過敏瓜測(cè)定法和大鼠完全弗氏佐劑-誘發(fā)的機(jī)械性痛覺過敏測(cè)定法，下列實(shí)施例有詳細(xì)描述。抑制膀胱收縮的活性可以借助體內(nèi)測(cè)定法加以測(cè)定，例如由等容性膀胱擴(kuò)張誘發(fā)的膀胱收縮的抑制作用測(cè)定法和大鼠容量-誘發(fā)的收縮的抑制作用測(cè)定法，下列實(shí)施例有詳細(xì)描述。膿毒性休克的抑制活性可以借助體內(nèi)測(cè)定法加以測(cè)定，例如大鼠內(nèi)毒素-誘發(fā)的低血逆轉(zhuǎn)測(cè)定法，下列實(shí)施例有詳細(xì)描述。本發(fā)明化合物的hERG通道抑制水平是按照實(shí)施例所述工藝測(cè)定的。
本發(fā)明包括藥物組合物，包含至少一種本發(fā)明化合物或者個(gè)別的異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及至少一種藥學(xué)上可接受的載體和可選的其他治療性和/或預(yù)防性成分。
一般而言，本發(fā)明化合物將借助發(fā)揮相似效用藥物所公認(rèn)的任意給藥方式以治療有效量給藥。適合的劑量范圍通常是1-500mg每天，優(yōu)選1-100mg每天，最優(yōu)選1-30mg每天，這依賴于多種因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重性、治療對(duì)象的年齡與有關(guān)健康狀況、所用化合物的效力、給藥的途徑與形式、給藥所針對(duì)的適應(yīng)癥和相關(guān)醫(yī)務(wù)人員的偏愛與經(jīng)驗(yàn)。治療這類疾病領(lǐng)域的普通技術(shù)人員無需額外的實(shí)驗(yàn)、依靠個(gè)人知識(shí)和本申請(qǐng)的公開內(nèi)容，將能夠確定本發(fā)明化合物就給定疾病而言的治療有效量。
一般而言，本發(fā)明化合物將作為藥物制劑給藥，包括適合于口服(包括口含和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或腸胃外(包括肌內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的那些或者為適合于吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式一般是口服，采用適宜的每日劑量方案，可以根據(jù)病患的程度加以調(diào)整。
一種或多種本發(fā)明化合物以及一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑可以被置于藥物組合物和單元?jiǎng)┬椭?。藥物組合物和單元?jiǎng)┬涂梢园闯Ｒ?guī)比例包含常規(guī)成分，含有或沒有另外的活性化合物或成分，單元?jiǎng)┬涂梢院信c待用預(yù)期每日劑量范圍相稱的任意適合有效量的活性成分。藥物組合物可以作為固體使用，例如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉劑、持續(xù)釋放制劑，或液體，例如溶液、懸液、乳劑、酏劑或填充膠囊劑，用于口用；或者栓劑的形式，用于直腸或陰道給藥；或者無菌可注射溶液的形式，用于腸胃外使用。含有約一(1)毫克活性成分或者更廣泛地約0.01至約一百(100)毫克每片的制劑因此是適合的代表性單元?jiǎng)┬汀?br> 本發(fā)明化合物可以被制成多種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可以包含一種或多種本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性組分。藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制備物包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，它們也可以充當(dāng)稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在粉劑中，載體一般是微細(xì)粉碎的固體，它是與微細(xì)粉碎的活性組分的混合物。在片劑中，一般將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混合，再壓制成所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選地含有約百分之一(1)至約七十(70)的活性化合物。適合的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語“制備物”應(yīng)包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，得到膠囊劑，其中活性組分(以及或者沒有載體)被載體所包圍，從而與之締合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適合口服給藥的固體劑型。
其他適合于口服給藥的劑型包括液體形式的制備物，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水懸液，或者預(yù)期在使用前不久轉(zhuǎn)化為液體形式制備物的固體形式制備物。乳劑可以在溶液中制備，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以如下制備，將活性組分溶于水，加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。水懸液可以如下制備，將微細(xì)粉碎的活性組分分散在水中，水中含有粘性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他熟知的懸浮劑。固體形式的制備物包括溶液、懸液和乳劑，除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明化合物可以被制成用于腸胃外給藥(例如借助注射，例如快速濃注或連續(xù)輸注)，可以是在安瓿、預(yù)填充注射器、小體積輸注器中的單元?jiǎng)┝啃问?，或者在多劑量容器中，其中加入有防腐劑。組合物可以采取這樣的形式，例如在油性或水性媒介中的懸液、溶液或乳劑，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介的實(shí)例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，可以含有配制試劑，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉末的形式，借助無菌固體無菌分離或借助溶液冷凍干燥而得，在使用前用適合的載體如無菌、無熱原的水復(fù)原。
本發(fā)明化合物可以被配制成用于對(duì)表皮局部給藥的軟膏劑、霜?jiǎng)┗蛳磩┗蛘咄钙べN劑。軟膏劑和霜?jiǎng)├缈梢杂盟曰蛴托曰|(zhì)配制，其中加入適合的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，一般還將含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合于口內(nèi)局部給藥的制劑包括錠劑，其在經(jīng)過矯味的基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑(pastille)，在惰性基質(zhì)中包含活性成分，基質(zhì)例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和漱口劑，在適合的液體載體中包含活性成分。
本發(fā)明化合物可以被制成栓劑給藥。首先熔化低熔點(diǎn)蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物，再通過攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔融的均勻混合物倒入適宜大小的模具內(nèi)，令其冷卻，固化。
本發(fā)明化合物可以被配制成用于陰道給藥。子宮托、止血塞、霜?jiǎng)?、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除了活性成分以外還含有載體，例如本領(lǐng)域已知適合的那些。
本發(fā)明化合物可以被配制成用于鼻給藥。借助常規(guī)手段，例如滴管、吸移管或噴霧器，將溶液或懸液直接施用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量的形式。在滴管或吸移管的情況下，可以由患者給以適當(dāng)?shù)?、預(yù)定體積的溶液或懸液實(shí)現(xiàn)給藥。在噴霧器的情況下，可以例如借助計(jì)量霧化噴霧泵實(shí)現(xiàn)給藥。
本發(fā)明化合物可以被配制成氣霧劑給藥，特別是對(duì)呼吸道、包括鼻內(nèi)給藥?；衔镆话銓⒕哂行×剑缥?5)微米或以下的數(shù)量級(jí)。這樣一種粒徑可以借助本領(lǐng)域已知的手段例如微粉化獲得。在加壓包裝中提供活性成分，其中含有適合的推進(jìn)劑，例如含氯氟烴(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或者二氧化碳或其他適合的氣體。氣霧劑還可以適宜地含有表面活性劑，例如卵磷脂。借助計(jì)量閥可以控制藥物的劑量。作為替代選擇，可以以干粉的形式提供活性成分，例如化合物在適合粉末基質(zhì)中的混合物，基質(zhì)例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)。粉末載體將在鼻腔內(nèi)形成凝膠。粉末組合可以是單元?jiǎng)┝啃问?，例如明膠或泡眼包裝的膠囊或藥筒，從中可以借助吸入器將粉末給藥。
在需要時(shí)，可以制備具有腸溶衣、適合于活性成分的持續(xù)或控制釋放給藥的制劑。
藥物制備物優(yōu)選地是單元?jiǎng)┬?。在這類劑型中，制備物被細(xì)分為含有適量活性組分的單元?jiǎng)┝?。單元?jiǎng)┬涂梢允前b好的制備物，該包裝含有離散量的制備物，例如包裝好的片劑、膠囊劑和在小瓶或安瓿中的粉劑。而且，單元?jiǎng)┬涂梢允悄z囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適量任意這些帶包裝形式。
其他適合的藥物載體和它們的制劑描述于RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，由Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton，Pennsylvania。含有本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑如實(shí)施例所述。
下列制備例和實(shí)施例使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制發(fā)明的范圍，而僅僅是說明性和代表性的。
已經(jīng)努力確保關(guān)于所用數(shù)值(例如數(shù)量、溫度等)的精確性，但是一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差以及由于例如校準(zhǔn)、數(shù)值舍入等的差異當(dāng)然應(yīng)當(dāng)考慮到。
實(shí)施例下列制備例和實(shí)施例使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不應(yīng)被視為限制發(fā)明范圍，而僅僅是說明性的和代表性的。
實(shí)施例1(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺本實(shí)施例所用合成工藝如流程C所述。
流程C步驟14-(4-甲氧基-苯硫基)-硝基苯在氮下，向NaH(4.2g)的100mL無水DMF懸液緩慢加入14.02g 4-甲氧基苯硫酚。攪拌反應(yīng)混合物，直至不再發(fā)生氣體放出(約20分鐘)。向該溶液加入15.76g 4-氯硝基苯溶于100mL無水DMF的溶液，然后將混合物加熱至120℃達(dá)1小時(shí)。在此期間反應(yīng)混合物變?yōu)榧t色。然后將混合物冷卻至RT，倒在1000g碎冰上。將所得黃色固體過濾，用水洗滌若干次，干燥，得到25.29g(96％)4-(4-甲氧基-苯硫基)-硝基苯，為黃色固體。MSM+H；264.
步驟24-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基胺向來自步驟1的13.06g 4-(4-甲氧基-苯硫基)-硝基苯的100mL乙醇溶液加入33.85g SnCl2.2H2O。將所得混合物在RT下攪拌30分鐘，然后加熱至回流達(dá)2小時(shí)。然后將混合物冷卻至RT，在真空中濃縮，用20％NaOH水溶液處理。將溶液用乙酸乙酯萃取三次，合并萃取液，用水、繼之以鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后在真空中除去乙酸乙酯。所得固體經(jīng)過SiO2色譜處理(70％/30％二氯甲烷/己烷)，得到7.87g(68％)4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基胺。Mp91-92℃.MS M+H232。
步驟3(4.5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]胺使氯咪唑啉硫酸鹽(4.06g)在50mL 10％NaOH水溶液(冷卻至冰浴溫度)與50mL Et2O之間分配。將水層用Et2O萃取兩次(2×10mL)，合并醚層，用冷水、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。然后加入2.31g 4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基胺，攪拌溶解。在真空中除去溶劑，向殘余物加入20mL異丁醇。將所得殘余物加熱至回流達(dá)2小時(shí)，濃縮至其原始體積的1/2(大約10mL)，然后冷卻至RT。過濾收集冷卻所得晶體，得到2.874g(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺鹽酸鹽(96％)。Mp149-150℃.MSM+H300。
利用上述工藝，但是在步驟1中用適當(dāng)?shù)谋搅蚍哟?-甲氧基苯硫酚，得到若干另外的化合物，如表1所示。
實(shí)施例2N-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胍 將來自實(shí)施例1的4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基胺(0.693g)、雙-Boc硫脲(N，N-二-(叔丁氧羰基)-硫脲，0.828g)和吡啶(0.475g)溶于8mL無水DMF，在氮下和冰浴中攪拌。向攪拌著的溶液加入0.896g HgCl2。將混合物在冰浴溫度下攪拌1小時(shí)，然后升溫至RT，同時(shí)攪拌另外4小時(shí)。將混合物用50mL乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土墊過濾。將濾液用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。在真空中除去溶劑，得到黃色的油，在二氧化硅柱上洗脫(EtOAc/己烷20％/80％)。從己烷中重結(jié)晶，得到0.626g N-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-N，N-二-(叔丁氧羰基)-胍，為白色固體(44％)。Mp101-102℃。將N-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-N，N-二-(叔丁氧羰基)-胍溶于3mL二氯甲烷和1.5mL三氟乙酸，在RT下攪拌1小時(shí)。然后在真空中濃縮混合物，用冷水稀釋，用10％NaOH溶液堿化，用二氯甲烷萃取。合并二氯甲烷層，用鹽水洗滌，干燥(K2CO3)，在真空中除去溶劑。使殘余物重結(jié)晶，得到N-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胍。Mp140-141℃。
實(shí)施例3[4-(4-氯-苯硫基)-芐基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺本實(shí)施例所用合成工藝如流程D所述。
步驟14-(4-氯-苯硫基)-芐腈將4-甲氧基-苯硫酚(4.89g)、4-氟芐腈(4.24g)與粉狀無水碳酸鉀的混合物加入到50mL無水DMSO中，在氮下將混合物在100℃下加熱6小時(shí)，然后在RT下保持48小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用冷水、繼之以鹽水洗滌三次，然后干燥(K2CO3)。在真空中除去溶劑，得到8.41g 4-(4-氯-苯硫基)-芐腈，為白色固體。MS M+H247。
步驟24-(4-氯-苯硫基)-芐基胺在氮下，經(jīng)由注射器向在RT下攪拌著的4-(4-氯-苯硫基)-芐腈(4.91g)的100mL無水THF溶液加入40mL氫化鋁鋰溶液(1.0M THF溶液)。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌3.5小時(shí)，然后加熱至回流達(dá)4.5小時(shí)，然后在RT下放置過夜。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，加入10mL水、繼之以1mL15％NaOH水溶液和另外30mL水進(jìn)行猝滅。加入無水硫酸鈉，將混合物過濾。所得濾餅用Et2O洗滌若干次。合并醚濾液，在真空中濃縮，得到4.67g 4-(4-氯-苯硫基)-芐基胺，為白色固體。MS M+H250。
步驟3[4-(4-氯-苯硫基)-芐基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺口服給藥組合物

將各成分合并，用溶劑如甲醇制粒。然后將制劑干燥，利用適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
口服給藥組合物

將各成分混合，制成口服給藥懸液。
腸胃外制劑

將活性成分溶于一部分注射用水。然后加入足量氯化鈉，并攪拌，使溶液等滲。將溶液用其余注射用水補(bǔ)足重量，通過0.2微米濾膜過濾并在無菌條件下包裝。
栓劑

在蒸汽浴上將各成分一起熔化并混合，倒在含有2.5g總重量的模具內(nèi)。
局部制劑

將除水以外的全部成分合并，加熱至約60℃，并攪拌。然后加入足量約60℃的水，并劇烈攪拌，使各成分乳化，然后加入適量水至約100g。
鼻用噴霧劑制備若干含有約0.025-0.5％活性化合物的水懸液作為鼻用噴霧劑。制劑可選地含有無活性成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸調(diào)節(jié)pH。鼻用噴霧劑可以經(jīng)由鼻用噴霧劑計(jì)量泵遞送，每次按動(dòng)計(jì)量泵通常釋放約50-100微升制劑。典型的給藥方案是每4-12小時(shí)噴2-4次。
實(shí)施例6角叉菜膠-誘發(fā)的機(jī)械性痛覺過敏測(cè)定法利用Randall和Selitto，Archives of International Pharmacodynamics 11409-419(1957)和Vinegar等，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 16696-103(1969)所述方法的改進(jìn)，借助角叉菜膠-誘發(fā)的機(jī)械性痛覺過敏測(cè)定法測(cè)定本發(fā)明化合物的抗炎/止痛活性，該法測(cè)量對(duì)角叉菜膠-誘發(fā)的大鼠爪痛覺過敏的抑制作用。
將雄性Sprague-Dawley大鼠(130-150g)稱重，隨機(jī)分配治療組(n＝10)。為了誘發(fā)機(jī)械性痛覺過敏，將大鼠用氟烷輕微麻醉，在左后爪的足底表面給予1％角叉菜膠或載體1(100μl)。在測(cè)試前1小時(shí)向大鼠給予載體(10ml/kg，p.o.或1ml/kg，i.v.)或者本發(fā)明化合物(1、3、10、30與100mg/kg，p.o.或0.3、1.0、3.0與10mg/kg，i.v.)。利用Analgesymeter(UGO BASILE，Biological Research Apparatus，Comerio，意大利)測(cè)量機(jī)械性痛覺過敏。將經(jīng)過載體或角叉菜膠處理的后爪放置在儀器的圓頂上，足底表面朝下。然后向爪的背表面施加不斷增加的力。大鼠回縮爪、掙扎或發(fā)聲的力被視為終點(diǎn)。
利用爪回縮力的單尾方差分析(RESP)比較治療組。利用Fisher′s LSD策略和Dunn′s方法進(jìn)行藥物治療組和載體組的成對(duì)比較。計(jì)算每只動(dòng)物的機(jī)械性痛覺過敏抑制百分比，利用下列S形模型估計(jì)平均ID50值抑制％＝100/(1+exp((ID50-劑量)/N))其中ID50是抑制最大響應(yīng)(在這種模型中為100％)一半所需的化合物劑量，N是曲率參數(shù)。本發(fā)明化合物在這種測(cè)定法中具有活性。
實(shí)施例7完全弗氏佐劑-誘發(fā)的機(jī)械性痛覺過敏測(cè)定法本發(fā)明化合物的抗炎/止痛活性也可以利用佐劑-誘發(fā)的大鼠關(guān)節(jié)炎疼痛模型加以測(cè)定，其中利用J.Hylden等，Pain 1989，37，229-243所述方法的改進(jìn)，根據(jù)動(dòng)物對(duì)擠壓發(fā)炎足部的響應(yīng)來評(píng)估疼痛。改進(jìn)包括評(píng)估痛覺過敏而不是脊髓神經(jīng)元活性的變化。
簡而言之，將大鼠稱重，隨機(jī)分配治療組。為了誘發(fā)機(jī)械性痛覺過敏，將大鼠用氟烷輕微麻醉，向左后爪的足底表面給予100μl完全弗氏佐劑或鹽水。24小時(shí)后，在測(cè)試前1小時(shí)向大鼠口服給予水(載體)或本發(fā)明化合物。利用Analgesymeter(UGO BASILE，Biological Research Apparatus，Comerio，意大利)測(cè)量機(jī)械性痛覺過敏。將經(jīng)過鹽水或角叉菜膠處理的后爪放置在儀器的圓頂上，足底表面朝下。然后向爪的背表面施加不斷增加的力。大鼠回縮它的爪子、掙扎或發(fā)聲的力被視為終點(diǎn)。
利用爪回縮力的單尾方差分析比較治療組。以以下形式計(jì)算每只動(dòng)物的抑制百分比100×((c/d-c/v)÷(s/v-c/v))其中c/d是已經(jīng)給予藥物動(dòng)物的經(jīng)角叉菜膠處理的爪的爪回縮力；c/v是已經(jīng)給予載體動(dòng)物的經(jīng)角叉菜膠處理的爪的爪回縮力；s/v是已經(jīng)給予載體動(dòng)物的經(jīng)鹽水處理的爪的爪回縮力。利用Student t檢驗(yàn)測(cè)定顯著性。本發(fā)明化合物在這種測(cè)定法中具有活性。
實(shí)施例8由等容性膀胱擴(kuò)張誘發(fā)的大鼠膀胱收縮的抑制利用Maggi等，J.Pharm.Exper.Therapeutics 230，500-513(1984)所述方法的改進(jìn)，測(cè)定對(duì)膀胱收縮的抑制作用。
簡而言之，將雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250g)稱重，隨機(jī)分配治療組。通過尿道向膀胱插入導(dǎo)管，誘發(fā)膀胱收縮，注入溫鹽水溶液(5mL)。約30％的動(dòng)物產(chǎn)生節(jié)律性收縮。在有規(guī)律的節(jié)律性收縮開始時(shí)靜脈內(nèi)給予本發(fā)明化合物(0.1、0.3或1mg/kg)。然后測(cè)量對(duì)節(jié)律性收縮的影響。本發(fā)明化合物在這種測(cè)定法中具有活性。
實(shí)施例9大鼠中由容量誘發(fā)的收縮的抑制利用Hegde等，Proceedings of the 26th Annual Meeting of theInternational Continence Society(8月27-30日)1996，摘要126所述方法的改進(jìn)，測(cè)定對(duì)膀胱收縮的抑制作用。
將雌性Sprague-Dawley大鼠用尿烷麻醉，安裝供藥物靜脈內(nèi)給藥的儀器，在有些情況下測(cè)量動(dòng)脈壓、心率和膀胱內(nèi)壓。在單獨(dú)的動(dòng)物組中測(cè)定供試化合物對(duì)容量-誘發(fā)的膀胱收縮的影響。用鹽水灌注膀胱，誘發(fā)容量-誘發(fā)的反射性膀胱收縮。以累積方式、10分鐘間隔靜脈內(nèi)給予供試化合物。在研究結(jié)束時(shí)給予阿托品(0.3mg/kg，iv)作為陽性對(duì)照。本發(fā)明化合物在這種測(cè)定法中具有活性。
實(shí)施例10大鼠中內(nèi)毒素-誘發(fā)的低血壓的逆轉(zhuǎn)膿毒性休克有時(shí)稱為內(nèi)毒素休克，是由血流中存在感染性物質(zhì)所導(dǎo)致，特別是細(xì)菌內(nèi)毒素，以低血壓和器官功能障礙為特征。借助細(xì)菌內(nèi)毒素的給藥在大鼠中誘發(fā)膿毒性休克的很多癥狀，特別是低血壓?；衔镆种苾?nèi)毒素-誘發(fā)的低血壓的能力因此預(yù)示了該化合物在治療膿毒性或內(nèi)毒素休克中的效用。
利用Giral等，British Journal of Pharmacology 118，1223-1231(1969)所述方法的改進(jìn)，通過測(cè)量內(nèi)毒素-誘發(fā)的大鼠低血壓的逆轉(zhuǎn)，測(cè)定本發(fā)明化合物治療膿毒性或內(nèi)毒素性休克的活性。
簡而言之，將成年大鼠(＞200g)用吸入麻醉劑麻醉，向股動(dòng)脈和靜脈插套管，分別供插入血壓傳感器和藥物給藥管。將它們置于Mayo制動(dòng)器中，同時(shí)仍然處于麻醉劑的影響下。從麻醉中恢復(fù)和心率與血壓穩(wěn)定后(通常需要約30分鐘)，靜脈內(nèi)給予內(nèi)毒素(50mg/kg大腸桿菌和25mg/kg沙門氏菌)。監(jiān)測(cè)血壓和心率的變化。1小時(shí)后，靜脈內(nèi)給予本發(fā)明化合物或載體，在接下來三個(gè)小時(shí)內(nèi)連續(xù)監(jiān)測(cè)心血管參數(shù)。響應(yīng)以恢復(fù)至初始舒張血壓的百分比表示。利用Student t檢驗(yàn)測(cè)定顯著性。本發(fā)明化合物在這種測(cè)定法中具有活性。
盡管已經(jīng)參照具體實(shí)施方式
描述了本發(fā)明，不過應(yīng)當(dāng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的是，可以進(jìn)行各種改變和等價(jià)替換，而不背離發(fā)明的真正精神和范圍。另外，可以進(jìn)行很多修改，使特定的情形、材料、物質(zhì)組成、方法或方法步驟適應(yīng)本發(fā)明的目標(biāo)精神和范圍。所有這類修改都預(yù)期落入所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.治療由IP拮抗劑介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)有需要的對(duì)象給予有效量的式I化合物 其中R1是烷基、環(huán)烷基、可選被取代的芳基或可選被取代的雜芳基；R2是氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵素；A是-O-；-S(O)p-，其中p是0至2；-NR3-，其中R3是氫或烷基；或者一條鍵；且X是式i、ii、iii、iv、v、vi、vii或viii基團(tuán) 其中m是0或1；n是1至3；且Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自獨(dú)立地是氫或烷基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中該式I化合物為式II 其中A是-O-或-S-；R4是烷基、鹵代基、烷氧基、鹵代烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烷氧基、環(huán)烷基烷氧基、亞烷二氧基、羧基、羧基酯、硝基、烷基磺酰氨基、羥基烷基、苯氧基、烷酰基、鹵代烷氧基烷基、苯基羰基或酰氨基；R5是氫、烷基、烷氧基、鹵代基或鹵代烷基；或者R4和R5一起構(gòu)成亞烷二氧基；且m、n、R2、Ra、Rb、Rc和Rd如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求2的方法，其中式II化合物為式III 其中R4是甲基、乙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、氯代、三氟甲基、乙氧羰基、羥基羰基、硝基、甲硫基氨基、羥甲基、甲氧羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基、嗎啉-4-基甲基、乙氧基乙酰乙酰氨基、環(huán)己基甲氧基、苯氧基乙基羰基氨基、苯乙基羰基氨基、氨基羰基、異丙氧基羰基、苯基羰基、苯甲基氨基羰基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、苯氧基、羥基羰基甲氧基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(乙氧羰基)-乙烯基、嗎啉-4-基羰基氧基甲基、4-苯基哌嗪-1-基甲基或二甲氨基羰基氧基甲基；且R2和R5如本文所定義。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自N-乙基-N′-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胍，N-[4-(4-氯-苯硫基)-苯基]-N′-乙基-胍，N，N′-二乙基-N″-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胍，N-[4-(4-氯-苯硫基)-芐基]-N′-乙基-胍，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺，[4-(4-氯-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-(4-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，(4，4-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺，[4-(4-氯-苯硫基)-芐基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-(1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-胺，[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-(4，5，6，7-四氫-1H-[1，3]二氮雜-2-基)-胺，2-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-芐基]-4，5-二氫-1H-咪唑，4-(4-甲氧基-苯硫基)-芐脒，2-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-4，5-二氫-1H-咪唑，2-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，4，5，6-四氫-嘧啶，2-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1H-咪唑，5-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-芐基]-1H-咪唑，1-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-芐基]-吡咯烷，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[3-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺，二苯并噻吩-2-基-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，7-(4-甲氧基-苯硫基)-1，2，3，5-四氫-咪唑并[2，1-b]喹唑啉，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(4-甲硫基-苯基)-胺，(4-環(huán)己硫基-苯基)-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，[4-(2，6-二氯-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(4-苯硫基-苯基)-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(2，5-二甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺，[4-(2，3-二氫-苯并[1，4]二烯-6-基硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-乙氧基-苯硫基)-苯基]-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-異丙氧基-苯硫基)-苯基]-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(4-對(duì)甲苯硫基-苯基)-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-異丙基-苯硫基)-苯基]-胺，[4-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酸乙酯，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酸，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-硝基-苯硫基)-苯基]-胺，N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-甲磺酰胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯磺?；?-苯基]-胺，N-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-N′-(4-甲氧基-苯基)-N′-甲基-苯-1，4-二胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-(4′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(萘-2-基硫基)-苯基]-胺，{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-甲醇，{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯氧基}乙酸甲酯，2-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯氧基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯硫基)-苯基]-胺，N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-丙酰胺酸乙酯，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基硫基)-苯基]-胺，[4-(4-環(huán)己基甲氧基-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-2-苯氧基-乙酰胺，N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酰胺，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酸異丙酯，{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-苯基-甲酮，N-芐基-4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-N-甲基-苯甲酰胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-乙氧基甲基-苯硫基)-苯基]-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[3-甲氧基-4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺，[3-氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-苯基]-胺，(5，5-二甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-2-基)-[4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-胺，[3-氯-4-(4-氯-苯硫基)-苯基]-(3，4，5，6-四氫-吡啶-2-基)-胺，[3-氯-4-(4-氯-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-胺，{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯氧基}-乙酸，3-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-3-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-丙烯酸乙酯，嗎啉-4-甲酸4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-芐基酯，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-{4-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯硫基]-苯基}-胺，和二甲基-氨基甲酸4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-芐基酯。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病或病癥是尿道疾病、呼吸疾病、水腫形成、低血壓性血管疾病、疼痛或炎癥。
6.式II化合物 其中A是-O-或-S-；m是0或1；n是1至3；R2是氫、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵素；R4是異丙氧基、三氟甲基、乙氧羰基、羥基羰基、硝基、甲硫基氨基、羥甲基、甲氧羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基甲氧基、嗎啉-4-基羰基、嗎啉-4-基甲基、乙氧基乙酰乙酰氨基、環(huán)己基甲氧基、苯氧基乙基羰基氨基、苯乙基羰基氨基、氨基羰基、異丙氧基羰基、苯基羰基、苯甲基氨基羰基、2，2，2-三氟乙氧基甲基、苯氧基、羥基羰基甲氧基、2-(乙氧羰基)乙基、2-(乙氧羰基)乙烯基、嗎啉-4-基羰基氧基甲基、4-苯基哌嗪-1-基甲基或二甲氨基羰基氧基甲基；R5是氫、烷基、烷氧基、鹵代基或鹵代烷基；或者R4和R5一起構(gòu)成亞烷二氧基；且Ra、Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地是氫或烷基；或者其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前體藥物。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述化合物選自(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-異丙氧基-苯硫基)-苯基]-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-胺，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酸乙酯，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酸，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-硝基-苯硫基)-苯基]-胺，N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-甲磺酰胺，{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-甲醇，{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯氧基}乙酸甲酯，2-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯氧基}-1-嗎啉-4-基-乙酮，{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-嗎啉-4-基-甲酮，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-嗎啉-4-基甲基-苯硫基)-苯基]-胺，N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-丙酰胺酸乙酯，[4-(4-環(huán)己基甲氧基-苯硫基)-苯基]-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-胺，N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-2-苯氧基-乙酰胺，N-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-3-苯基-丙酰胺，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酰胺，4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯甲酸異丙酯，{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-苯基-甲酮，N-芐基-4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-N-甲基-苯甲酰胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-乙氧基甲基-苯硫基)-苯基]-胺，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-[4-(4-苯氧基-苯氧基)-苯基]-胺，{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯氧基}-乙酸，3-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-丙酸乙酯，(E)-3-{4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-苯基}-丙烯酸乙酯，嗎啉-4-甲酸4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-芐基酯，(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-{4-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯硫基]-苯基}-胺，和二甲基-氨基甲酸4-[4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-苯硫基]-芐基酯。
8.藥物組合物，包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求6的化合物與至少一種藥學(xué)上可接受載體的混合物。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中該至少一種化合物適合向患有用IP受體拮抗劑治療得以減輕的疾病或病癥的對(duì)象給藥。
10.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求6的化合物。
11.權(quán)利要求6的化合物在制備包含根據(jù)權(quán)利要求6的化合物的藥物中的用途，該藥物用于治療用IP受體拮抗劑治療得以減輕的患者疾病或病癥。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求6的式II化合物的方法。
13.如上文所描述的發(fā)明。
全文摘要
本申請(qǐng)公開了治療IP拮抗劑介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，該方法對(duì)有需要的對(duì)象給予式(I)化合物，其中R
文檔編號(hào)C07D243/04GK1849308SQ200480025743
公開日2006年10月18日 申請(qǐng)日期2004年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月9日
發(fā)明者K·R·布利, R·D·克拉克, A·加韓吉 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司