專利名稱：4－(取代環(huán)烷甲基)咪唑－2－硫酮、4－(取代環(huán)烯甲基 )咪唑－2－硫酮、4－(取代環(huán)烷 ...的制作方法
發(fā)明
背景技術(shù)：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-硫酮、4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-硫酮和相關(guān)化合物及其作為α2B和/或α2C腎上腺素能受體特異性或選擇性激動劑的用途。具體而言，本發(fā)明涉及上述化合物和含有所述化合物的藥用組合物，所述化合物作為藥用組合物的活性成份用以調(diào)節(jié)α2B和/或α2C腎上腺素能受體，更具體地，用以使用上述化合物和藥用組合物緩解慢性疼痛、異常疼痛、肌肉痙攣、腹瀉、神經(jīng)痛及其它疾病和狀況。
本發(fā)明還涉及4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-酮及含有所述化合物的藥用組合物，所述化合物可緩解慢性疼痛、異常疼痛、肌肉痙攣、腹瀉、神經(jīng)痛及其它疾病和狀況。
背景技術(shù)：
人類的腎上腺素能受體是內(nèi)在膜蛋白(integral membraneprotein)，分為兩大類，即α腎上腺素能受體和β腎上腺素能受體。所述兩者均可通過結(jié)合兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素介導(dǎo)外周交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用。
去甲腎上腺素由腎上腺素能的神經(jīng)末梢產(chǎn)生，而腎上腺素由腎上腺髓質(zhì)產(chǎn)生。腎上腺素能受體對所述化合物的結(jié)合親和力是分類的根據(jù)之一α受體與去甲腎上腺素的結(jié)合強(qiáng)于與腎上腺素的結(jié)合并遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于與合成化合物異丙腎上腺素的結(jié)合。這些激素的優(yōu)選結(jié)合親和力對于β受體則正好相反。在很多組織中，由α受體激活引起的諸如平滑肌收縮的功能應(yīng)答與β受體結(jié)合引起的應(yīng)答相反。
其次，α和β受體間的功能差異由從各種動物和組織資源中提取的上述受體的藥理特性進(jìn)一步突出并提煉出來。因此，α和β腎上腺素能受體進(jìn)一步分為α1、α2、β1和β2亞型。對α1和α2受體間的功能差異已有認(rèn)知，對所述兩種亞型表現(xiàn)出選擇性結(jié)合的化合物也已開發(fā)出來。因此，在公開的國際專利申請WO 92/0073中，報(bào)道了特拉唑嗪的右(+)對映異構(gòu)體對α1亞型腎上腺素能受體的選擇性結(jié)合的選擇能力。由于α2受體的激動劑刺激據(jù)報(bào)道可阻止去甲腎上腺素和腎上腺素的分泌，而α2受體的拮抗作用據(jù)報(bào)道可提高所述激素的分泌，因此報(bào)導(dǎo)的上述化合物的α1/α2選擇性表現(xiàn)顯著。故而，諸如苯氧芐胺和酚妥拉明等非選擇性α腎上腺素能阻斷劑的使用據(jù)報(bào)道受限于其α2腎上腺素能受體介導(dǎo)引起的血漿中兒茶酚胺濃度的增大及伴隨的生理后遺癥(心率加快以及平滑肌收縮)。
對于α腎上腺素能受體更一般的背景技術(shù)，讀者可參考RobertR.Ruffolo，Jr.，α-AdrenoreceptorsMolecular Biology，Biochemistry and Pharmacology，(Progressin Basic and ClinicalPharmacology series，Karger，1991)，其中鉆研了α1/α2次級分類的根據(jù)、分子生物學(xué)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、激動劑的結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系、受體功能以及表現(xiàn)出α腎上腺素能受體親和力的化合物的醫(yī)療應(yīng)用。
從動物組織中提取的α受體亞型的克隆、排序和表達(dá)導(dǎo)致將α1腎上腺素受體分為α1A、α1B和α1D的次級分類。類似地，α2腎上腺素受體也分為α2A、α2B和α2C受體。每種α2受體亞型表現(xiàn)出自己的藥理特異性和組織特異性。對于指定的適應(yīng)癥而言，對一種或多種上述亞型具有一定程度特異性的化合物是比α2受體pan激動劑(例如藥物可樂定)或pan拮抗劑特異性更強(qiáng)的治療劑。
在其它適應(yīng)癥，例如青光眼、高血壓、性功能障礙和抑郁癥的治療中，具有α2腎上腺素能受體激動劑活性的某些化合物是已知的止痛劑。然而，在治療由α2腎上腺素受體所調(diào)節(jié)的病癥時(shí)很多具有上述活性的化合物無法提供所需的活性和特異性。例如，在疼痛治療中已發(fā)現(xiàn)為有效藥劑的很多化合物常發(fā)現(xiàn)具有不良副作用，如在以全身有效劑量給藥時(shí)引起低血壓和鎮(zhèn)靜作用。因此，需要新的藥物以提供疼痛的緩解并且不引起上述不良副作用。此外，還需要有藥劑表現(xiàn)出止痛活性，特別是對于諸如慢性神經(jīng)痛和內(nèi)臟疼痛等慢性疼痛。
于1978年2月1日公開的英國專利1499485描述了某些硫脲衍生物，據(jù)報(bào)道其中一些可用于諸如高血壓、抑郁癥或疼痛等狀況的治療。
于2002年1月4日公開的PCT公開文本W(wǎng)O 01/00586和于1999年6月10日公開的WO99/28300描述了某些用作α2B和/或α2C腎上腺素能受體激動劑的咪唑衍生物。美國專利NO.6,313,172公開了用于疼痛治療的苯甲基-硫脲衍生物。
美國專利NO4,798,843描述了(苯基)-咪唑-2-硫脲和取代的(苯基)-咪唑-2硫脲。
美國專利No 6,545,182和6,313,172描述了苯甲基-(2羥基)乙基硫脲，該化合物無顯著的心血管或鎮(zhèn)靜作用并可用于緩解慢性疼痛和異常疼痛。美國專利No.6,534,542描述了環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷甲基和環(huán)烯甲基(2-羥基)乙基硫脲及其作為α2B腎上腺素能受體的特異性或選擇性激動劑的用途。在不同的生物或藥物背景下，公開于2002年7月18日并要求美國臨時(shí)申請No.6/0244,850的優(yōu)先權(quán)的美國公開申請20020094998和公開了一種未賦予適當(dāng)立體化學(xué)的化合物，該化合物與本發(fā)明申請所描述的兩種具有適當(dāng)立體化學(xué)的化合物對應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及如下“分子式1”的化合物 分子式1其中環(huán)內(nèi)的變量Y是可選的，并代表選自N、O和S的雜原子，但條件是N原子須為三價(jià)，而O或S原子須為二價(jià)；k是值為0或1的整數(shù)；n是值為0、1或2的整數(shù)；p是值為0、1或2的整數(shù)；X是O或S；虛線代表一個(gè)鍵或沒有鍵，條件是環(huán)上僅有一個(gè)雙鍵并且兩條相鄰的虛線不同時(shí)代表一個(gè)鍵。
R1、R2、R3和R4是獨(dú)立的H或苯基，所述苯基可選地由下述基團(tuán)中的一種、兩種或三種獨(dú)立取代，包括C1-6烷基、SO3H、N3、鹵素、CN、NO2、NH2、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、具有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜芳基，所述雜芳基可選地由下述基團(tuán)中的一種、兩種或三種獨(dú)立取代，包括C1-6烷基、SO3H、N3、鹵素、CN、NO2、NH2、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6炔基、C2-6烯基。
或所述的R1、R2、R3和R4基團(tuán)是獨(dú)立的1～4個(gè)碳原子的烷基、3～5個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CH2CN、CH2SR5、CH2NR6R6、COR5、CH2OR5、OR6、SR6.NR6R6、具有1～4個(gè)碳原子的烯基、具有1～4個(gè)碳原子的炔基、具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、F、Cl、Br、I、CF3或CN，當(dāng)環(huán)上相鄰的虛線代表沒有鍵時(shí)，還可以是與碳環(huán)雙鍵連接的氧；R5是H、OR7、1～4個(gè)碳原子的烷基、CF3、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基，或者R5是具有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜芳基，并且具有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜芳基由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代；R6是H、1～4個(gè)碳原子的烷基、烯丙基、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基，或者R6是具有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜芳基，并且具有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜芳基由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代；R7是H、1～4個(gè)碳原子的烷基、烯丙基、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基；R1和R2或R2和R3或R3和R4一起可與所述各者所連的各個(gè)碳原子一起形成環(huán)，由R1和R2或R2和R3或R3和R4所貢獻(xiàn)的部分具有如(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)所示分子式
m是值為0～3的整數(shù)；R8獨(dú)立地是H、1～6個(gè)碳原子的烷基、2～6個(gè)碳原子的烯基、2～6個(gè)碳原子的炔基、SO3H、N3、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、COR9、CH2OR9、OR10；SR10、C1-6烷基氨基或C1-6二烷基氨基，R9是H、1～6個(gè)碳原子的烷基或OR10，并且R10獨(dú)立地是H或1～6個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明的第二方面涉及含有一種或多種“分子式1”的化合物作為活性組分的藥用組合物，該組合物用作包括人類在內(nèi)的哺乳動物中的藥劑，以治療疾病或緩解對用α2B腎上腺素能受體激動劑的治療有響應(yīng)的癥狀。包括本發(fā)明化合物的所述組合物基本，但不專用于緩解慢性疼痛和/或異常疼痛。其中X基團(tuán)為S的化合物(硫酮)具有明顯的優(yōu)勢性能，其對α2B和/或α2C腎上腺素能受體具有優(yōu)先于α2A腎上腺素能受體的特異性或選擇性，并因此沒有或僅具有最低限度的心血管和/或鎮(zhèn)靜活性。其中X基團(tuán)為O的化合物(含氧化合物)也具有上述優(yōu)勢性能，即沒有或僅具有最低限度的心血管和/或鎮(zhèn)靜活性。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明化合物的一般描述已在本專利申請的發(fā)明內(nèi)容部分提供，參考“分子式1”。本領(lǐng)域的技術(shù)人員易于知曉上述分子式所敘述的某些化合物可以反式(E)和順式(Z)同分異構(gòu)體的形式存在。并且，本發(fā)明的一些化合物可含有一個(gè)或多個(gè)非對稱中心，因此化合物可以對映異構(gòu)和非對映異構(gòu)的形式存在。除非另外特別指出，否則本發(fā)明的范圍包括所有的反式(E)和順式(Z)同分異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和外消旋混合物。本發(fā)明的一些化合物能與可藥用的酸或堿形成鹽，因此“分子式1”的化合物的可藥用的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的咪唑-2-硫酮和咪唑-2-酮衍生化合物均可進(jìn)行互變異構(gòu)轉(zhuǎn)換并可用下述的互變異構(gòu)分子式表示?！胺肿邮?”的所有互變異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
通常在談到或提及本發(fā)明優(yōu)選化合物中的“分子式1”時(shí)，變量p代表整數(shù)0或1，并且[C(R10)2]p部分的R10基團(tuán)是氫。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，亞甲基(CH2)基團(tuán)將咪唑-2-硫酮或咪唑-2-酮的環(huán)與環(huán)烷基或環(huán)烯基的環(huán)連接起來，如“分子式1”所示，或無連接基團(tuán)。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，變量n代表值為0或1的整數(shù)，因此“分子式1”中所示的環(huán)烷基或環(huán)烯基優(yōu)選5元或6元環(huán)。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的變量R1、R2、R3和R4代表氫、1～4個(gè)碳的烷基、含氧基團(tuán)和乙炔基?？蛇x地，在本發(fā)明的多種優(yōu)選化合物中，R1、R2、R3和R4基團(tuán)中的兩個(gè)相鄰基團(tuán)形成5元或6元芳環(huán)、或完全或部分飽和的環(huán)，但更優(yōu)選至少部分不飽和的環(huán)。當(dāng)由R1、R2、R3和R4基團(tuán)中的兩個(gè)相鄰基團(tuán)形成的環(huán)是雜芳環(huán)時(shí)，則優(yōu)選吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(pyrollyl)和咪唑環(huán)，最優(yōu)選噻吩基、吡啶基和哌啶基。
變量R8代表環(huán)上由R1、R2、R3和R4基團(tuán)中的兩個(gè)相鄰基團(tuán)形成的取代基，并優(yōu)選H、1～4個(gè)碳的烷基、OR9、Cl、Br、F或CH2OH。
本發(fā)明化合物目前最優(yōu)選的4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-硫酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-硫酮通過表1所示的結(jié)構(gòu)分子式以及其在檢測中的活性公開，所述活性可衡量其用作α2A、α2B和α2C腎上腺素能受體激動劑的能力。本發(fā)明化合物目前最優(yōu)選的4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-酮通過表2所示的結(jié)構(gòu)分子式公開。
表1(咪唑-2-硫酮化合物)
















表2(咪唑-2-酮化合物)


反應(yīng)路線A表示獲得本發(fā)明化合物4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-硫酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-硫酮的一般方法。上述路線中的原材料是“分子式2”所示的伯醇，其中各變量具有與“分子式1”中相同的定義。但路線在R1和R2取代基之一不為H時(shí)才基本適用。因此，“分子式2”的化合物在相應(yīng)鏈中比“分子式1”的化合物少一個(gè)C(R10)2單元。然而，為了簡化闡述，路線公開了本發(fā)明化合物優(yōu)選級的4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-硫酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-硫酮的制備，其中p為1，R10為氫，路線中所示的原材料由“分子式2A”表示?！胺肿邮?”和“分子式2A”的化合物可根據(jù)化學(xué)科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已知的方法獲得，也可通過有經(jīng)驗(yàn)的有機(jī)合成藥劑師易于理解的對已知方法的改進(jìn)獲得。
分子式2如反應(yīng)路線A所示，“分子式2A”的伯環(huán)醇與乙基乙烯基醚(EVE)在汞離子存在下(醋酸汞(Hg(OAc)2))反應(yīng)以提供“分子式3”的乙烯醚，然后將該乙烯醚氧化并用高氯酸鋰處理使其重排以提供“分子式4”的4-(取代環(huán)烷基)-乙醛或4-(取代環(huán)烯基)-乙醛。其后“分子式4”的醛與對甲苯磺酰基異氰(甲苯磺?；谆惽瑁琓osMIC)、氰化鈉(NaCN)反應(yīng)并隨后與氨在醇溶劑中加熱以提供“分子式5”的4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑或4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑化合物，所述化合物優(yōu)選作為延胡索酸鹽分離。然后使“分子式5”的4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑化合物與氯代甲硫羰酸苯酯(phenylchlorothionoformate)(PhOC(S)Cl)反應(yīng)以將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的“分子式6”的咪唑-2硫酮化合物?！胺肿邮?”的化合物是本發(fā)明的藥用活性化合物，并且在“分子式1”的范圍內(nèi)。
反應(yīng)路線A“反應(yīng)路線B”公開了本發(fā)明化合物4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-硫酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-硫酮的另一種一般合成路線。該合成路線特別適用于制備本發(fā)明的以下化合物，包括其中“分子式1”的R1取代基代表含氧基團(tuán)，并且其中適宜的“分子式7”取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基易于從市場上購得或根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)制得。根據(jù)該路線，“分子式7”的酮類化合物與“分子式8”的4，5-咪唑甲醛(carboxaldehyde)在有強(qiáng)酸存在時(shí)加熱以生成“分子式9”的(1H-咪唑-4-基-亞甲基)-環(huán)烷基或(1H-咪唑-4-基-亞甲基)環(huán)烯基衍生物。4，5-咪唑-甲醛可從Aldrich購得?！胺肿邮?”的咪唑化合物的亞甲基基團(tuán)通過氫化作用還原以提供“分子式10”的(1H-咪唑-4-基-甲基)-環(huán)烷基或(1H-咪唑-4-基-甲基)-環(huán)烯基衍生物?！胺肿邮?0”的(1H-咪唑-4-基-甲基)-環(huán)烷基或(1H-咪唑-4-基-甲基)-環(huán)烯基衍生物與氯代甲硫羰酸苯酯(phenylchlorothionoformate)(PhOC(S)Cl)反應(yīng)，如上反應(yīng)路線A所述，以獲得“分子式11”的硫酮化合物?！胺肿邮?1”的化合物是本發(fā)明的藥用活性化合物，并且在“分子式1”的范圍內(nèi)。
反應(yīng)路線B“反應(yīng)路線C”公開了本發(fā)明化合物4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-硫酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-硫酮的另一種一般合成路線。該合成路線特別適用于下述情況中本發(fā)明化合物的制備，即“分子式12”的相應(yīng)適宜的取代的環(huán)烷基或環(huán)烯甲基碘(或氯或溴)化合物有市售或可根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)制得以作為原材料。碘代化合物與“分子式13”的1-N-(二甲基氨磺酰)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑在有正丁基鋰存在時(shí)生成“分子式14”的4-(取代環(huán)烷甲基)或4-(取代環(huán)烯甲基)1-N-(二甲基氨磺酰)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑。1-N-(二甲基氨磺酰)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑的合成在下面本專利申請的試驗(yàn)部分有描述。通過用四丁基氟化銨(TBAF)處理使叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)基團(tuán)從“分子式14”的化合物上除去以生成“分子式15”的4-(取代環(huán)烷甲基)或4-(取代環(huán)烯甲基)1-N-(二甲基氨磺酰)-咪唑化合物。用諸如氫氧化鉀的強(qiáng)堿處理“分子式15”的4-(取代環(huán)烷甲基)或4-(取代環(huán)烯甲基)1-N-(二甲基氨磺酰)-咪唑化合物以除去N-(二甲基氨磺酰)基團(tuán)，并將得到的“分子式5”的4-(取代環(huán)烷甲基)或4-(取代環(huán)烯甲基)-咪唑化合物作為延胡索酸鹽分離出來。然后使“分子式5”的4-(取代環(huán)烷甲基)或4-(取代環(huán)烯甲基)-咪唑化合物與氯代甲硫羰酸苯酯(phenylchlorothionoformate)(PhOC(S)Cl)反應(yīng)以將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的“分子式6”的咪唑-2硫酮化合物，如上反應(yīng)路線A所述。
反應(yīng)路線C反應(yīng)路線D表示獲得本發(fā)明4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-酮的一般方法。該路線中實(shí)際的原材料也可為如反應(yīng)路線A所示的“分子式2”的伯醇，其中各變量具有與“分子式1”中相同的定義。因此，“分子式2”的化合物在相應(yīng)鏈中比“分子式1”的化合物少一個(gè)C(R10)2單元。然而，為了簡化闡述，路線公開了本發(fā)明化合物優(yōu)選級的4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-酮的制備，其中p為1，R10為氫。由于該路線中某些最初的反應(yīng)步驟與反應(yīng)路線A中的相同，因此該路線D僅從如路線A所述已獲得的“分子式5”的化合物開始闡述合成步驟。使優(yōu)選延胡索酸鹽形式的“分子式5”的化合物與氯甲酸苯酯(PhOC(O)Cl)在有碳酸氫鈉存在時(shí)反應(yīng)，接著再與碳酸鈉反應(yīng)以將其轉(zhuǎn)化為“分子式16”的相應(yīng)的咪唑-2-酮化合物?！胺肿邮?6”的化合物是本發(fā)明的藥用活性化合物，并且在“分子式1”的范圍內(nèi)。
發(fā)應(yīng)路線D“反應(yīng)路線E”公開了本發(fā)明化合物4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-酮的另一種一般合成路線。與反應(yīng)路線B類似的是該合成路線特別適用于制備本發(fā)明的以下化合物，包括其中“分子式1”的R1取代基代表含氧基團(tuán)，并且其中適宜的如反應(yīng)路線B所示的“分子式7”的取代的環(huán)烷基或環(huán)烯基易于從市場上購得或根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)制得。在該路線所公開的反應(yīng)順序中，按反應(yīng)路線B所得到的“分子式10”的化合物與氯甲酸苯酯(PhOC(O)Cl)在有碳酸氫鈉存在時(shí)反應(yīng)，接著再與碳酸鈉反應(yīng)以將其轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的“分子式16”的咪唑-2-酮化合物。
反應(yīng)路線E反應(yīng)路線F所示的本發(fā)明化合物4-(取代環(huán)烷甲基)咪唑-2-酮和4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2酮的另一種目前優(yōu)選的合成路線特別適用于下述情況中本發(fā)明化合物的制備，即如反應(yīng)路線C所示的“分子式12”的相應(yīng)適宜的取代的環(huán)烷基或環(huán)烯甲基碘(或氯或溴)化合物有市售或可根據(jù)化學(xué)文獻(xiàn)制得以作為原材料。該合成路線按照反應(yīng)路線C所示的路線，以制備如路線C所示的“分子式15”的咪唑化合物。該化合物隨后將與氯甲酸苯酯(PhOC(O)Cl)在有碳酸氫鈉存在時(shí)反應(yīng)以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的環(huán)烷甲基咪唑-2酮或4-(取代環(huán)烯甲基)咪唑-2-酮化合物，并接著再與碳酸鈉反應(yīng)生成相應(yīng)的“分子式16”的咪唑-2-酮化合物。
反應(yīng)路線F納入本申請?jiān)囼?yàn)部分的反應(yīng)路線闡述了應(yīng)用于本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的化合物的合成路線。
生物活性，給藥方式本發(fā)明的咪唑-2-硫酮化合物是α2腎上腺素能受體的激動劑，特別地與α2A腎上腺素能受體相比，所述化合物易于成為α2B和/或較輕程度的α2C腎上腺素能受體的特異性或選擇性激動劑。本發(fā)明化合物的特異性或選擇性α2B和/或較輕程度的α2C激動劑活性表現(xiàn)于一種名為受體選擇與擴(kuò)增技術(shù)(RSAT)的檢測方法中，該檢測方法在公開物Messier等，1995，Pharmacol.Toxicol.76，99.308～311(在此通過援引的方式納入)中有描述，并且在下面也有描述。與該檢測方法相關(guān)的另一篇參考文獻(xiàn)是Conklin等(1993)Nature 363274～6，在此也通過援引的方式納入。
受體選擇與擴(kuò)增技術(shù)(RSAT)檢測方法RSAT檢測方法測量導(dǎo)致匯合細(xì)胞混合群體中含受體細(xì)胞選擇性增殖的接觸抑制的受體介導(dǎo)(receptor-mediated)的缺失。細(xì)胞數(shù)量的增加用適當(dāng)?shù)闹T如β-半乳糖苷酶等轉(zhuǎn)染標(biāo)志基因估算，其活性可易于在96孔微量板中測量。激活G蛋白Gq的受體引起所述響應(yīng)。α2受體通常與Gi偶聯(lián)，它在與含Gi受體識別域的雜合Gq蛋白Gq/i5共表達(dá)(coexpress)時(shí)激活RSAT響應(yīng)。
將NIH-3T3細(xì)胞以2×106的密度接種到15cm的皿中，并置于含10％小牛血清的DMEM培養(yǎng)基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium，杜爾貝科改性伊格爾培養(yǎng)基)中培養(yǎng)。一天后，用磷酸鈣沉淀使上述細(xì)胞與編碼p-SV-β-半乳糖苷酶的哺乳動物表達(dá)質(zhì)粒(5～10μg)、受體(1～2μg)以及G蛋白(1～2μg)共轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染混合物中還可包括諸如40μg的鮭精DNA。在第二天添加新鮮的培養(yǎng)基并于一至兩天后收獲細(xì)胞，將其等分為50份檢測試樣冷凍。解凍上述細(xì)胞，并將100μl該細(xì)胞加入置于96孔微量板中的100μl不同濃度藥物的三份等分試樣中。在37℃培養(yǎng)72～96小時(shí)。用磷酸鹽緩沖的鹽水洗滌后，檢測β-半乳糖苷酶活性，其檢測方法包括加入200μl產(chǎn)色底物(由3.5mM的鄰硝基苯基-β-右旋半乳糖苷和0.5％的P-40去污劑的磷酸鹽緩沖鹽水組成)，于30℃培養(yǎng)過夜，并在420nm處測量光密度。吸光度可衡量酶的活性，它由細(xì)胞數(shù)量決定并反映受體介導(dǎo)的細(xì)胞增殖。測定各種α2受體中的EC50及各種藥物的最大作用(功效)。功效或內(nèi)在活性表示為針對各受體亞型的最大效果與標(biāo)準(zhǔn)全激動劑的最大效果的比值。溴莫尼定，又稱為UK14304，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示，用作α2A、α2B和α2C受體的標(biāo)準(zhǔn)激動劑。
溴莫尼定可用本發(fā)明化合物治療的疾病包括，但不限于黃斑/視網(wǎng)膜變性非滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)、滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(ARMD)、脈絡(luò)膜新生血管、糖尿病視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡(luò)視網(wǎng)膜病變、囊樣黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫、近視視網(wǎng)膜變性(Myopic Retinal Degeneration)，葡萄膜炎/視網(wǎng)膜炎/脈絡(luò)膜炎/其它炎癥疾病急性多病灶魚鱗板狀色素上皮病、白塞氏病、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變(BirdshotRetinochoroidopathy)、傳染性(梅毒、萊姆病、肺結(jié)核、弓形體病)、中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎)、多灶性脈絡(luò)膜炎、多發(fā)性暫時(shí)性白點(diǎn)綜合征(MEWDS)、眼部結(jié)節(jié)病、后鞏膜炎、匐行脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜下纖維變性與葡萄膜炎綜合征、Vogt-Koyanagi-Harada綜合征、點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變、急性后多病灶魚鱗板狀色素上皮病、急性視網(wǎng)膜色素上皮炎、急性黃斑視神經(jīng)視網(wǎng)膜病血管疾病/滲出性疾病糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜動脈閉塞性疾病、視網(wǎng)膜中央靜脈閉塞、彌漫性血管內(nèi)凝血、視網(wǎng)膜分支靜脈閉塞、高壓眼底變化、眼缺血綜合征、視網(wǎng)膜動脈微動脈瘤、大塊性滲出性視網(wǎng)膜炎(Coat’s Disease)、中心凹旁毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(ParafovealTelangiectasis)、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈閉塞(Hemi-Retinal VeinOcclusion)、視神經(jīng)盤炎(Papillophlebitis)、視網(wǎng)膜中央動脈閉塞、視網(wǎng)膜分支動脈閉塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀視網(wǎng)膜血管炎、鐮狀細(xì)胞視網(wǎng)膜病及其它血紅蛋白病、血管樣紋、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變、伊爾斯氏病外傷/手術(shù)/環(huán)境交感性眼炎、葡萄膜視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫離、創(chuàng)傷、激光、PDT、激光凝固法、手術(shù)中血流灌注不足、輻射性視網(wǎng)膜病、骨髓移植視網(wǎng)膜病增殖疾病增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病(Proliferative VitrealRetinopathy)及視網(wǎng)膜外層膜傳染性疾病眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、擬眼組織胞漿菌病綜合征(POHS)、眼內(nèi)炎、弓形體病、伴有HIV傳染的視網(wǎng)膜疾病、伴有HIV傳染的脈絡(luò)膜疾病、伴有HIV傳染的葡萄膜疾病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進(jìn)行性外部視網(wǎng)膜壞死、真菌視網(wǎng)膜疾病、眼梅毒、眼結(jié)核、彌散性單側(cè)亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎(DiffuseUnilateral Subacute Neuroretinitis)、蠅蛆病遺傳性疾病視網(wǎng)膜色素變性、伴有視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的全身性疾病、先天性靜止性夜盲、視錐營養(yǎng)不良、斯特格疾病(Stargardt’sDisease)及眼底黃色斑點(diǎn)癥、Best’s疾病、視網(wǎng)膜色素上皮層細(xì)胞的圖形樣營養(yǎng)不良(Pattern Dystrophy)、伴X染色體的視網(wǎng)膜劈裂癥、Sorsby’s眼底營養(yǎng)不良、良性向心性(concentric)黃斑病、Bietti結(jié)晶樣營養(yǎng)不良、彈性假黃瘤病視網(wǎng)膜撕裂/裂孔視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂孔、巨大視網(wǎng)膜撕裂腫瘤伴有腫瘤的視網(wǎng)膜疾病、RPE先天性肥大、后葡萄膜黑素瘤、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤、脈絡(luò)膜轉(zhuǎn)移、視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞混合錯(cuò)構(gòu)瘤(Combined Hamartoma)、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、眼底血管增殖(Vasoproliferative)腫瘤、視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤、眼內(nèi)淋巴瘤本發(fā)明幾種示例性化合物的RSAT檢測結(jié)果及其化學(xué)分子式已在上述表1公開。表中的各數(shù)字代表納摩爾(nM)濃度的EC50，而表中圓括號里的數(shù)字表示試驗(yàn)化合物獲得的適宜標(biāo)準(zhǔn)的活性分?jǐn)?shù)。NA代表在低于10微摩爾的濃度時(shí)“無活性”。如已知的，EC50是觀察到指定化合物最大活性的一半時(shí)的濃度。
一般而言，α2激動劑可緩解通常伴有周期性應(yīng)激反應(yīng)的交感神經(jīng)致敏狀態(tài)。這包括1)表現(xiàn)出偏頭痛和其它頭痛特征的對諸如顱內(nèi)壓、光和噪聲等刺激的敏感性增加；2)表現(xiàn)出諸如機(jī)能性消化不良等過敏性腸綜合征及其它GI疾病特征的對結(jié)腸刺激的敏感性增加；3)伴有牛皮癬和其它皮膚病狀況的癢感；4)肌肉緊張及痙攣；5)表現(xiàn)出如纖維肌痛狀況特征的對諸如輕撫及自發(fā)性疼痛等通常無害刺激的敏感性；6)包括高血壓、心動過速、心臟缺血和外周血管收縮的多種心血管疾??；7)包括肥胖癥和抗胰島素作用的新陳代謝紊亂；8)諸如藥物和酒精依賴、強(qiáng)迫癥、圖雷特綜合征(Tourette′s syndrome)、注意力短缺癥、焦慮和抑郁癥等行為失常；9)包括紅斑狼瘡和干眼癥等諸如自身免疫性疾病的免疫系統(tǒng)機(jī)能改變；10)諸如克隆氏病(Crohn’s disease)和胃炎的慢性炎癥；11)出汗(多汗癥)及戰(zhàn)栗；以及12)性功能障礙。
包括α2B/2C激動劑的α2激動劑也可用于青光眼、高眼壓癥、神經(jīng)變性疾病的治療，包括老人癡呆癥(Alzheimer’s)、帕金森氏疾病、ALS、精神分裂癥、諸如中風(fēng)或脊柱損傷的缺血性神經(jīng)損傷以及發(fā)生于青光眼、黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良、Leber氏視神經(jīng)病變、其它視神經(jīng)病變、通常伴有多發(fā)性硬化的視神經(jīng)炎、視網(wǎng)膜靜脈閉塞和隨后的諸如光力學(xué)治療和LASIX過程中的視網(wǎng)膜損傷。另外還包括慢性疼痛狀態(tài)，例如癌癥疼痛、手術(shù)后疼痛、異常疼痛、神經(jīng)疼痛、CRPS或灼痛、內(nèi)臟疼痛。
如果化合物對α2B或α2C受體的活性比對α2A受體大至少10倍，則認(rèn)為該化合物是α2B和/或α2C腎上腺素能受體的選擇性激動劑。從上述表中可以看出本發(fā)明的化合物落在前述定義內(nèi)，是α2B和/或α2C腎上腺素能受體的特異性或選擇性激動劑，并且實(shí)際上在α2A受體中無激動劑樣活性或僅有不顯著的激動劑樣活性。
因此，本發(fā)明的咪唑-2-硫酮化合物可用于治療對α2B和/或α2C腎上腺素能受體激動劑治療有應(yīng)答的狀況和疾病。所述狀況和疾病包括，但不限于疼痛，包括慢性疼痛(可為，但不限于與神經(jīng)病變相關(guān)的或由神經(jīng)病變引起的內(nèi)臟疼痛和炎癥疼痛)、神經(jīng)疼痛、角膜疼痛、青光眼、輕度(reducing)高眼壓、缺血性神經(jīng)病變和其它神經(jīng)變性疾病、腹瀉及鼻充血。慢性疼痛可由下述狀況引起或伴隨其產(chǎn)生，包括但不限于關(guān)節(jié)炎(包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、脊椎炎、通風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎以及自身免疫性疾病，包括但不限于紅斑狼瘡。內(nèi)臟疼痛可包括但不限于，癌癥引起的疼痛或諸如化學(xué)療法或放射療法等癌癥治療所伴隨的疼痛。此外，本發(fā)明化合物可用于治療包括排尿機(jī)能亢進(jìn)、多尿、脫癮綜合征的肌肉痙攣，包括視神經(jīng)病變、脊柱缺血和中風(fēng)、記憶力和識別力短缺癥、注意力短缺癥的神經(jīng)變性疾病以及精神病，包括躁狂精神障礙、焦慮癥、抑郁癥、高血壓、充血性心力衰竭、心臟缺血和鼻充血、慢性腸胃炎、克隆氏病、胃炎、過敏性腸綜合征(IBD)、機(jī)能性消化不良和潰瘍性結(jié)腸炎。令人驚訝的是，雖然咪唑-2-酮化合物的選擇性α2B或α2C腎上腺素能受體激動劑活性不能在RSAT檢測方法中表現(xiàn)出來，但所述化合物也可用于治療相同的狀況。
本發(fā)明化合物的活性極為有利，因?yàn)橄虿溉閯游锝o藥所述化合物未產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用或顯著的心血管作用(例如血壓或心率的變化)。
本發(fā)明化合物作為并可用作高度有效的止痛劑，特別是在慢性疼痛模型中，所述化合物僅具有最低限度的諸如鎮(zhèn)靜作用和心血管抑制等常見于其它α2受體激動劑的不良副作用。
本發(fā)明化合物可以藥用有效量給藥。所述劑量通常是產(chǎn)生所需療效所需的最低劑量；在治療慢性疼痛中，該劑量為將疼痛產(chǎn)生的不適降低到可容忍水平所需的大概的量。通常，上述劑量在1～1000mg/天的范圍內(nèi)；優(yōu)選在10～500mg/天的范圍內(nèi)。然而，在任何給定情況下，化合物的實(shí)際給藥量將由醫(yī)師考慮相關(guān)情況后確定，包括疼痛的嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重、患者的一般身體狀況，引起疼痛的原因以及給藥途徑。
所述化合物可用于哺乳動物特別是人類中疼痛的治療。優(yōu)選地，化合物可以諸如片劑、口服液、膠囊、粉劑和其類似物等任何可接受的形式向患者口服給藥。但是，其它途徑也可為所需的或必要的，特別是當(dāng)患者患有惡心時(shí)。所述其它途徑可包括，但不限于，通過皮膚、腸胃外、皮下、鼻內(nèi)、鞘內(nèi)、肌肉、靜脈及直腸內(nèi)模式釋放。此外，可設(shè)計(jì)制劑在指定時(shí)間段內(nèi)延緩活性化合物的釋放，或仔細(xì)控制藥物在治療期指定時(shí)間內(nèi)的釋放量。
本發(fā)明的另一個(gè)方面旨在提供一種治療組合物，所述組合物含有“分子式1”的化合物及該化合物可藥用的鹽和可藥用的賦形劑。所述賦形劑可以是載體或稀釋劑；賦形劑通常與活性化合物相混合，或可稀釋或封裝活性化合物。如果是稀釋劑，則載體可為用作活性化合物賦形劑或載體的固體、半固體或液體材料。制劑還可包括潤濕劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑和/或調(diào)味劑。如果以眼藥或輸注形式使用，則制劑通常將包括一種或多種鹽以影響制劑的滲透壓。
另一方面，本發(fā)明涉及疼痛，特別是慢性疼痛的治療方法，包括通過向需要其的哺乳動物給藥一種或多種“分子式1”的化合物或其可藥用的鹽。如上所述，所述化合物通常制成與釋放所需模式相一致的形式。
已知慢性疼痛(例如癌癥、關(guān)節(jié)炎和很多神經(jīng)性損傷引起的疼痛)和急性疼痛(例如由諸如組織切傷、夾傷、刺傷或壓傷等直接機(jī)械刺激產(chǎn)生的疼痛)在很大程度上是由不同神經(jīng)纖維和神經(jīng)受體或上述神經(jīng)受慢性刺激后的重排或機(jī)能改變介導(dǎo)的不同神經(jīng)現(xiàn)象。急性疼痛感由通常對機(jī)械、熱和化學(xué)刺激有高閥值的稱為C纖維的傳入神經(jīng)纖維快速傳遞。慢性疼痛的機(jī)理還沒有完全了解，而急性組織損傷可在刺激開始后的幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)引起第二癥狀，包括引起疼痛應(yīng)答所需的刺激量的區(qū)域性減少。這種通常發(fā)生在起源于(但大于)最初刺激部位的現(xiàn)象稱為痛覺過敏。第二應(yīng)答可引起對機(jī)械或熱刺激的極高的敏感性。
A傳入纖維(Aβ和Aδ纖維)可在比C纖維閥值低的閥值受刺激，并發(fā)現(xiàn)與慢性疼痛感有關(guān)。例如，在一般情況下，這些纖維的低閥值刺激(例如輕拂或呵癢)是不疼的。但是，在某些情況下，例如神經(jīng)損傷后或在被稱為帶狀皰疹的皰疹病毒介導(dǎo)的狀況中，即使施加輕撫或衣物的輕拂也是非常疼的。上述狀況稱為異常疼痛并發(fā)現(xiàn)至少部分由Aβ傳入神經(jīng)介導(dǎo)。C纖維也可與慢性疼痛感有關(guān)，但如果這樣的話，神經(jīng)細(xì)胞長時(shí)間的持續(xù)炎癥產(chǎn)生某種變化從而導(dǎo)致慢性疼痛感。
“急性疼痛”指由傷害例如切傷、壓傷、燒傷或諸如暴露于紅辣椒中的活性組分辣椒素等化學(xué)刺激引起的直接，通常為高閥值的疼痛。
“慢性疼痛”指不同于急性疼痛的疼痛，例如但不限于神經(jīng)疼痛、內(nèi)臟疼痛(包括由克隆氏病和過敏性腸綜合征(IBS)所引起的)和牽涉性痛。
下面的體內(nèi)檢測可用于表明本發(fā)明化合物的生物活性。
鎮(zhèn)靜活性為檢測鎮(zhèn)靜作用，向6只雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠經(jīng)腹膜內(nèi)注射(i.p.)給藥3mg/kg的于鹽水或DMSO載體中的試驗(yàn)化合物。給藥后30分鐘通過監(jiān)視其運(yùn)動能力對鎮(zhèn)靜作用進(jìn)行評分，如下所述。
稱量SD大鼠的體重，并腹膜內(nèi)注射1ml/kg體重的適宜濃度(即以3mg/ml最終給藥3mg/kg)的藥液。通常試驗(yàn)化合物制成約10～50％的DMSO溶液。結(jié)果與注射1mg/kg的鹽水或10～50％的DMSO的對照動物比較。然后在藥液注射后30分鐘測定大鼠的活動。將大鼠置于黑箱中，并用數(shù)字分析儀(Omnitech Electronic)在五分鐘的時(shí)間測定其探索行為(exploratory behavior)。機(jī)器將記錄下每次大鼠打斷X和Y方向上32位光電束數(shù)組的情況。
在上述檢測中測試了以不超過1mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給藥的本發(fā)明代表性的“化合物18、23、49及61”，并發(fā)現(xiàn)其無鎮(zhèn)靜作用。預(yù)計(jì)本發(fā)明其它化合物在上述試驗(yàn)中的結(jié)果也將表明本發(fā)明化合物沒有顯著的鎮(zhèn)靜活性。
對心血管系統(tǒng)的作用為測試化合物對心血管系統(tǒng)的作用，一般向六只獼猴靜脈內(nèi)注射(i.v.)500μg/kg的或通過口服管飼法給藥3mg/kg的試驗(yàn)化合物。在給藥后的30分鐘到6個(gè)小時(shí)的時(shí)間間隔內(nèi)測量化合物對動物血壓和心率的作用。采用為用于猴而改進(jìn)過的壓脈帶式血壓計(jì)記錄相對于給藥前30分鐘的基線測量所發(fā)生的峰變化。
具體及一般而言，測量猴的體重(約4kg)，并向動物臂膀的頭靜脈中注射量約為0.1ml/kg的由試驗(yàn)化合物配制于10～50％DMSO所制成的5mg/ml的溶液。在0.5、1、2、4和6小時(shí)用BP 100S自動血壓計(jì)(Nippon Colin，日本)進(jìn)行心血管的測量。
上述試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明化合物對心血管系統(tǒng)沒有或僅有最低限度的可檢測作用。
急性疼痛的緩解測量對急性疼痛敏感性的模型通常涉及熱刺激的暫時(shí)施加；所述刺激導(dǎo)致計(jì)劃性逃避機(jī)能(programmedescape mechanism)以使受影響的部位離開刺激。適宜的刺激應(yīng)涉及高閥值的熱受體及將疼痛信號傳遞到脊髓的C纖維背根神經(jīng)節(jié)的激活。
逃避應(yīng)答可為“有線的”即僅通過脊柱神經(jīng)元發(fā)生，所述神經(jīng)元接收來自受激神經(jīng)受體的傳入輸入并導(dǎo)致“逃避”神經(jīng)肌肉應(yīng)答，或也可發(fā)生在脊椎上-即腦水平上。測量疼痛反射的常用方法涉及測量熱刺激后嚙齒動物爪的收縮及輕舔爪。參考在這里通過援引方式納入的Dirig，D.M.等，J.Neurosci.Methods 76183-191(1997)和Hargreaves，K.等，Pain 3277-88(1988)。
在上面后述模型的不同實(shí)例中，雄性SD大鼠的測試包括將其置于市場上現(xiàn)有的與Hargreaves等所述相同的熱刺激裝置中。該裝置由包括玻璃板的箱子組成。疼痛刺激由可移動的聚焦發(fā)熱(projection)燈泡提供，使刺激可施加在試驗(yàn)動物一只或兩只后爪的后跟上。由光源啟動定時(shí)器，并通過使用光敏二極管運(yùn)動傳感器數(shù)組關(guān)閉定時(shí)器和光源以記錄應(yīng)答反應(yīng)時(shí)間(response latency)(定義為刺激的施加與后爪不連貫收縮之間的時(shí)間)。刺激的強(qiáng)度可通過光源的電流調(diào)節(jié)加以控制。加熱在20秒后自動停止以防止損傷組織。
通常每四只試驗(yàn)動物一組，測量其體重(約0.3kg)并向其腹膜內(nèi)注射(i.p.)1ml/kg的配制于約10～50％的二甲基亞砜(DMSO)載體的試驗(yàn)化合物。通常動物給藥0.1mg/kg和1mg/kg劑量的三種化合物。試驗(yàn)前將大鼠置于測試室中適應(yīng)約15分鐘。在給藥后30、60和120分鐘測量爪收縮的反應(yīng)時(shí)間。右爪和左爪分別測試1分鐘，計(jì)算各爪應(yīng)答反應(yīng)時(shí)間的平均值。刺激強(qiáng)度足以向各大鼠的后爪提供45～50攝氏度的溫度。
預(yù)計(jì)該試驗(yàn)結(jié)果將表明本發(fā)明化合物在急性疼痛的所述生物檢測中不提供止痛作用。
慢性疼痛的緩解根據(jù)Kim和Chung 1992，Pain 150，355～363頁(鐘氏模型)的慢性疼痛(特別是外周神經(jīng)病變)模型涉及實(shí)驗(yàn)動物中某側(cè)L5(也可選用L6)脊柱神經(jīng)的手術(shù)結(jié)扎。手術(shù)后痊愈的大鼠體重恢復(fù)并表現(xiàn)出與普通大鼠相似的一般活性水平。然而，上述大鼠的足部出現(xiàn)異常，其中后爪中度外翻并且腳趾緊握在一起。更重要的是，受手術(shù)影響一側(cè)的后爪在手術(shù)后約1周內(nèi)對諸如人類輕觸所產(chǎn)生的微弱感覺等低閥值的機(jī)械刺激引起的疼痛表現(xiàn)出敏感性。上述對通常非疼痛性輕觸的敏感性稱為“觸覺異常疼痛”并持續(xù)至少兩個(gè)月。該反應(yīng)包括抬起受影響的后爪以逃避刺激，輕舔爪并保持其懸空多秒。上述反應(yīng)在對照組中均不常見。
手術(shù)前使大鼠麻醉。將手術(shù)部位的毛刮凈并用聚烯吡酮磺或奴佛卜因準(zhǔn)備好手術(shù)部位后，從胸椎XIII向下到骶骨切開，并使肌肉組織從L4到S2水平的脊椎骨(左側(cè))上分離。找到L6脊椎骨，用小骨鉗仔細(xì)橫切除去，使得可目視辨別L4～L6脊柱神經(jīng)。隔離L5～L6脊柱神經(jīng)并用6-0絲線緊緊結(jié)扎起來。在右側(cè)進(jìn)行相同的手術(shù)步驟以作為對照，除了不進(jìn)行脊柱神經(jīng)的結(jié)扎。
確定止血完全后縫合傷口。在切開區(qū)域涂抹少量抗生素藥膏后，將動物轉(zhuǎn)移到調(diào)熱-溫?zé)粝碌乃芰匣謴?fù)籠中。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天即手術(shù)后至少七天，通過腹膜內(nèi)(i.p.)注射或口服管飼法向大鼠(通常每試驗(yàn)組有6只)給藥試驗(yàn)藥物。對于i.p.注射，化合物配制于約10～50％的DMSO中并以1ml/kg體重的量給藥。
在給藥前及給藥后30分鐘用弗雷氏毛測量觸覺的異常疼痛，所述弗雷氏毛是一系列硬度遞增的細(xì)毛。將大鼠置于底部為金屬絲網(wǎng)的塑料籠中并允許適應(yīng)約30分鐘。穿過絲網(wǎng)用足以產(chǎn)生輕微彎曲的力向大鼠后爪的腳底中部區(qū)域垂直施加弗雷氏毛并保持6～8秒。施加的力據(jù)計(jì)算在0.41～15.1克的范圍內(nèi)。如果爪收縮敏捷，則認(rèn)為是積極應(yīng)答。一般的動物將不對此范圍內(nèi)的刺激產(chǎn)生應(yīng)答，但經(jīng)手術(shù)結(jié)扎的爪將對1～2克毛產(chǎn)生收縮應(yīng)答。采用Dixon，W.J.，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20441-462(1980)的方法測定50％爪收縮閥值。比較用藥前后的閥值并以15.1克的普通閥值為基礎(chǔ)計(jì)算觸覺敏感性的逆轉(zhuǎn)百分比。結(jié)果以百分(％)MPE表示，其中MPE值反映了疼痛閥值相對于普通動物疼痛閥值(100％)的逆轉(zhuǎn)百分比。下述表3表明i.p.和口服給藥的本發(fā)明“化合物1、7和29”的試驗(yàn)結(jié)果。劑量及觀察到的MPE值(±SEM)如表所示。
表3神經(jīng)疼痛的鐘氏模型中化合物的活性(％疼痛逆轉(zhuǎn)±SEM)


所有測量在給藥后30分鐘進(jìn)行。
*表示與治療前的值相比p＜0.001。
表3所示結(jié)果表明本發(fā)明的化合物顯著緩解異常疼痛，并且根據(jù)所述試驗(yàn)和/或與α2A腎上腺素能受體相比，化合物更易激活α2B和/或α2C腎上腺素能受體的能力，預(yù)計(jì)本發(fā)明化合物可用作緩解異常疼痛和慢性疼痛的止痛劑。
具體實(shí)施例方式
，實(shí)驗(yàn)性的實(shí)施例A方法A制備4-(1，2，3，4，5，6-六氫-并環(huán)戊二烯-1-基甲基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮(化合物1)的流程 用NaBH4(494mg，14.6mmol)處理0℃的3，4，5，6-四氫-2H-并環(huán)戊二烯(pentallen)-1-酮(中間體A1)(根據(jù)在這里通過援引方式納入的Cooke等J.Org Chem.1980，45，1046制備)(1.5g，12.3mmol)在MeOH(30ml)和CeCl3-7H2O(3.6g，14.6mmol)中的溶液。將溶液微熱到室溫并不斷攪拌30分鐘。加入水(100ml)和二乙醚(150ml)。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)至干。醇(中間體A2)不需進(jìn)一步凈化即可用于下一步。
用Hg(OAc)2(1.75g，5.5mmol)在室溫下處理醇(中間體A2)(0.85g，6.9mmol)的于室溫下的乙基乙烯基醚(50ml)溶液18小時(shí)。用5～10％的KOH溶液(80ml)使混合物驟冷，產(chǎn)物用50％的醚∶己烷(3×80ml)萃取后在MgSO4上干燥。過濾有機(jī)層并在真空下蒸發(fā)。粗的乙烯基醚(中間體A3)直接用于下一步。
4M的LiClO4的醚(15ml)溶液用粗的乙烯基醚(中間體A3)(～0.90g)處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0～30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中并用醚(3×75ml)萃取。合并有機(jī)層，在MgSO4上干燥并蒸發(fā)即得到粗的醛(中間體A4)。
接下來的制備按照在這里通過援引方式納入的Horne等.Heterocycles，1994，39，139的方法進(jìn)行。用甲苯磺?；谆惽?從Aldrich購得的TosMIC，1.1g，5.6mmol)和NaCN(～15mg，cat)處理醛(中間體A24)(0.85g，5.6mmol)的EtOH(15ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。于真空中除去溶劑后將殘?jiān)苡凇?M的于MeOH中的NH3中并移至可再密封(resealable)的管中。將混合物加熱至100℃，并在該溫度下加熱15小時(shí)。濃縮混合物并采用5％的MeOH(用NH3飽和)CH2Cl2通過色譜法在SiO2上凈化。咪唑進(jìn)一步凈化為延胡索酸鹽(中間體A25)。
在室溫下用NaHCO3(420mg，5mmol)處理4-(1，2，3，4，5，6-六氫-并環(huán)戊二烯-1-甲基)-1H-咪唑，即延胡索酸鹽(中間體A25)(160mg，0.5mmol)于THF(3ml)和水(3ml)中的溶液20分鐘。加入氯代甲硫羰酸苯酯(從Aldrich購得，180μl，1.3mmol)并不斷攪拌4小時(shí)。混合物用水(15ml)稀釋，并用醚(3×25ml)萃取。合并有機(jī)部分，在MgSO4上干燥，過濾并除去溶劑。將殘?jiān)苡贛eOH(4ml)中，并用NEt3(0.35ml)處理18小時(shí)。在真空下除去溶劑，產(chǎn)物用50％的CH2Cl2∶己烷在玻璃粉上洗滌即得到白色固體(～50％)4-(1，2，3，4，5，6-六氫-并環(huán)戊二烯-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物1)。
1H NMR(500MHz，CDCl3w/TMS)δ10.6(s，1H)，6.41(s，1H)，2.80(brs，1H)，2.67-2.63(m，2H)，2.43-2.36(m，2H)，2.21-2.10(m，6H)，1.86-1.83(m，1H)。
實(shí)施例A-1(化合物2)采用3-甲基-環(huán)戊-2-烯酮(從Aldrich購得)通過方法A制備4-(3-甲基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物2)。
1H NMR(500MHz，CDCl3w/TMS)δ11.5(brs，1H)，11.3(brs，1H)，6.43(s，1H)，5.23(s，1H)，2.95(s，1H)，2.55-2.45(m，2H)，2.20(brs，2H)，2.08-2.06(m，1H)，1.69(s，3H)，1.49-1.47(m，1H)。
實(shí)施例A-2(化合物3)采用3-乙基-環(huán)戊-2-烯酮(根據(jù)在這里通過援引方式納入的公開物Woods等，J.Amer.Chem.Soc.1949，71，2020制得)通過方法A制備4-(3-乙基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮。
1H NMR(500MHz，CD3OD-d4)δ6.53(s，1H)，5.26(s，1H)，2.91(brs，1H)，2.51-2.37(m，2H)，2.26-2.22(m，2H)，2.08-2.02(m，3H)1.52-1.48(m，1H)，1.03(t，J＝8.0Hx，3H)。
實(shí)施例A-3(化合物4)采用2，3，4，5，6，7-六氫-二氫茚酮(根據(jù)在這里通過援引方式納入的公開物Cooke等，J.Org.Chem.，supra制得)通過方法A制備4-(2，3，4，5，6，7-六氫-1H-茚-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物4)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.82(s，1H)，11.61(s，1H)，6.51(s，1H)，2.71(brs，1H)，2.62-2.51(m，1H)，2.12-2.03(m，3H)，1.90-1.82(m，1H)，1.56-1.36(m，5H)。
實(shí)施例A-4(化合物5)采用2-甲基-環(huán)己-2-烯酮(根據(jù)在這里通過援引方式納入的公開物Hua等，J.Org.Chem.1997，62，6888制得)通過方法A制備4-(2-甲基-環(huán)己-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物5)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.89(s，1H)，11.65(s，1H)，6.55(s，1H)，5.39(s，1H)，2.66-2.61(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.90(brs，2H)，1.65(s，3H)，1.47-1.36(m，4H)。
實(shí)施例A-5(化合物6)采用2-乙基-環(huán)己-2-烯酮(根據(jù)公開物Hua等，J.Org.Chem.supra制得)通過方法A制備4-(2-乙基-環(huán)己-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物6)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，11.60(s，1H)，6.56(s，1H)，5.40(s，1H)，2.65-2.50(m，1H)，2.30-2.10(m，2H)，2.00-1.92(m，4H)，1.60-1.36(m，4H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
實(shí)施例A-6(化合物7)采用茚酮(indanone)(從Aldrich購得)通過方法A制備4-茚滿(indan)-1-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物7)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.92(brs，1H)，11.68(brs，1H)，7.19(s，1H)，7.12(s，3H)，6.52(s，1H)，3.37-3.33(m，1H)，2.87-2.71(m，3H)，2.40(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.66-1.59(m，1H)。
實(shí)施例A-7(化合物8)采用2-甲基-茚酮(可從Aldrich購得)通過方法A制備4-(2-甲基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物8)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.97(s，1H)，11.67(s，1H)，7.18-6.91(m系列，4H)，6.52 and 6.47(s，1H)，3.39-3.23(m，2H)，3.0-2.87(m，2H)，2.48(s，3H)，2.61-2.45(m，2H)。
實(shí)施例A-8(化合物9)采用3-甲基-茚酮(從Aldrich購得)通過方法A制備作為非對映異構(gòu)體混合物的4-(3-甲基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物9)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.96(s，1H)，11.67(s，1H)，7.19-7.08(m，4H)，6.58(6.51)(s，1H)，3.43-3.00(m系列，2H)，2.69-2.31(m系列，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)，1.20(1.18)(s，3H)。
實(shí)施例A-9(化合物10)采用3，4-二氫-2H-萘-1-酮(從Aldrich購得)通過方法A制備4-(1，2，3，4-四氫-萘-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物10)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ12.01(s，1H)，11.67(s，1H)，7.24-7.04(m，4H)，6.54(s，1H)，3.20-3.01(m，2H)，2.69(brs，3H)，1.80-1.40(m，4H)。
實(shí)施例A-10(化合物11)采用5-氯代-茚酮(從Aldrich購得)通過方法A制備4-(5-氯代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物11)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.95(s，1H)，11.68(s，1H)，7.27-7.12(m，3H)，6.53(s，1H)，3.35-3.30(m，1H)，2.87-2.76(m，3H)，2.45-2.40(m，1H)，2.16-2.12(m，1H)，1.70-1.67(m，1H)。
實(shí)施例A-11(化合物12)采用4-甲基-茚酮(從Aldrich購得)通過方法A制備4-(4-甲基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物12)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.95(s，1H)，11.67(s，1H)，7.06-6.95(m，3H)，6.52(s，1H)，3.38(br s，1H)，2.81-2.76(m，2H)，2.68(m，1H)，2.42-2.37(m，1H)，2.20(s，3H)，2.14-2.10(m，1H)，1.67-1.64(m，1H)。
實(shí)施例A-12(化合物13)
采用5-氟代-茚酮(從Aldrich購得)通過方法A制備4-(5-氟代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物13)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.96(s，1H)，11.68(s，1H)，7.14-6.93(m，3H)，6.53(s，1H)，3.36(brs，1H)，2.88-2.77(seriesof m，3H)，2.44-2.39(m，1H)，2.16-2.14(m，1H)，1.71-1.69(m，1H)。
實(shí)施例A-13(化合物14)采用5-甲氧基-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過方法A制備4-(5-甲氧基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物14)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.93(s，1H)，11.65(s，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(s，1H)6.71-6.68(m，1H)，6.51(s，1H)，3.70(s，3H)，2.83-2.72(m，4H)，2.42-2.34(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.68-1.64(m，1H)。
實(shí)施例A-14(化合物15)采用5-溴代-茚酮(從Aldrich購得)通過方法A制備4-(5-溴代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物15)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ(11.95(s，1H)，11.68(s，1H)，7.41(s，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.53(s，1H)，2.89-2.74(m，3H)，2.46-2.39(m，2H)，2.15-2.10(m，1H)，1.72-1.64(m，1H)。
實(shí)施例A-15(化合物16)采用6-甲基-茚酮(從Aldrich購得)通過方法A制備4-(6-甲基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物16)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.93(s，1H)，11.65(s，1H)，7.10-6.94(m，3H)，6.53(s，1H)，2.85-2.65(m，3H)，2.37(dd，J＝9.6，5.1Hz，1H)，2.16-2.04(m，1H)，1.69-1.57(m，1H)。
實(shí)施例A-16(化合物17)采用6-甲氧基-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過方法A制備4-(6-甲氧基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物17)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.93(s，1H)，11.66(s，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.72-6.69(m，2H)，6.53(s，1H)，3.70(s，3H)，3.36-3.33(m，1H)，2.83-2.50(m，3H)，4.10(dd，J＝9.5，5.4Hz，1H)，2.18-2.06(m，1H)，1.69-1.64(m，1H)。
實(shí)施例A-17(化合物100)化合物7的手性HPLC，條件如下ChiralCel OJ柱，10％ IPA∶己烷，室溫，紫外220nm，1ml/m，制備下述對映異構(gòu)體第一次洗脫(+)-右旋-4-茚滿-1-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物100)，99％ ee。
旋光度[α]D20+33°(c＝1.02，MeOH)1H NMR與實(shí)施例A-6的化合物7相同。
實(shí)例A-18(化合物101)化合物7的手性HPLC，條件如下ChiralCel OJ柱，10％ IPA∶己烷，室溫，紫外檢測波長220nm，1ml/m，制備下述對映異構(gòu)體第二次洗脫(-)-左旋-4-茚滿-1-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物101)，98％ ee。
旋光度[α]D20-38°(c＝1.84，MeOH)1H NMR與實(shí)施例A-6的化合物7相同。
實(shí)施例A-19(化合物102)采用6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-7-甲醛(如這里通過援引方式納入的Jennesken等，J.Org.Chem.1986，51，2162所述的方法獲得)通過方法A制備4-(6，7，8，9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-7-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物102)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.8(s，1H)，11.6(s，1H)，7.14-7.07(m，4H)，6.48(s，1H)，2.89-2.74(m，5H)，2.14-2.04(m，2H)，1.42-1.31(m，2H).
實(shí)施例A-20(化合物103)采用二氫苯并噻喃-4-酮(可從Aldrich購得)通過方法A制備4-二氫苯并噻喃-4-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物103)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.13-6.97(m，4H)，6.60(s，1H)，3.16-3.12(m，2H)，2.87-2.84(m，1H)，2.59-2.56(m，2H)，1.93-1.90(m，1H)，1.75(t，J＝9.0Hz，1H)。
實(shí)施例A-21(化合物104)采用2-氯代-環(huán)戊-2-烯酮(如這里通過援引方式納入的Kim等，Synthesis 1993，283所述的方法獲得)通過方法A制備4-(2-氯代-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物104)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ6.58(s，1H)，5.75(s，1H)，3.00-2.80(m，2H)，2.40(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.32-2.21(m，3H)，1.75-1.65(m，1H)。
實(shí)施例A-22(化合物105)采用(2-溴代-3-甲基-環(huán)戊-2-烯基)-乙醛(中間體12-2)通過方法A制備4-(2-溴代-3-甲基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物105)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ6.55(s，1H)，3.00(brs，1H)，2.90(dd，J＝11.1，3.9Hz，1H)，2.41-2.32(dd，J＝9.6，5.4Hz，1H)，2.27-2.23(m，2H)，2.13-2.01(m，1H)，1.73(s，3H)，1.72-1.60(m，1H)。
實(shí)施例B方法B制備4-環(huán)戊-3-烯甲基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮(化合物18)的流程 用LiAlH4(19ml，1M的醚溶液)在0℃處理3-環(huán)戊-1-羧酸(中間體Bl，從Aldrich購得，2g，17.8mmol)的醚(100ml)溶液30分鐘。加入羅謝爾(Rochelle)的鹽溶液使反應(yīng)混合物驟冷。用50％的Et2O∶己烷(3×50ml)萃取混合物。萃取物在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)至干。該材料(中間體B2)直接用于下一步。
用二乙基偶氮二羧酸鹽(DEAD)(6ml)處理0℃的三苯基膦(10.3g，39mmol)的THF(50ml)溶液，并攪拌混合物約5分鐘。通過注射器加入環(huán)戊-3-烯基-甲醇(中間體B2，1.8g，18.3mmol)和丙酮氰醇(3.4ml，38mmol)的THF(50ml)溶液5分鐘?；旌衔镌?℃攪拌40分鐘。移走冰浴并繼續(xù)攪拌17小時(shí)。用水使混合物驟冷并用醚萃取。醚層在MgSO4上干燥并仔細(xì)除去混合物中的溶劑。殘?jiān)?0％的醚∶戊烷通過色譜法凈化以經(jīng)兩步得到環(huán)戊-3-烯基-乙腈(中間體B3)1.16g(60％)。
在-70℃向環(huán)戊-3-烯基-乙腈(中間體B3，520mg，4.9mmol)中加入二異丁基氫化鋁(DIBAL)(7ml，1M于環(huán)己胺中)溶液。30分鐘后，用羅謝爾的鹽溶液使混合物驟冷。水相用醚(3×20ml)萃取，合并有機(jī)層于MgSO4上干燥，過濾并蒸干。粗的醛(中間體B4)(～0.5g)用于下一步。
通過采用如實(shí)施例A和上述反應(yīng)路線所示的相同流程以在不生成延胡索酸鹽的情況下完成4-環(huán)戊-3-烯甲基-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物18)的形成。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.8(s，1H)11.6(s，1H)6.56(s，1H)5.65(s，2H)2.50-2.35(m，5H)，1.98-1.94(m，2H)。
實(shí)施例C方法C制備4-環(huán)己-2-烯甲基-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物19)的流程 加熱環(huán)己烯醇(中間體C1，從Aldrich購得，2.0g，20.4mmol)在原乙酸三乙酯(30ml)和丙酸(～0.025ml，cat)中的溶液以除去醇。醇除去后，在145℃繼續(xù)加熱1小時(shí)。原乙酸三乙酯通過簡單的蒸餾除去。殘?jiān)鋮s到室溫后，產(chǎn)物用5％的醚∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到澄清無色的油狀酯(中間體C2)1.08g(～31％)。
將上述乙酯(中間體C2，1.0g，5.9mmol)溶液溶于己烷(50ml)中并冷卻至-78℃。逐滴加入DIBAL(5.8ml，1.0M于環(huán)己胺中)溶液。15分鐘后，加入二乙醚(50ml)，并將混合物與羅謝爾的鹽溶液(25ml)一起攪拌10分鐘。分離有機(jī)層，干燥并過濾。用7％的Et2O∶己烷通過色譜法在SiO2上將醛(中間體C3)作為澄清無色的油狀物0.52g(74％)釋放出來。醛(C3)經(jīng)如上方法A所述的Büchi法(Horne等)處理即得到咪唑的延胡索酸鹽(中間體C4)(總體上為25％)。通過采用如實(shí)施例A所述的相同流程完成4-環(huán)己-2-烯甲基-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物19)的形成。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.9(s，1H)，11.7(s，1H)，6.56(s，1H)，5.7-5.4(m，2H)2.37-2.20(m，3H)，1.93-1.16(series of m，6H)。
實(shí)施例D方法D制備4-(2-異丁基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物20)的流程 用于CH2Cl2(30ml)中的溴(0.86ml，16.6mmol)處理0℃的2-環(huán)戊烯-1-酮(中間體Dl，從Aldrich購得)(1.5ml，17.5mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液10分鐘。(參考在這里通過援引方式納入的J.OrgChem.1982 47，5088)?；旌衔镌?℃攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(3.8ml)并在室溫下攪拌混合物1.5小時(shí)。用CH2Cl2稀釋混合物，并用10％的HCl洗滌。合并的層用飽和的NaHCO3溶液和鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥。過濾混合物并蒸餾即得到2-溴代-環(huán)戊-2-烯酮(中間體D2，2.85g)。
將溴代烯酮(中間體D2，～17.5mmol)在0℃溶于0.4M的于MeOH(66ml)中的CeCl3·7H2O中。分部分(portionwise)加入硼氫化鈉并在全部加入后繼續(xù)攪拌10分鐘。用飽和NH4Cl使混合物驟冷并用醚萃取。合并的有機(jī)層用飽和的NH4Cl、水和鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥，過濾后蒸發(fā)至干。材料用15％的EtOAc∶Hx通過柱色譜法凈化即得到2-溴代-環(huán)戊-2-烯醇(中間體D3，～2g，70％，經(jīng)兩步)。
用異丁基溴化鎂(40mmol)在0℃處理于THF(30ml)中的醇(中間體D3，16mmol)。加入一份催化劑即1，3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳(II)(0.75mmol)(NiCl2dppp)并將混合物加熱回流3小時(shí)。(參考在這里通過援引方式納入的Organ等J.Org.Chem.1997，62，1523)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用NH4Cl溶液驟冷。過濾混合物并分配在鹽水和二乙醚之間。除去有機(jī)層后在Na2SO4上干燥，過濾并在真空下濃縮。得到的油狀物用20％的EtOAc∶Hx通過色譜法在SiO2上凈化即得到2-異丁基-環(huán)戊-2-烯醇(中間體D4)。采用2-異丁基-環(huán)戊-2-烯醇(中間體D4)通過方法A制備4-(2-異丁基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物20)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.55(s，1H)，5.38(s，1H)，2.80-2.68(m，2H)，2.26-2.18(m，3H)，2.03-1.73(m系列，4H)，1.58-1.51(m，1H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.83(d，J＝6.3Hz，3H)。
實(shí)施例D-1(化合物21)采用乙烯基溴化鎂(從Aldrich購得)通過方法D制備2-乙烯基-環(huán)戊-2-烯醇。采用上述醇通過方法A制備4-(2-乙烯基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物21)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.55-6.43(m，2H)，5.74(s，1H)，5.27-5.06(m，2H)，3.11(s，1H)，2.79(dd，J＝3.3，11.7Hz，1H)，2.34-2.26(m，3H)，2.01-1.94(m，1H)，1.79-1.75(m，1H)。
實(shí)施例D-2(化合物22)采用1-丙烯基溴化鎂(從Aldrich購得)通過方法D制備2-丙烯基-環(huán)戊-2-烯醇。采用上述醇通過方法A制備順式/反式異構(gòu)體4-(2-丙烯基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物22)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.56-6.52(m，1H)，6.18(6.13)(s，1H)，5.82-5.49(m，2H)，5.56(s，1H)，3.05(m，1H)，2.78-2.66(m，1H)，2.33-2.15(m，3H)，2.04-1.87(m，！H)，1.77(d，J＝6.3Hz，3H)，1.73-1.55(m，1H)。
實(shí)施例E方法E制備2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(化合物23和化合物24)的流程 向8.5ml的40％的H2SO4溶液中加入1-四氫萘酮(從Aldrich購得)(中間體El，1.24g，8.5mmol)和4，5-咪唑甲醛(分子式8，0.82g，8.5mmol)。溶液在90℃加熱24小時(shí)。冷卻到室溫后，用過量的濃NH4OH將反應(yīng)調(diào)至堿性?；旌衔镉肨HF萃取兩次。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌。分離出有機(jī)層并在Na2SO4上干燥。過濾混合物，濾液減壓濃縮即獲得～2.2g黃色固體2-(1H-咪唑-4-亞甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體E3)。使粗產(chǎn)品(中間體E3)懸浮于乙醇(100ml)中并加入碳載體鉑催化劑(10％，0.27g)。在Parr加氫設(shè)備中于40psi的氫氣下振蕩混合物。19個(gè)小時(shí)后，使反應(yīng)混合物穿過C鹽過濾，濾液減壓濃縮。用5～7％的MeOH∶CHCl3經(jīng)柱色譜法即得到～0.9g(45％)含有2-(1H-咪唑-4-亞甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體E4)的固體。咪唑(中間體E4)經(jīng)實(shí)施例A中方法A所述的條件轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛲?中間體E5)以完成2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體E5)的合成。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.9(s，1H)，11.7(s，1H)，7.88(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57-7.54(m，1H)，7.37-7.34(m，2H)，6.58(s，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.86-2.85(m，1H)，2.43(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.08(dd，J＝4.0，4.5Hz，1H)，1.1(brs，1H)。
采用ChiralPak AD 4.6×220mm(Daicel Chem.Ind.Ltd.)通過手性HPLC分離外消旋的2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體E5)，條件如下等度洗脫流速為1.2ml/m，流動相為10％的于乙腈中的異丙醇，20℃，紫外檢測波長210nm。保留時(shí)間為6.5分鐘的第一個(gè)峰顯示化合物23為(-)左旋，其[α]D20為-66.4(c在9％的DMSO∶MeOH中為0.57)。出現(xiàn)在14分鐘的第二部分顯示化合物24為(+)右旋，其[α]D20為+61.9(c＝0.63，10％的DMSO∶MeOH)。如路線圖所示，化合物23和24的絕對立體化學(xué)由衍生作用及其后的X射線晶體學(xué)確定。
經(jīng)實(shí)施例E的流程后，使稠環(huán)化合物反應(yīng)以生成下列硫酮衍生物。
實(shí)施例E-1(化合物25)采用6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮作為原材料通過方法E制備5-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.87(s，1H)，11.69(s，1H)，7.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.27(d，J＝5.5Hz，1H)，6.57(s，1H)，3.13-2.98(m，3H)，2.80-2.79(m，1H)，2.41(dd，J＝9.5，6.0Hz，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.81-1.78(m，1H)。
實(shí)施例E-2(化合物26)
采用4-甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(從Aldrich購得)作為原材料通過方法E制備4-甲基-2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(化合物26)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ非對映異構(gòu)體7.99-7.90(m，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.36-7.31(t，J＝9Hz，1H)，6.62(6.60)(s，1H)，3.19-3.12(m，2H)，2.90-2.82(m，1H)，2.63(dd，J＝7.5，9.0Hz，1H)，2.17-1.98(m，1H)，1.57-1.44(m，1H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)。
實(shí)施例E-3(化合物27)采用茚酮(從Aldrich購得)作為原材料通過方法E制備2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-茚滿-1-酮(化合物27)。
1H NMR(300MHz，300MHz，CD3OD-d4)δ7.72-7.38(m，4H)，6.61(s，1H)，3.38-3.33(m，1H)，3.08-2.99(m，2H)，2.87(dd，J＝13.2，4.1Hz，1H)，2.67-2.60(m，1H)。
實(shí)施例E-4(化合物28)采用取代6-羥基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(從Aldrich購得)通過方法E制備6-羥基-2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.70(dd，J＝6.1，2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝2.3Hz，1H)，3.22(dd，J＝3.8，10.6Hz，1H)，2.92-2.88(m，2H)，2.78-2.62(m，2H)，2.14-2.09(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)。
實(shí)施例E-5(化合物106)采用7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(根據(jù)在這里通過援引方式納入的Huang等，Synthetic Communications，1998，28，1197所述的方法制得)通過方法E制備作為還原步驟副產(chǎn)品的6-(1H-咪唑-4-甲基)-2，3，4，6，7，8-六氫-1H-喹啉-5-酮。該還原材料通過方法E制備6-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-2，3，4，6，7，8-六氫-1H-喹啉-5-酮(化合物106)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ6.58(s，1H)，3.25-3.21(m，2H)，2.95(dd，J＝6.6，2.2Hz，1H)，2.57(dd，J＝5.4，3.9Hz，1H)，2.47-2.30(m，5H)，1.96-1.92(m，1H)，1.80-1.76(m，2H)，1.63-1.56(m，1H)。
實(shí)施例E-6(化合物107)采用7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(根據(jù)在這里通過援引方式納入的Huang等，Synthetic Communications，1998，28，1197所述的方法制得)通過方法E制備6-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(化合物107)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.46(dd，J＝4.8，1.8Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.22-3.12(m，3H)，2.95-2.85(m，1H)，2.71-2.63(dd，J＝4.8，3.3Hz，1H)，2.30-2.21(m，1H)，1.94-1.81(m，1H).
實(shí)施例F(化合物29)方法F制備4-(4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物29)的流程 向甲醇(20ml)中加入5-(1H-咪唑-4-甲基)-6，7-二氫-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(中間體F1，在實(shí)施例E-1的合成中已通過方法E制備的中間體，化合物25，0.44g，1.90mmol)。向溶液中加入硼氫化鈉(74mg，1.95mmol)。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，用水使反應(yīng)混合物驟冷。用乙酸乙酯萃取混合物兩次。合并有機(jī)層并用鹽水洗滌。分離出有機(jī)層并在Na2SO4上干燥。過濾混合物，濾液減壓濃縮即得到0.4g白色固體5-(1H-咪唑-4-甲基)-4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-4-醇(中間體F2)。將粗產(chǎn)品(中間體F2)溶于CH2Cl2(25ml)中。加入三乙基硅烷(2.5ml，15.6mmol)和三氟乙酸(4.8ml，62mmol)并在室溫下攪拌混合物22小時(shí)。用2N的NaOH將溶液調(diào)至堿性，然后分離有機(jī)層并用鹽水洗滌。溶液在Na2SO4上干燥。過濾混合物，濾液減壓濃縮。用7％的于氯仿中的甲醇通過柱色譜法得到0.39g(80％)的中間體F3。將產(chǎn)物溶于甲醇中并加入過量的于醚中的氯化氫(HCl)。溶液減壓濃縮即得到0.3g固體。用7％的于氯仿中的甲醇通過柱色譜法得到0.21g(～45％)的4-(4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(中間體F3)，所述物質(zhì)從丙酮和甲醇的混合物中重結(jié)晶后作為白色晶體析出。咪唑(中間體F3)的鹽酸鹽經(jīng)方法A所述的用于合成化合物1(實(shí)施例A)的條件以完成4-(4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物29)的合成。4-(4，5，6，7-四氫-苯并[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物29)1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.9(s，1H)，11.7(s，1H)，7.22(d，J＝5Hz，1H)，6.75(d，J＝5Hz，1H)，6.60(s，1H)，2.80-2.59(series of m，4H)，2.42-1.87(series of m，4H)，1.43-1.35(m，1H)。
實(shí)施例F-1(化合物30)通過采用2-(1H-咪唑-4-亞甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮作為原材料制備4-(1，2，3，4-四氫-萘-2-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物30)(參考上述方法F中所用到的方法E)1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ7.03-7.01(m，4H)，6.60(s，1H)，2.82-2.76(m，3H)，2.52(d，J＝6.7Hz，1H)，2.45(dd，J＝10.3，6.4Hz，1H)，2.01-1.92(m，3H)，1.43-1.39(m，1H)。
實(shí)施例F-2(化合物108)通過手性HPLC分離4-(1，2，3，4-四氫-萘-2-甲基)-1H-咪唑(通過方法F中的方法制備)，其條件如下ChiralPakAD柱，10％的EtOH∶己烷。洗脫出來的第一個(gè)組分是(-)-左旋-4-(1，2，3，4-四氫-萘-2-甲基)-1H-咪唑，通過方法A所述的適宜處理步驟將其轉(zhuǎn)變?yōu)?-)-左旋-4-(1，2，3，4-四氫-萘-2-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物108)。
旋光度[α]D20-85°(c＝0.75，1∶1的MeOH∶DMSO)1H NMR與“化合物30”相同。
實(shí)施例F-3(化合物109)
根據(jù)實(shí)施例F-2所述的方法，(+)-(右旋)-4-(1，2，3，4-四氫-萘-2-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物109)作為第二組分分離出來。
旋光度[α]D20+78°(c＝1.25，DMSO)1H NMR與“化合物30”相同。
實(shí)施例G和G-1(化合物31和化合物32)制備2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-萘-1-酮和4-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物31和化合物32)的流程 向EtOH(100ml)中加入1-萘烷酮(中間體G1，從Aldrich購得)(10.0g，66mmol)和4(5)-咪唑甲醛(分子式8，6.3g，66mmol)。加入于水(20ml)中的NaOH(5.2g，130mmol)，并回流加熱混合物5天。將混合物冷卻到室溫，并用HCl的水溶液酸化。溶液用THF/乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層并用鹽水洗滌。有機(jī)相在MgSO4上干燥，過濾并除去溶劑。粗產(chǎn)品在40％的H2SO4中回流加熱24小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至室溫，并用飽和的K2CO3調(diào)至堿性。溶液用THF/乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層并用鹽水洗滌。有機(jī)相在MgSO4上干燥，減壓除去溶劑。通過閃蒸色譜法(15∶1的CH3Cl/MeOH)凈化即得到中間體G2(4.9g，32％的產(chǎn)率)。
咪唑(中間體G2)經(jīng)方法A及實(shí)施例A中所述的適宜處理步驟以完成化合物2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4，5，6，7，8-六氫-2H-萘-1-酮(化合物31)的合成?；衔?11H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.8(s，1H)，11.7(s，1H)，6.52(s，1H)，2.89(dd，J＝4，4.5Hz，1H)，2.29-1.47(m系列，14H)。
中間體G2(3.0g，11mmol)的鹽酸鹽的游離堿由NaOH產(chǎn)生，并隨后加入到二甘醇(100ml)中。向溶液中加入水合肼(3.2ml，100mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。加入NaOH(3.1g，77mmol)并回流加熱溶液5天。將溶液冷卻到室溫并用水稀釋。用THF/乙酸乙酯萃取水層。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，并用MgSO4干燥，減壓除去溶劑。通過閃蒸色譜法(8∶1的CH3Cl∶MeOH)凈化即得中間體G3(0.64g，27％的產(chǎn)率)。
向10ml的濃HCl中加入4-(2，3，4，4a，5，6，7，8-八氫-萘-2-甲基)-1H-咪唑(中間體G3)(1.0g，4.6mmol)。溶液在室溫下攪拌30分鐘，并用K2CO3調(diào)至中性。用THF/乙酸乙酯萃取溶液。合并有機(jī)層后用鹽水洗滌并在MgSO4上干燥。減壓除去溶劑。通過閃蒸色譜法(15∶1的CH3Cl/MeOH)制得中間體G4。
咪唑中間體G4經(jīng)方法A及實(shí)施例A中所述的適宜處理步驟以完成化合物4-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物32)的合成?；衔?21H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ11.8(s，1H)，11.6(s，1H)，6.54(s，1H)，2.28(d，J＝6.5Hz，2H)，1.88-1.45(m，14H)，1.11(brs，1H)。
實(shí)施例G-2(化合物110)通過手性HPLC分離中間體G4ChiralPakAD柱，10％的EtOH∶己烷。采用右旋-4-(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-甲基)-1H-咪唑通過方法A所述的適宜處理步驟制備(1，2，3，4，5，6，7，8-八氫-萘-2-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物110)。
1H NMR與“化合物32”相同。
實(shí)施例H(化合物33)方法H制備8-羥甲基-2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(化合物33)的流程
將1，2，3，4-四氫-萘-1-醇(中間體H1，從Aldrich購得，13ml，93mmol)溶于干燥的己烷(30ml)中并加熱到70℃。通過外加漏斗向溶液中逐滴加入正BuLi(75ml，2.5M于己烷中)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(TMEDA)(28ml)于干燥己烷(30ml)中的溶液。全部滴入后，繼續(xù)加熱2小時(shí)。將混合物冷卻至0℃并使CO2氣體穿過混合物冒泡8～12小時(shí)。將溶液保持在室溫24小時(shí)，然后用水稀釋并用3N的HCl和濃HCl調(diào)至pH～2的酸性。水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和的NaHCO3(3×)萃取。將合并的堿水萃取液冷卻至0℃并用3N的HCl酸化至淡黃色固體沉淀下來。過濾以收集得到的羧酸(中間體H2)(28％)并使其在真空中干燥。
中間體H2不需進(jìn)一步凈化即可用于下一步。將其溶于THF(70ml)中，并逐滴加入LiAlH4溶液(28ml，1M于THF中)到。反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)并加熱回流(90℃)2小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，并用羅謝爾的鹽溶液使其驟冷后攪拌1小時(shí)。分離水層并用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，在MgSO4上干燥，過濾并除去溶劑即得到白色固體狀的8-羥甲基-1，2，3，4-四氫-萘-1-醇(中間體H3)(57％)，其純度足以用于后面的步驟。
將二醇(中間體H3)(2.42g，13.5mmol)溶于CH2Cl2(75ml)中，并與二氫吡喃(1.3ml，13.8mmol)及對-甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)(350mg，1.36mmol)在室溫下反應(yīng)18小時(shí)?；旌衔餄饪s到SiO2上并用10％的EtOAc∶Hx通過色譜法凈化。將四氫吡喃基保護(hù)的醇(2.02g，7.70mmol)溶于CH2Cl2(10ml)中并加入到由氯代鉻酸吡啶鎓(PCC)(4.9g，22.2mmol)、醋酸鈉(310mg，3.56mmol)和C鹽(～10g)在CH2Cl2(100ml)中形成的混合物中?；旌衔镌谑覝叵路磻?yīng)18小時(shí)并穿過C鹽過濾。殘?jiān)?0～30％的EtOAc∶Hx通過色譜法在SiO2上凈化即得8-(四氫吡喃-2-氧甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體H4)(～55％)。
將THP保護(hù)的酮(中間體H4)溶于EtOH(15ml)中，并與咪唑甲醛(分子式8，0.50g，5.1mmol)及2N的NaOH(2ml)回流反應(yīng)36小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)水性處理(aqueous work-up)。將粗的殘?jiān)糜?0psi的H2下于EtOH(150ml)和Pd(160mg，10％于碳上)的混合物中進(jìn)行氫化。18小時(shí)后，在室溫下將THP保護(hù)的化合物分離出來(12％)。在醋酸(4ml)，THF(2ml)和H2O(1ml)的混合物中，于80℃除去THF基團(tuán)4小時(shí)。將混合物調(diào)至弱堿性并用EtOAc萃取。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并濃縮。咪唑化合物中間體H4經(jīng)方法A及實(shí)施例A中所述的適宜處理步驟以完成8-羥甲基-2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(化合物33)的合成。化合物331H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ7.59-7.47(m，2H)，7.23(d，J＝7.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，4.98-4.88(m，2H)，3.13-3.04(m，2H)，2.87-2.79(m，1H)，2.64(dd，J＝4.5，7.2Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.85-1.71(m，1H)。
實(shí)施例I(化合物34)制備8-甲基-2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(化合物34)的流程 在室溫下用H2和10％的Pd/C(190mg)使8-(四氫吡喃-2-氧甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體H4)(在方法H中制得，550mg，2.11mmol)氫化18小時(shí)。混合物穿過C鹽過濾，粗產(chǎn)品通過減壓蒸發(fā)溶劑分離出來。8-甲基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體I2)經(jīng)方法E的適宜處理步驟即得到(化合物34)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ7.32(t，J＝7.7Hz，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.60(s，1H)，3.05-3.00(m，3H)，3.82-2.58(m，2H)，2.57(s，3H)，2.16-2.09(m，1H)，1.82-1.73(m，1H)。
實(shí)施例J制備8-氟代-2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(化合物35)的流程 將5，6，7，8-四氫-萘-1-胺(中間體J1，從Aldrich購得)(5ml，35.3mmol)溶于CH2Cl2(40ml)中，并用NEt3(10ml)和乙酰氯(3.8ml，53mmol)在室溫下處理1小時(shí)。用CHCl3稀釋混合物并用飽和的NH4Cl酸化。水層用CHCl3萃取。合并有機(jī)組分，干燥并蒸發(fā)，所得的酰胺不需進(jìn)一步凈化即可使用。用KMnO4(16.8g，105mmol)在0℃處理于丙酮(450ml)和MgSO4(5g，溶于28ml水中)水溶液中的所得酰胺(35.3mmol)?；旌衔镌?℃攪拌2小時(shí)。用水稀釋混合物并用CHCl3萃取數(shù)次。合并的組分用鹽水洗滌并在MgSO4上干燥，過濾，蒸發(fā)至干。殘?jiān)ㄟ^色譜法在SiO2上凈化即得到黃色油狀N-(8-氧代-5，6，7，8-四氫-萘-1-基)-乙酰胺(中間體J2)。(57％，兩步)在6N的HCl(140ml)中于90℃加熱酰胺(中間體J2，4.12g，20.3mmol)3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫并加入小部分的Na2CO3后再用2N的NaOH將混合物的pH調(diào)至8。水層用EtOAc萃取，合并有機(jī)組分，用鹽水洗滌，干燥，過濾并濃縮即得到暗紅色固體8-氨基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體J3)1.82g(56％)。
在-15℃將于CH2Cl2(17ml)中的胺(中間體J3，1.83g，11.3mmol)加入到BF3·OEt2(2.80ml，22.1mmol)中。加入更多的CH2Cl2(20ml)以產(chǎn)生沉淀。然后在-15℃加入于CH2Cl2(20ml)中的亞硝酸異丁酯(1.8ml，12.9mmol)并攪拌10分鐘后再在0℃攪拌20分鐘。用戊烷(40ml)稀釋混合物，過濾并收集固體，用醚洗滌后在真空下干燥。將固體置于燒瓶中并加熱至115℃10～15分鐘，然后加入2N的NaOH和CHCl3。過濾懸濁液，水相用CHCl3萃取。合并有機(jī)層，在MgSO4上干燥，過濾并用15％的EtOAc∶Hx通過色譜法在SiO2上凈化。分離出產(chǎn)物即8-氟代-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體J4)750mg(40％)。
8-氟代-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體J4)經(jīng)方法E的適宜處理步驟生成化合物35。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ7.53-7.46(m，1H)，7.12(d，J＝7.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.2，3.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，3.12-3.04(m，3H)，2.88-2.78(m，1H)，2.62(dd，J＝8.2，7.1Hz，1H)，2.20-2.11(m，1H)，1.86-1.75(m，1H)。
實(shí)施例J-1(化合物111)采用方法J中的適宜處理步驟用6-氨基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(從Aldrich購得)制備6-氟代-2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(化合物111)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.05-8.00(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，6.61(s，1H)，3.16-3.10(m，1H)，3.07-2.98(m，2H)，2.86-2.76(m，1H)，2.64(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.87-1.73(m，1H)。
實(shí)施例K(化合物36)制備4-(3-乙基-4-甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物36)的流程
將8-(2-芐氧基-乙基)-1，4-二氧代螺[4.5]癸烷(中間體K1，1.02g，3.70mmol)(根據(jù)在這里通過援引方式納入的公開物Ciufolini等，J.Amer.Chem.Soc.1991，113，8016制備)溶于丙酮(100ml)H2O(5ml)并與TsOH(140mg，0.74mmol)在45℃反應(yīng)5小時(shí)。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)水性處理后，材料經(jīng)色譜法在SiO2上凈化即得到無色油狀4-(2-芐氧基-乙基)-環(huán)己酮(97％)。
-78℃的LDA(33ml，1.5M于Et2O中)的THF(50ml)溶液用4-(2-芐氧基-乙基)-環(huán)己酮(9.5g，40.2mmol)處理。混合物再次冷卻到-78℃后微熱至0℃30分鐘并加入HMPA(7ml)。加入氰代甲酸甲酯(CNCO2Me，4.1ml，85mmol)，待水溶液驟冷并經(jīng)水性處理后攪拌混合物15分鐘。產(chǎn)物用10％的EtOAc∶Hx通過色譜法在SiO2上凈化。分離出5-(2-芐氧基-乙基)-2-氧代-環(huán)己基甲酸甲酯5.8g(49％)。
使5-(2-芐氧基-乙基)-2-氧代-環(huán)己基甲酸甲酯于無水MeOH(10ml)中的混合物與NaOMe溶液(16.6ml，8.28mmol)在室溫下反應(yīng)15分鐘。通過注射器加入碘乙烷(2.76ml，34.5mmol)并將混合物在室溫下保存48小時(shí)。加入另一部分NaOMe(8.3mmol)和EtI(35mmol)并使混合物反應(yīng)直至無原材料存在(通過TLC檢測)。待溶液驟冷并經(jīng)水性處理后將得到的殘?jiān)蒙V法凈化以獲得5-(2-芐氧基-乙基)-1-乙基-2-氧代-環(huán)己基甲酸甲酯(中間體K2，1.87g，86％)。將酮-酯(中間體K2)在10％的KOH(100ml)中于90℃加熱10小時(shí)，然后在室溫下加熱6小時(shí)。混合物冷卻至0℃并用HCl酸化。溶液微熱至40℃15分鐘，然后在室溫下保存2小時(shí)。用NaOH將混合物調(diào)至pH為7的中性，并用氯仿萃取回收有機(jī)材料。得到的4-(2-芐氧基-乙基)-2-乙基-環(huán)己酮(中間體K3)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)處理分離出來即可使用，而不需進(jìn)一步凈化(88％)。將中間體K3(1.36g，5.24mmol)溶于THF(75ml)中并經(jīng)MeMgBr(2.62ml，7.9mmol)在0℃處理后于室溫下反應(yīng)1小時(shí)。從水溶液中分離出有機(jī)材料，經(jīng)酸性處理后，通過色譜法凈化即得到4-(2-芐氧基-乙基)-2-乙基-1-甲基-環(huán)己醇1.36g(94％)。在有MgSO4(～250mg)存在時(shí)，在苯(～100ml)中加熱回流4-(2-芐氧基-乙基)-2-乙基-1-甲基-環(huán)己醇(1.39g，5.04mmol)和TsOH-H2O(0.48g，2.52mmol)18小時(shí)。經(jīng)水性處理和色譜法凈化后，分離出淡黃色油狀產(chǎn)物，即[2-(3-乙基-4-甲基-環(huán)己-3-烯基)-乙氧甲基]-苯(中間體K4)0.912g(71％)。
將于THF(20ml)中的芐基保護(hù)的醇(中間體K4，5mmol)冷卻至-70℃，并將NH3壓縮至同一燒瓶(～20ml)中。加入鈉塊，在-70℃攪拌混合物15分鐘。將混合物微熱至-30℃20分鐘。混合物用NH4Cl驟冷并萃取分離。殘?jiān)?5％的EtOAc∶Hx通過色譜法在SiO2上凈化(99％)。
失去保護(hù)的醇通過標(biāo)準(zhǔn)“Swern”反應(yīng)(Mancuso，Synthesis 1981165頁，在這里通過援引的方式納入)氧化，過程如下在-78℃將醇(5mmol)和DMSO(0.64ml，9.0mmol)一起加入到草酰氯(3.5ml，7.0mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。40分鐘后，加入NEt3(2.5ml)并將混合物微熱至室溫。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)水性處理及凈化后，分離出(3-乙基-4-甲基-環(huán)己-3-烯基)-乙醛(中間體K5)(～90％)。
通過采用方法A的適宜處理步驟將中間體K5轉(zhuǎn)化為4-(3-乙基-4-甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物36)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.54(s，1H)，2.40(d，J＝7.0Hz，2H)，2.02-1.95(m，4H)，1.83-1.67(m，4H)，1.59(s，3H)，1.25-1.15(m，1H)。
實(shí)施例L合成1-二甲基氨磺酰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑(分子式13)的流程
向苯(320ml)中加入咪唑(中間體L1，從Aldrich購得，20.0g，0.29mol)、三乙胺(41.0ml，0.29mol)和N，N-二甲基氨磺?；?31.6ml，0.29mol)。反應(yīng)物在室溫下攪拌48小時(shí)并過濾。合并濾液并減壓濃縮。真空蒸餾粗產(chǎn)品(～0.5mmHg，115～118℃)即得到澄清無色油狀物(二甲基氨磺?；?咪唑(中間體L2)38.7g(76％)。冷卻產(chǎn)物使其凝固析出白色晶體。向THF(430ml)中加入1-(二甲基氨磺酰基)咪唑(中間體L2)(18.8g，0.11mol)。溶液冷卻至-78℃。向反應(yīng)混合物中逐滴加入正BuLi溶液(70.9ml，1.6M于己烷中)。完成后，在-78℃攪拌溶液1小時(shí)。通過套管向混合物中加入于THF(50ml)中的叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)(17.8g，0.12mol)。完全加入后，將反應(yīng)混合物緩慢微熱至室溫并攪拌24小時(shí)?；旌衔镉盟♂尣⒎蛛x有機(jī)層。有機(jī)相用鹽水洗滌并然后在Na2SO4上干燥。過濾混合物，濾液減壓濃縮。用20％的乙酸乙酯/己烷在SiO2上經(jīng)柱色譜法得到淡黃色固體1-二甲基氨磺酰基-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑(分子式13)。從戊烷中重結(jié)晶后得到30g(94％)白色晶體。
實(shí)施例M(化合物37)制備4-(3，4-二甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物37)的流程
在密封管中于165℃攪拌加熱2，3-二甲基-1，3-丁二烯(從Aldrich購得，10.2g，123.7mmol)、丙烯酸乙酯(11.1g，110.5mmol)和對苯二酚(0.12g，1.1lmmol)16小時(shí)，然后在205℃再加熱4小時(shí)。得到的殘?jiān)?.5托于150℃經(jīng)Kugelrohr蒸餾得14.1g(70％)油狀環(huán)己烯酯(中間體M1)。向-78℃的酯(中間體M1，13.6g，72.3mmol)的THF(200ml)溶液中加入LiAlH4(54.3ml，1M于二乙醚中)。在20℃攪拌混合物1小時(shí)后在0℃通過仔細(xì)加入H2O(2ml)和NaOH(2ml 15％的水溶液)驟冷，并再加入部分H2O(6ml)。過濾掉固體，濾液減壓濃縮。得到的殘?jiān)?.5托于150～180℃下經(jīng)Kugelrohr蒸餾即在0℃的真空管中得到10.0g(98％)的無色揮發(fā)油-醇(中間體M2)。向三苯膦(27.1g，103.5mmol)和咪唑(7.04g，103.5mmol)于氬氣下的無水苯(450ml)溶液中加入于苯(170ml)中的碘(22.8g，89.6mmol)10分鐘，并同時(shí)快速機(jī)械攪拌。再過10分鐘后，向上述快速攪拌的混合物中加入于苯(100ml)中的醇(中間體M2，9.23g，65.9mmol)5分鐘。2小時(shí)后用己烷(800ml)稀釋反應(yīng)物并濾掉固體。有機(jī)物用3份H2O(800ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。濾掉殘留的固體，得到的油在200℃，0.5托下通過kugelrohr蒸餾凈化即在0℃的真空管中得到12.0g(73％)淡色油狀碘化物(中間體M3)。向于氬氣下的-78℃的1-N-(二甲基氨磺酰)-2-叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑(分子式13，4.34g，15.0mmol)的無水THF(50ml)溶液中加入正BuLi(5.76ml，2.5M于己烷中)?；旌衔镌?10℃攪拌10分鐘，然后冷卻至-20℃，再通過套管逐滴加入于THF(25ml)中的碘化物(中間體M3，3.00g，12.00mmol)。所得的溶液在20℃攪拌16小時(shí)，然后用飽和的NaHCO3水溶液驟冷，并減壓濃縮。殘?jiān)枚颐盐詹⒁来谓?jīng)H2O和鹽水洗滌后，干燥(MgSO4)并濃縮。接著用5～10％的EtOAc∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到0.89g(15％)的淡色油狀咪唑衍生物(中間體M4)。向于氬氣下的中間體M4(0.89g，2.17mmol)的無水THF(25ml)溶液中加入叔丁基氟化銨(2.38ml，1M于THF中)，所得的溶液在20℃攪拌1小時(shí)。減壓濃縮混合物，殘?jiān)枚颐严♂尣⒁来斡蔑柡偷腘aHCO3水溶液和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)濃縮。殘?jiān)?0％的EtOA∶Hx通過色譜法在SiO2上凈化即得到0.56g(87％)淡色油狀咪唑衍生物中間體M5。向中間體M5(0.53g，1.77mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入KOH水溶液(5M 15ml的溶液)，并回流加熱混合物32小時(shí)。混合物減壓濃縮后用H2O(5ml)稀釋并用CHCl3徹底萃取。合并的有機(jī)組分依次用H2O和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。使產(chǎn)物重結(jié)晶，其步驟包括使其在MeOH中與等摩爾量的富馬酸(延胡索酸)一起攪拌直至所有的固體消失，然后加入少量二乙醚?；厥盏S色晶體4-(3，4-二甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1H-咪唑-延胡索酸酯0.27g(57％)。通過采用方法A的適宜處理步驟將4-(3，4-二甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1H-咪唑-延胡索酸酯轉(zhuǎn)變?yōu)?-(3，4-二甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物37)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.54(s，1H)，2.40(d，J＝6Hz，2H)，1.95-1.66(m，5H)，1.59(s，6H)，1.29-1.18(m，2H)。
實(shí)施例N(化合物38)方法N制備4-(4-甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物38)的流程

向于氬氣下的0℃的NAH(60％，油中)(6.92g，288mmol)的無水THF(1500ml)漿中逐滴加入磷?；宜崛柞?從Aldrich購得，52.5g，288mmol)，并同時(shí)劇烈地機(jī)械攪拌。再繼續(xù)攪拌上述混合物30分鐘，然后逐滴加入于THF(170ml)中的1，4-環(huán)己二酮單-乙烯基縮酮(從Aldrich購得，41g，260mmol)。在20℃再攪拌混合物18小時(shí)，然后減壓濃縮。殘?jiān)枚颐?1L)吸收后依次用H2O和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)，過濾，濃縮即得到60g(98％)的不飽和酯(中間體N1)，該不飽和酯不需進(jìn)一步凈化即可用于下一反應(yīng)步驟中。向不飽和酯(中間體N1)的EtOAc(500ml)溶液中加入Pd(10wt.％，于活性碳上)(2.13g)。上述漿用H2飽和，其步驟包括先重復(fù)抽真空并用H2回填，然后在H2氣囊中攪拌16小時(shí)。向反應(yīng)物中加入C鹽(5g)，濾掉Pd，濾液減壓濃縮即得到60g(98％)的飽和酯(中間體N2)，所得酯不需進(jìn)一步凈化即可用于下一步。
以細(xì)流狀向于氬氣下的-78℃的LiAlH4(200ml，1M于二乙醚中)溶液中加入于無水THF(400ml)中的不飽和酯(中間體N2)，并同時(shí)劇烈地機(jī)械攪拌?；旌衔镂岬绞覝夭⒃偌尤隩HF(600ml)。反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)后，冷卻酯到0℃，并通過仔細(xì)地依次加入H2O(7.60ml)、NaOH(7.60ml 15％的水溶液)及另一部分H2O(22.80ml)使其驟冷。濾掉固體，濾液減壓濃縮。然后用20～50％的EtOA∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到51g(98％)的淡色油狀醇中間體N3。在-78℃于氬氣下向草酰氯(20.65g，41.29mmol)的無水CH2Cl2(100ml)溶液中逐滴加入DMSO(6.72g，86.0mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液。機(jī)械攪拌15分鐘后，逐滴加入醇(中間體N3，6.40g，34.4mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液，然后再在-78℃攪拌混合物15分鐘后加入三乙胺(27.9g，275mmol)。反應(yīng)物在20℃下攪拌2小時(shí)后用飽和的NaHCO3的水溶液驟冷?；旌衔镉肅H2Cl2萃取，合并的有機(jī)組分依次用H2O和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。得到的固體用20～30％的EtOA∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到5.08g(79％)的白色固體狀醛(中間體N4)。醛(中間體N4，5.08g，27.59mmol)的EtOH(40ml)溶液在20℃用甲苯磺酰基甲基異氰(TosMIC)(5.15g，26.3mmol)和NaCN(0.13g，2.68mmol)處理3小時(shí)后冷凍。冷凍2小時(shí)后，濾掉固體并溶于無水MeOH后用NH3(30ml)飽和，再在密封管中于100℃加熱3.5小時(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)物，殘?jiān)肅HCl3吸收，依次用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并濃縮至紅色油狀物。該殘?jiān)?～10％的MeOH(用NH3飽和)∶CH2Cl2通過色譜法在SiO2上進(jìn)一步凈化即得到1.87g(31％)的粉紅色油狀物-咪唑衍生物(中間體N5)。攪拌含HCl(5N，0.5ml)的中間體N5(0.55g，2.48mmol)的丙酮(20ml)溶液5小時(shí)。反應(yīng)物減壓濃縮，殘?jiān)肏2O吸收后用飽和的NaHCO3水溶液調(diào)至pH為7的中性，然后用CHCl3/異丙基醇(3∶1)徹底萃取。合并的有機(jī)組分依次用H2O和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并濃縮。用5～10％的MeOH(用NH3飽和)∶CH2Cl2在SiO2上經(jīng)色譜法即得到0.43g(97％)的所需酮(中間體N6)。
氬氣下的中間體N6(0.20g，1.11mmol)的無水DMF(4ml)溶液用氬氣下的三乙胺(0.14g，1.33mmol)和二甲基氨磺酰氯(0.19g，1.33mmol)處理并攪拌16小時(shí)。濾掉固體，濾液在100℃，0.5托經(jīng)kugelrohr濃縮。殘?jiān)盏紺HCl3中并依次用H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)后濃縮。用1～5％的MeOH∶CH2Cl2在SiO2上經(jīng)色譜法即得到0.22g(69％)所需的作為區(qū)域異構(gòu)體混合物的咪唑衍生物(中間體N7)，該衍生物不需分離即可用于下一步驟。中間體N7(0.18g，0.62mmol)的無水THF(10ml)溶液在氬氣下用甲基氯化鎂(0.32ml，3.0M于THF中)處理后攪拌得到的混合物16小時(shí)。反應(yīng)物用少量MeOH驟冷，減壓濃縮，殘?jiān)盏紿2O中。混合物通過逐滴加入1N的HCl酸化直至溶液均一，然后再用飽和的NaHCO3水溶液將pH調(diào)至7。有機(jī)材料萃取到CHCl3中后依次用H2O和鹽水洗滌合并的有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)并濃縮。用5％的MeOH∶CH2Cl2在SiO2上經(jīng)色譜法即得到0.18g(95％)作為區(qū)域異構(gòu)體混合物的環(huán)己醇衍生物(中間體N8)，該混合物不需分離可直接用于下一步。中間體N8(0.14g，0.46mmol)的無水苯(3ml)溶液在0℃于氬氣下用(甲氧羰基氨磺酰)羥基三乙胺內(nèi)鹽(Burgess試劑)(0.12g，0.51mmol)處理并在20℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)物減壓濃縮并隨后用5％的MeOH∶CH2Cl2通過色譜法在SiO2上凈化即得到0.12g(92％)作為異構(gòu)體混合物的烯烴中間體N9和N10，該混合物不需分離即可用于下一步。中間體N9和N10的異構(gòu)體混合物(0.12g，0.42mmol)在由MeOH(2ml)和KOH(2ml的5N溶液)組成的溶液中回流30小時(shí)。反應(yīng)物減壓濃縮，殘?jiān)盏紿2O中并用CHCl3徹底萃取。合并的有機(jī)組分依次用H2O和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并濃縮。用5～10％的MeOH(用NH3飽和)∶CH2Cl2在SiO2上經(jīng)色譜法即得到0.05g(67％)作為異構(gòu)體混合物的烯烴中間體N11和N12，該混合物不需分離即可用于下一步。
在1，2-二氯乙烷(2ml)中于氬氣下回流加熱烯烴中間體N11和N12(45mg，0.26mmol)的混合物以及對甲苯磺酸水合物(63g，0.32mmol)20小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)物，殘?jiān)?0％的MeOH(用NH3飽和)∶CH2Cl2通過色譜法在SiO2上凈化即得到作為一種異構(gòu)體的咪唑衍生物(中間體N13)的游離堿。使咪唑(中間體N13)重結(jié)晶，其步驟包括在MeOH或THF中與等摩爾量的富馬酸攪拌直至所有的固體消失，然后加入少量的二乙醚并冷藏。咪唑-富馬酸鹽作為40mg(54％)的白色晶體回收。該材料經(jīng)方法A的適宜處理步驟以獲得4-(4-甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物38)1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.54(s，1H)，5.34(brs，1H)，2.41(d，J＝6.4Hz，2H)，2.02-1.92(m，5H)，1.78-1.72(m，3H)，1.31-1.20(m，1H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
實(shí)施例N-1(化合物39)將方法N的相應(yīng)步驟中的甲基氯化鎂用乙基氯化鎂替代制備4-(4-乙基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物39)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.54(s，1H)，5.34(brs，1H)，2.41(d，J＝6.4Hz，2H)，2.02-1.92(m，5H)，1.78-1.72(m，3H)，1.31-1.20(m，1H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。
實(shí)施例O(化合物40)制備4-(4-乙炔基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物40)的流程
在THF(無水，50ml)中于20℃攪拌醇(中間體O1，根據(jù)公開物Ciufolini等，J.Amer.Chem.Soc.1991，113，8016得到)(1.83g，12.88mol)、三乙基氯硅烷(TESCl，2.14g，14.17mmol)和Et3N(1.43g，12.88mmol)16小時(shí)。用Et2O吸收得到的溶液并依次用5％的NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。隨后用5～10％的EtOAc∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到3.26g(99％)由三乙基硅烷保護(hù)的淡色油狀酮醇(中間體O2)。
在0℃于氬氣下向酮醇(中間體O2，3.38g，13.22mmol)的THF(無水，50ml)溶液中加入乙炔基氯化鎂(0.5M的THF溶液44.1ml)?；旌臀镌?0℃攪拌6小時(shí)，然后冷卻到0℃并用H2O驟冷。得到的溶液用EtOAc吸收并依次用飽和的NH4Cl水溶液、飽和的NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。隨后用10～15％的EtOAc∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到2.99g(80％)的淡色油狀醇(中間體O3)。
在0℃于氬氣下向中間體O3(2.94g，10.44mmol)的THF(無水，50ml)溶液中加入1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(7.63g，50.12mmol)和MeSO2Cl(3.71g，32.36mmol)?；旌衔镌?0℃攪拌20小時(shí)，然后冷卻到0℃并用MeOH驟冷。減壓濃縮混合物，殘?jiān)肊t2O吸收并依次用飽和的NH4Cl水溶液、飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘?jiān)?％的EtOAc∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到0.88g烯炔(中間體O4)，該烯炔不需進(jìn)一步凈化即可用于下一步驟。
在THF/AcOH/H2O(4ml，8∶8∶1)的溶液中于20℃攪拌烯炔(中間體O4，0.88g，3.34mmol)3小時(shí)。混合物減壓濃縮，殘?jiān)肊t2O吸收并依次用飽和的K2CO3水溶液、H2O和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘?jiān)?0％的EtOAc∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到0.50g醇(中間體O5)，該醇不需進(jìn)一步凈化即可用于下一步驟。
在-78℃于氬氣中通過套管向草氯酰(2ml，2.0M于CH2Cl2中的溶液)的CH2Cl2(無水，10ml)溶液中逐滴加入DMSO(0.65g，8.33mmmol)的CH2Cl2(無水，5ml)溶液中。全部加入后攪拌反應(yīng)物15分鐘，然后通過套管加入CH2Cl2(無水，10ml)中的醇(中間體O5，0.50g，3.33mmol)，并再攪拌15分鐘后加入純的Et3N(2.70g，26.66mmol)。反應(yīng)物微熱到20℃并攪拌2小時(shí)，然后用飽和的NaHCO3水溶液驟冷。用CH2Cl2萃取混合物，合并的有機(jī)組分用H2O和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘?jiān)?5％的EtOAc∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到0.32g(65％)的醛(中間體O6)。
醛中間體O6(0.38g，2.54mmol)的EtOH(無水，1.5ml)溶液用甲苯磺?；谆惽?TosMIC)(0.52g，2.67mmol)和NaCN(0.013g，0.25mmol)在20℃處理2小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮，得到的殘?jiān)肗H3(無水，10ml)飽和的MeOH吸收并在密封管中于100℃加熱3.5小時(shí)。反應(yīng)物減壓濃縮并用10％的MeOH∶CH2Cl2通過色譜法在SiO2上凈化即得到0.16g(35％)琥珀色的油狀咪唑衍生物(中間體O7)。
咪唑衍生物中間體7經(jīng)方法A的適宜處理步驟即制得4-(4-乙炔基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物40)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.57(s，1H)，6.08(brs，1H)，3.10(s，1H)，2.43(d，J＝6.4Hz，2H)，2.18-2.14(m，3H)，1.85-1.75(m，3H)，1.30-1.25(m，1H)。
實(shí)施例1方法1制備4-[(2-苯環(huán)戊-2-烯-1-基)甲基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮(化合物112)的流程
2-溴代-環(huán)戊-2-烯醇(中間體D3)(21.7g，133.1mmol)的乙基乙烯基醚(300ml)溶液用Hg(OAc)2(31.8g，99mmol)在室溫下處理60小時(shí)?；旌衔镉?％的NaOH(150ml)驟冷并穿過C鹽過濾。濃縮殘?jiān)吹玫降S色油狀物1-溴代-5-乙烯氧基-環(huán)戊烯14.2g(46％)。在可再密封的管中于130℃加熱于甲苯中的1-溴代-5-乙烯氧基-環(huán)戊烯(14.1g，74.4mmol)24小時(shí)。產(chǎn)物用5％的乙酸乙酯∶己烷在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜法后即分離出(2-溴代-環(huán)戊-2-烯基)-乙醛(中間體1-1)10.4g(74％)。
于苯(70ml)中的(2-溴代-環(huán)戊-2-烯基)-乙醛(中間體1-1)(1.85g，9.32mmol)用Na2CO3(14.0ml，2M的水溶液)和于EtOH(40ml)中的苯基硼酸(2.27g，18.6mmol)處理。加入四(三苯基膦)鈀(0)，Pd(PPh3)4催化劑(1.61g，1.40mmol)，并將混合物加熱到80℃3.5小時(shí)，直至無原材料殘留。用二乙基醚代替苯，混合物通過C鹽過濾。濾液用飽和的K2CO3及鹽水洗滌并在MgSO4上干燥。通過色譜法在硅膠上分離出純的(2-苯基-環(huán)戊-2-烯基)-乙醛(中間體1-2)1.07g(62％)。采用(2-苯基-環(huán)戊-2-烯基)-乙醛(中間體1-2)通過方法A(不形成延胡索酸鹽)制備4-[(2-苯基環(huán)戊-2-烯-1-基)甲基]-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮(化合物112)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(s，1H)，11.3(s，1H)，7.397.16(m，5H)，6.32(s，1H)，6.07(s，1H)，3.46(brs，1H)，2.78(dd，J＝15.1，3.4Hz，1H)，2.43-2.28(m，3H)，2.10(dd，J＝13.2，8.2Hz，1H)1.82-1.67(m，1H)。
實(shí)施例1-1(化合物113)采用4-甲苯基硼酸(從Aldrich購得)通過方法1制備4-[2-(4-甲苯基)環(huán)戊-2-烯-1-基)]甲基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮(化合物113)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.6(s，1H)，11.5(s，1H)，7.33-7.12(m，4H)，6.32(s，1H)，6.02(s，1H)，3.50-3.40(m，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.38(brs，3H)，2.29(s，3H)，2.11-2.00(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)。
實(shí)施例1-2(化合物114)采用4-甲氧苯基硼酸(從Aldrich購得)通過方法1制備4-[2-(4-甲氧苯基)環(huán)戊-2-烯-1-基)]甲基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮(化合物114)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.8(s，H)，11.6(s，1H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，6.85(d，J＝9Hz，2H)，6.33(s，1H)，5.95(s，1H)，3.75(s，3H)，3.41(brs，1H)，2.82-2.78(m，1H)，2.36(s，1H)，2.35-2.30(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)。
實(shí)施例1-3(化合物115)采用4-氰基苯硼酸(從Aldrich購得)通過方法1制備4-[5-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-環(huán)戊-1-烯基]-氰苯(化合物115)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.81-7.75(m，4H)，6.55(s，1H)，6.50(s，1H)，3.41(brs，2H)，2.51-2.42(m，2H)，2.16-1.95(m，2H)，1.76-1.74(m，1H)。
實(shí)施例1-4(化合物116)采用3-硝基苯硼酸(從Aldrich購得)通過方法1制備4-[2-(3-硝基苯)環(huán)戊-2-烯-1-基]甲基-1，3-二氫-2H-咪唑-2-硫酮(化合物116)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.1(s，1H)，11.5(s，1H)，8.20(s，1H)，7.96(d，J＝12Hz，1H)，7.73(d，J＝9Hz，1H)，7.47(t，J＝6Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.22(s，1H)，3.50(brs，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.45-2.30(m，3H)，2.13-2.00(m，1H)，1.82-1.76(m，1H)。
實(shí)施例2方法2制備(+)-4-[(S*)-2-(3-氟苯基)-2-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氧-咪唑-2-硫酮(化合物117)的流程 在中間體D2(參考在這里通過援引方式納入的Corey，E.J.；ChenC.-P.；Reichard，G.A.Tetrahedron Lett.1989，30，6275和Xavier，L.C.等；Organic Syntheses 1996，74，50)的還原中采用(右旋)-2-甲基-唑硼烷催化劑(20mol％)(從Aldrich購得)和BH3·SMe2制備(-)-(左旋)-2-溴代-環(huán)戊-2-烯醇(中間體2-1)。在方法2中，采用光學(xué)強(qiáng)化的(-)-(左旋)-2-溴代-環(huán)戊-2-烯醇(中間體2-1)和取代3-氟苯硼酸(從Aldrich購得)制備(+)-4-[(左旋*)-2-(3-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物117)。
旋光度[α]D20+116.3°(CHCl3中c為2.45)1H NMR與化合物129相同(如下所示)實(shí)施例2-1(化合物118)采用(右旋)-2-甲基-唑硼烷催化劑和BH3·SMe2用于還原步驟并取代4-氟苯基硼酸(從Aldrich購得)，通過方法2制備(+)-4-[(左旋*)-2-(4氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物118)。
旋光度[α]D20+90.0°(MeOH中c為4.07)化合物118的手性HPLC分離從第二洗脫對映異構(gòu)體的外消旋化合物123(如實(shí)施例3所示)的分離中提取，條件如下手性HPLC；10％的異丙醇/己烷，以1ml/分鐘在Chiralcel OJ4.6×250mm的柱上流動；探測器紫外線為220nm；室溫；等度洗脫；采集14.7m(第二峰)。96％ee；旋光度[α]D20+75°(MeOH中c為1.03)
1H NMR與“化合物123”相同(如下所示)實(shí)施例2-2(化合物119)采用(右旋)-2-甲基-唑硼烷催化劑和BH3·SMe2用于還原步驟并取代3，5-二氟苯基硼酸(從Aldrich購得)，通過方法2制備(+)-4-[(左旋*)-2-(3，5-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物119)。
旋光度[α]D20+87.8°(MeOH中c為0.90)1H NMR與“化合物126”相同。
實(shí)施例2-3(化合物120)在中間體D2的還原中采用(左旋)-2-甲基-唑硼烷催化劑(20mol％)和BH3·SMe2制備(+)-(右旋)-2-溴代-環(huán)戊-2-烯醇。在方法2中，采用光學(xué)強(qiáng)化的(+)-(右旋)-2-溴代-環(huán)戊-2-烯醇和取代3-氟苯硼酸(從Aldrich購得)通過方法2制備(-)-4-[(右旋*)-2-(3-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物120)。
旋光度[α]D20-108.9°(CHCl3中c＝1.24)化合物120的手性HPLC分離與化合物18相同(如上所示)采集12.6m(第一峰)。96％ ee；旋光度[α]D20-86°(MeOH中c為1.10)1H NMR與“化合物1291”相同(如下所示)實(shí)施例2-4(化合物121)采用(左旋)-2-甲基-唑硼烷催化劑和BH3·SMe2用于還原步驟并取代4-氟苯基硼酸(從Aldrich購得)通過方法2制備(-)-4-[(右旋*)-2-(4-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物121)。
旋光度[α]D20-85.6°(MeOH中c為1.24)1H NMR與“化合物123”相同。
實(shí)施例2-5(化合物122)采用(左旋)-2-甲基-唑硼烷催化劑和BH3·SMe2用于還原步驟并取代3，5-二氟苯基硼酸(從Aldrich購得)通過方法2制備(-)-4-[(右旋*)-2-(3，5-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物122)。
旋光度[α]D20-96.1°(MeOH中c為1.32)1H NMR與“化合物126”相同。
實(shí)施例3方法3制備4-[2-(4-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物123)的流程 于二噁烷(20ml)中的2-溴代-環(huán)戊-2-烯醇(中間體D3)(1.1g，6.7mmol)和4-氟代硼酸(從Aldrich購得)(1.09g，7.8mmol)用2M的Na2CO3(14ml)處理并除去氣體。向混合物中加入Pd(PPh3)4(0.4g，～5mol％)并用N2除去氣體15分鐘。反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)后冷卻到室溫并用醚和水稀釋。用醚萃取水層。合并的層用鹽水洗滌并在Na2SO4上干燥。過濾懸濁液除去溶劑。殘?jiān)赟iO2上經(jīng)色譜法凈化即得到2-(4-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯醇(中間體3-1)。
采用2-(4-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯醇(中間體3-1)通過方法A制備4-[2-(4-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物123)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.3(s，1H)，11.1(s，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.06-7.00(m，2H)，6.37(s，1H)，6.025(s，1H)，3.43(s，1H)，2.79-2.72(m，1H)，2.42-2.29(m，3H)，2.16-2.08(m，1H)，1.78-1.76(m，1H)。
實(shí)施例3-1(化合物124)采用3，4-二氟苯基硼酸(從Aldrich購得)通過方法3制備4-[2-(3，4-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物124)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.41-7.34(m，1H)，7.24-7.15(m，2H)，6.49(s，1H)，6.15(s，1H)，3.40(brs，1H)，2.73-2.68(m，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.35-2.27(m，1H)，2.20-2.05(m，1H)，1.90-1.78(m，1H)。
實(shí)施例3-2(化合物125)采用5-氯噻吩-2-硼酸(從Aldrch購得)通過方法3制備4-[2-(5-氯噻吩-2-基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物125)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ6.84(s，2H)，6.52(s，1H)，5.96(s，1H)，3.29(brs，1H)，2.82-2.76(m，1H)，2.44-2.36(m，3H)，2.14-2.00(m，1H)，1.86-1.77(m，1H)。
實(shí)施例4方法4制備4-[2-(3，5-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物126)的流程 于間二甲苯(～20ml)中的2-溴代-環(huán)戊-2-烯醇(中間體D3)(2.18g，13.4mmol)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(3.5ml，21.5mmol)加熱至140℃14小時(shí)。混合物除去溶劑后殘?jiān)?0％～50％的EtOAc∶己烷在硅膠柱上凈化即得到棕色油狀物2-(2-溴代-環(huán)戊-2-烯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(中間體4-1)1.95g(63％)。
于苯(36ml)和Na2CO3(5ml，2M)中的2-(2-溴代-環(huán)戊-2烯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(中間體4-1)用3，5-二氟硼酸(1.1g，6.96mmol)的EtOH(25ml)溶液處理。加入四(三苯基膦)鈀(0)[Pd(PPh3)4](0.3g，5mol％)，混合物除去氣體后加熱到80℃1.5小時(shí)，然后用水稀釋并用二乙醚(2×)萃取。合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)至干。油狀物用40％的EtOAc∶己烷通過柱色譜法在硅膠上凈化即得到淡黃色固體2-[2-(3，5-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯基]-N，N-二甲基乙酰胺0.93g(70％)。酰胺用DIBAL(14.2ml，1M于己烷中)在Et2O∶THF(5∶1)(60ml)中于-78℃還原1.5小時(shí)。用羅謝爾的鹽溶液對混合物進(jìn)行水性處理。醛即2-(3，5-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯基-乙醛(中間體4-2)即分離出來，產(chǎn)率約為70％。
采用中間體4-2和3，5-二氟苯基硼酸(從Aldrich購得)通過方法A制備4-[2-(3，5-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物126)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.11-7.08(m，2H)，6.82-6.77(m，1H)，6.26(s，1H)，3.40(brs，1H)，2.72-2.69(m，1H)，2.49-2.41(m，2H)，2.34-2.29(m，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.84-1.79(m，1H)。
實(shí)施例5方法5制備4-[2-(2-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物127)的流程 于THF(50ml)中的2-(2-溴代-環(huán)戊-2-烯基)-N，N-二甲基-乙酰胺(中間體4-1)(1.93g，8.3mmol)與三乙基硼氫化鋰(19ml，1M于THF中)在0℃反應(yīng)1小時(shí)。混合物經(jīng)水性處理，得到的醇經(jīng)柱色譜法凈化即得到0.92g 2-(2-溴代-環(huán)戊-2-烯基)-乙醇(中間體5-1)。
于苯(40ml)和Na2CO3(7ml，2M)中的2-(2-溴代-環(huán)戊-2-烯基)-醇中間體5-1(1.21g，6.33mmol)用2-氟苯基硼酸(1.08g，7.72mmol)的EtOH(28ml)溶液處理。加入四(三苯基膦)鈀(0)，Pd(PPh3)4(0.38g，5mol％)后將混合物加熱至80℃1.5小時(shí)。混合物用水稀釋并用二乙醚(2×)萃取。合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)至干。油狀物用30％的EtOAc∶己烷通過柱色譜法在硅膠上凈化即得到2-[2-(2-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯基]-乙醇中間體5-2(1.21g)。
于乙腈(20ml)中的醇中間體5-2(1.2g，5.87mmol)與4埃的分子篩(1.21g)、4-甲基嗎啉-N-氧化物(1.38g，11.8mmol)及TPAP∶過釕酸四丙基銨(0.22g，10mol％催化劑)在室溫下混合1小時(shí)。醛即[2-(2-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯基]-乙醛(中間體5-3)在硅膠柱上經(jīng)10％的EtOAc∶己烷(～25％)洗脫凈化。
采用[2-(2-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯基]-乙醛(中間體5-3)通過方法A制備4-[2-(2-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物127)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.41-7.36(m，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.16-7.63(m，2H)，6.42(s，1H)，6.15(s，1H)，3.52(m，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.52-2.37(m，2H)，2.34-2.26(m，1H)，2.21-2.08(m，1H)，1.80-1.69(m，1H)。
實(shí)施例6方法6制備4-[2-(2，4-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物128)的流程 使兩種化合物4-[2-(2，4-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1H-咪唑和4-(2-溴代-環(huán)戊-2-烯甲基)-1H-咪唑(中間體6-1)(采用方法5中的流程制備，但不需要對硼酸進(jìn)行完全偶聯(lián))的混合物發(fā)生如方法P中的反應(yīng)。然后使混合物即中間體6-2進(jìn)行如下所示的偶聯(lián)反應(yīng)。于苯(8ml)和Na2CO3(1ml，2M)中的中間體6-2(0.25g，～1.1mmol)用2，4-二氟硼酸(從Aldrich購得)(0.31g)的EtOH(6ml)溶液處理。加入四(三苯基膦)鈀(0)Pd(PPh3)4(～5mol％)并將混合物加熱至80℃3小時(shí)。用水稀釋混合物后用二乙醚(2×)萃取。合并的有機(jī)層MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)至干。油狀物用30％的EtOAc∶己烷通過柱色譜法在硅膠上凈化即得到中間體6-3(0.14g)。
最后，采用Lawesson試劑以如下標(biāo)準(zhǔn)方式將中間體6-3轉(zhuǎn)化為硫酮化合物。回流加熱于二噁烷中的中間體6-3(0.14g，0.5mmol)和Lawesson試劑[2，4-雙(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二膦烷基(diphosphetane)-2，4-二硫化物](從Aldrich購得)(0.45g，～1.1mmol)回流加熱數(shù)小時(shí)。將混合物傾倒在硅膠上并在真空下除去溶劑。將原材料置于硅膠柱上，產(chǎn)物用4％的NH3-MeOH∶CH2Cl2洗脫。該方法生成4-[2-(2，4-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物128)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.44-7.36(m，1H)，6.95-6.88(m，2H)，6.42(s，1H)，6.12(s，1H)，3.47(brs，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.51-2.44(m，2 H)，2.35-2.26(m，1H)，2.20-2.08(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)。
化合物7方法7制備4-[2-(3-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物129)的流程 通過方法P所述的反應(yīng)將(2-溴代-環(huán)戊-2-烯基)-乙醛(中間體1-1)轉(zhuǎn)化為4-(2-溴代-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(中間體7-1)。根據(jù)方法6對中間體7-1進(jìn)行處理，使其轉(zhuǎn)變?yōu)?-[2-(3-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物129)。
1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δ7.35-7.30(m，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝10.5Hz，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.49(s，1H)，6.19(s，1H)，3.43(brs，1H)，2.73-2.70(m，1H)，2.50-2.40(m，2H)，2.33-2.28(m，1H)，2.17-2.09(m，1H)，1.84-1.78(m，1H)。
實(shí)施例8方法8制備4-[2-(2，5-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物130)的流程 采用2，5-二氟苯基硼酸(從Aldrich購得)通過方法3制備2-(2，5-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯醇(中間體8-1)。采用方法1和方法A中的流程制備4-[2-(2，5-二氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物130)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.17-7.10(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.98-6.91(m，1H)，6.44(s，1H)，6.26(s，1H)，3.47(brs，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.51-2.42(m，2H)，2.34-2.26(m，1H)，2.18-2.05(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)。
實(shí)施例8-1(化合物131)采用噻吩-2-硼酸(從Aldrich購得)通過方法8制備4-[2-噻吩-2-基-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物131)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.22(d，J＝5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝3.6Hz，1H)，6.99-6.96(m，1H)，6.49(s，1H)，5.98(s，1H)，3.30(brs，1H)，2.85-2.80(m，1H)，2.44-2.37(m，3H)，2.14-2.01(m，1H)，1.85-1.77(m，1H)。
實(shí)施例9方法9制備4-[3-乙基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物132)的流程 0℃的于四氯化碳(15ml)中的3-乙氧基-環(huán)戊-2-烯酮(中間體9-1)(從Aldrich購得)(10.0g，77.6mmol)用NBS(15.3，～85mmol，逐步加入30分鐘)處理。1小時(shí)后，于0℃讓混合物分配在CH2Cl2和飽和NaHCO3中分配。用CH2Cl2萃取水層。合并的有機(jī)層用H2O(2×)洗滌并在MgSO4上干燥?；旌衔镞^濾后蒸發(fā)至干。從戊烷∶醚中使固體重結(jié)晶出來即得到13.3g 2-溴代-3-乙氧基-環(huán)戊-2-烯酮(中間體9-2)。
于甲苯(100ml)、苯(100ml)和水(50ml)中的2-溴代-3-乙氧基-環(huán)戊-2-烯酮(中間體9-2)(10.5g，51.2mmol)和K2CO3(14.2g，102mmol)用4-氟苯基硼酸(9.31g，66.5)的EtOH(100ml)溶液處理。加入四(三苯基膦)鈀(0)Pd(PPh3)4(3g，2.6mmol)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，Pd2(dba)3(0.47g，0.5mmol)和三苯基膦(0.27g，1.0mmol)，然后用N2凈化混合物15分鐘?；旌衔锛訜岬?00℃ 15小時(shí)后用水和EtOAc∶己烷稀釋并用EtOAc∶己烷萃取，合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)至干。原油用2.5％的EtOAc∶CH2Cl2通過柱色譜法在硅膠上凈化即得到3-乙氧基-2-(4-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯酮(中間體9-3)7.85g(70％)。
真空(～1托)干燥CeCl3·7H2O并同時(shí)逐漸加熱到140℃。在真空下加熱到170℃ 3小時(shí)以進(jìn)一步干燥CeCl3·nH2O(3.6g，13.6mmol)。材料冷卻到室溫后溶于THF(20ml)中制成懸濁液。繼續(xù)攪拌2小時(shí)。向混合物中加入于THF(～20ml)中的3-乙氧基-2-(4-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯酮(中間體9-3)(2.0g，9.1mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，并逐滴加入乙基溴化鎂(從Aldrich購得)(13ml，39mmol，3M于醚中)。混合物微熱到室溫并攪拌15小時(shí)。整體冷卻到0℃后通過加入2％的HCl(100ml)驟冷并攪拌15分鐘?；旌衔镉肊tOAc萃取，蒸發(fā)合并的有機(jī)層即制得原油，該原油不需進(jìn)一步凈化即可用于下一步。如方法A中所述，用NaBH4還原上述原油以生成中間體9-4。
采用3-乙基-2-(4-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯醇(中間體9-4)通過方法A制備4-[3-乙基-2-(4-氟苯基)-3-甲基-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物132)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.4(s，1H)，11.2(s，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.02-6.96(m，2H)，6.03(s，1H)，3.37(brs，1H)，2.61-2.01(m系列，7H)，1.58-1.49(m，1H)，0.97(t，J＝8.4Hz，3H)。
實(shí)施例9-1(化合物133)采用正丙基氯化鎂(從Aldrich購得)通過方法9制備4-[2-(4-氟苯基)-3-丙基-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物133)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.5(s，1H)，11.3(s，1H)，7.12(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.4Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.37(brs，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.47-2.01(m，6H)，1.59-1.47(m，1H)，1.45-1.32(m，2H)，0.81(t，J＝7.5Hz，3H)。
實(shí)施例9-2(化合物134)采用異丙基氯化鎂(從Aldrich購得)通過方法9制備4-[2-(4-氟苯基)-3-異丙基-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物134)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.6(s，1H)，11.4(s，1H)，7.11(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，6.30(s，1H)，3.33(brs，1H)，2.71-2.50(m，2H)，2.38-2.30(m，2H)，2.20-1.99(m，2H)，1.55-1.44(m，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.9Hz，3H)。
實(shí)施例9-3(化合物135)采用環(huán)丙基溴化鎂(由溴代環(huán)丙烷(從Aldrich購得)和Mg(0)制得)通過方法9制備4-[3-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物135)。
1H NMR(300MHz，MeOD-d4)δ7.32(dd，J＝6.0，9.0Hz，2H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.38(s，1H)，3.39(brs，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.23-2.01(m，4H)，1.68-1.49(series of m，2H)，0.73-0.66(m，1H)，0.60-0.51(m，3H)。
實(shí)施例9-4(化合物136)采用3-乙氧基-環(huán)己-2-烯酮作為原材料和甲基溴化鎂(均從Aldrich購得)通過方法9制備4-[2-(4-氟苯基)-3-甲基-環(huán)己-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物136)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10-6.90(m，4H)，6.30(s，1H)，2.66(brs，1H)，2.42-2.21(m，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.71-1.57(m，4H)，1.49(s，3H)。
實(shí)施例10方法10制備4-[2-甲基-5-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-基-甲基)環(huán)戊-1-烯基]氰苯(化合物137)的流程
于甲苯(45ml)中的2-溴代-3-甲基-環(huán)戊-2-烯酮(中間體10-1)(從Aldrich購得)(2.04g，11.4mmol)和K2CO3(3.16g，11ml于水中)用4-氰苯基硼酸(從Aldrich購得)(2.2g，15mmol)的EtOH(27ml)溶液處理。加入四(三苯基膦)鈀(0)Pd(PPh3)4(0.4g)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(0)，Pd2(dba)3(0.055g，～5mol％)和三苯基膦(0.4g)，然后用N2凈化混合物15分鐘?；旌衔锛訜岬?0℃ 15小時(shí)后用水和EtOAc∶己烷稀釋并用EtOAc∶己烷萃取，合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)至干。原油用CH2Cl2通過柱色譜法在硅膠上凈化即得到4-(2-甲基-5-氧代-環(huán)戊-1-烯基)-氰苯(中間體10-2)1.74g。
采用4-(2-甲基-5-氧代-環(huán)戊-1-烯基)-氰苯(中間體10-2)通過方法A制備4-[2-甲基-5-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-基-甲基)環(huán)戊-1-烯基]氰苯(化合物137)。
1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δ7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，6.38(s，1H)，3.50(brs，1H)，2.61-2.52(m，2H)，2.45-2.13(series of m，3H)，1.78(s，3H)，1.68-1.61(m，1H)。
實(shí)施例10-1(化合物138)采用4-硝基苯硼酸(從Aldrich購得)通過方法10制備4-[3-甲基-2-(硝基苯)-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物138)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.6(s，1H)，10.8(s，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝9.0Hz，2H)，6.35(s，1H)，3.54(brs，1H)，2.64-2.09(m，5H)，1.78(s，3H)，1.64-1.53(m，1H)。
實(shí)施例10-2(139)采用3，5-二氟苯基硼酸(從Aldrich購得)通過方法10制備4-[2-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物139)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.0(s，1H)，10.6(s，1H)，6.77-6.63(m，3H)，6.32(s，1H)，3.40(brs，1H)，2.65-2.05(series of m，5H)，1.76(s，3H)，1.61-1.50(s，1H)。
實(shí)施例12方法12制備4-[2-(4-氟苯基)-3-甲基-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物140)的流程 根據(jù)方法A處理2-溴代-3-甲基-環(huán)戊-2-烯酮(中間體12-1)(從Aldrich購得)以制備(2-溴代-3-甲基-環(huán)戊-2-烯基)-乙醛(中間體12-2)。
于苯(50ml)中的(2-溴代-3-甲基-環(huán)戊-2-烯基)-乙醛(中間體12-2)(7.28mmol)用Na2CO3(7.3ml，2M的溶液)和于EtOH(35ml)中的4-氟苯基硼酸(1.4g，10.0mmol)處理。加入四(三苯基膦)鈀(0)，Pd(PPh3)4催化劑(0.54g，～5mol％)，并將混合物加熱到80℃ 15小時(shí)直至無原材料殘存。然后使混合物穿過C鹽過濾。濾液分配在EtOAc和水之間。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥。用20％的EtOAc∶己烷在硅膠上經(jīng)色譜法即得到[2-(4-氟苯基)-3-甲基-環(huán)戊-2-烯基]-乙醛(中間體10-3)0.8g。
采用[2-(4-氟苯基)-3-甲基-環(huán)戊-2-烯基]-乙醛(中間體10-3)通過方法A制備4-[2-(4-氟苯基)-3-甲基-環(huán)戊-2-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物140)。
1H NMR(500MHz，MeOD-d4)δ7.22(dd，J＝5.5，9.0Hz，2H)，7.06(t，J＝9.0Hz，2H)，6.04(s，1H)，3.39(brs，1H)，2.56-2.46(m，2H)，2.38-2.32(m，1H)，2.22-2.17(m，1H)，2.13-2.06(m，1H)，1.75(s，3H)，1.62-1.56(m，1H)。
實(shí)施例16-α(化合物141)合成8-氯代-2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-2H-萘-1-酮(化合物141)的流程
于乙腈(30ml)中的CuCl2(2.0g，14.8mmol)和亞硝酸叔丁酯(2.3ml，17.4mmol)在65℃用于乙腈(15ml)中的8-氨基-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體J3)處理10分鐘?；旌衔餄饪s到硅膠上并用10％的EtOAc∶己烷通過柱色譜法凈化即得8-氯代-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體16α-1)。采用8-氯代-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體16α-1)(注意如方法E所述PtO2用作Pd/C的替代物)通過方法E制備8-氯代-2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(化合物141)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.42-7.32(m，2H)，7.24(d，J＝6.3Hx，1H)，6.61(s，1H)，3.10-3.03(m，3H)，2.92-2.82(m，1H)，2.63(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，2.20-2.12(m，1H)，1.85-1.71(m，1H)。
實(shí)施例16β合成7-碘代-茚滿-1-酮(中間體16β-3)的流程 采用茚滿-4-胺(中間體16-β-1)(從Aldrich購得)通過方法J制備7-氨基-茚滿-1-酮(中間體16β-2)。于水(11ml)、醋酸(11ml)和HCl(2.7ml)中的7-氨基-茚滿-1-酮(中間體16β-2)(1.44g，9.8mmol)在0℃用NaNO2(0.75g于2.8ml中)的溶液處理。加入KI(1.76g，10.4mmol于2.8ml水中)的水溶液，混合物加熱到60℃ 1小時(shí)后冷卻并依次用固體NaHSO3和水驟冷。產(chǎn)物用CH2Cl2(3×)萃取并用飽和的NaHCO3和鹽水洗滌?；衔镉?0～70％的CH2Cl2∶己烷通過柱色譜法在硅膠上凈化即分離出淡黃色固體7-碘代-茚滿-1-酮(中間體16β-3)(31％)。
實(shí)施例17(化合物142)合成4-茚滿-2-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物142)的流程 在0℃向LiAlH(9ml，1M于Et2O中)的THF溶液中逐滴加入于THF(15ml)中的茚滿-2-基-乙酸(從Aldrich購得)(中間體17-1)(1.58g，8.88mmol)?；旌衔镌谑覝叵路磻?yīng)2小時(shí)后用羅謝爾的鹽溶液驟冷并用Et2O(3×)萃取。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并減壓濃縮。得到的醇(1.35g，94％)不需進(jìn)一步凈化即可用于下一步。于18ml CH2Cl2和CH3CN(2ml)中的2-茚滿-2-基-乙醇(1.35g，8.32mmol)的溶液以4埃的分子篩(4.2g)N-甲基嗎啉-N-氧化物(1.5g，13.5mmol)及TPAP∶過釕酸(VII)四丙基銨(從Aldrich購得)(0.3g，0.85mmol)處理。混合物在室溫下攪拌16小時(shí)后直接傾倒在硅膠柱上并用10％的EtOAc∶己烷洗脫以制得茚滿-2-基-乙醛(中間體17-2)1.25g(～90％)。采用茚滿-2-基-乙醛(中間體17-2)通過方法A制備4-茚滿-2-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物142)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.16-7.12(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，6.59(s，1H)，3.02(dd，J＝7.8，7.2Hz，1H)，2.76-2.57(m，5H)。
實(shí)施例17-1(化合物143)采用茚滿-2-羧酸(從美國TCI購得)通過方法17制備4-茚滿-2-基-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物144)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.21(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.58(s，1H)，3.55-3.44(m，1H)，3.29-3.20(m，2H)，3.03-2.92(m，2H)。
實(shí)施例17-2(化合物144)采用1，2，3，4-四氫-萘-2-羧酸(從Aldrich購得)通過方法17制備4-(1，2，3，4-四氫-萘-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物144)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.06(brs，4H)，6.54(s，1H)，3.09-3.03(m，1H)，2.96-2.78(m，4H)，2.19-2.13(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)。
實(shí)施例18(化合物145)制備4-(5-氟代-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物145)的流程 在THF(30ml)中向NaH(2.64g，66mmol)在碳酸二甲酯(4.2ml，50mmol)的混合物中加入5-氟代茚酮(從Aldrich購得)(5g，33mmol)。在65℃加熱30分鐘后，將混合物冷卻到室溫并用HCl(水溶液)酸化后再用Et2O或EtOAc萃取。有機(jī)層用水洗滌后，在MgSO4上干燥并蒸發(fā)至干。殘?jiān)恍柽M(jìn)一步凈化即可直接用于下一步。將酮-酯溶于AcOH(100ml)和70％的高氯酸(2ml)中。加入10％的Pd/C(2g)，混合物在50psi氫化18小時(shí)后用Et2O或CHCl3和水稀釋并穿過小塊C鹽過濾。分離有機(jī)層，水層用Et2O萃取。合并有機(jī)部分，用水洗滌后在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)至僅有殘?jiān)鼩埓?。殘?jiān)?5％的EtOAc∶己烷通過色譜法在硅膠上凈化即得到5-氟代-茚滿-2-羧酸甲酯(中間體18-3)2.25g。采用5-氟代-茚滿-2-羧酸甲酯中間體(18-3)通過方法17制備4-(5-氟代-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物145)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.20(dd，J＝5.7，8.4Hz，1H)，7.04(d，J＝9.3Hz，1H)，6.92(t，J＝8.8Hz，1H)，6.59(s，1H)，3.42(t，J＝8.7Hz，1H)，3.18-3.07(m，2H)，2.94-2.81(m，2H)。
實(shí)施例18-1(混合物146)
采用7-甲基-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過方法18制備4-(4-甲基-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物146)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.6(s，1H)，7.02-7.00(m，2H)，6.94-6.92(m，1H)，6.60(s，1H)，3.43-3.32(m，1H)，3.18-3.07(m，2H)，2.93-2.76(m，2H)，2.19(s，3H)。
實(shí)施例18-2(化合物147)采用6-甲基-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過方法18制備4-(5-甲基-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物147)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.6(s，1H)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.58(s，1H)，3.38-3.29(m，1H)，3.12-3.04(m，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.24(s，3H)。
實(shí)施例19(化合物148)制備4-(5-溴代-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物148)的流程 采用5-溴代-茚滿-1-酮(中間體19-1)與NaH和碳酸二甲酯(參考方法18中的流程)制備5-溴代-1-氧代-茚滿-2-羧酸甲酯(中間體19-2)。5-溴代-1-氧代-茚滿-2-羧酸甲酯(4.75g，17.7mmol)在0℃的TFA(80ml)溶液用三乙基硅烷(TES)(17.0ml，6.0eq)處理并攪拌18小時(shí)。溶劑蒸發(fā)后，殘?jiān)肊t2O稀釋并用H2O(5×100ml)、飽和NaHCO(3×50ml)和鹽水(1×75ml)洗滌，然后在MgSO4上干燥即制得粗的5-溴代-茚滿-2-羧酸甲酯(中間體19-3)。5-溴代-茚滿-2-羧酸甲酯(中間體19-3)于含有20％HCl的AcOH中的溶液攪拌過夜。溶劑蒸發(fā)后，殘?jiān)苡?N的NaOH中。得到的混合物用Et2O(3×75ml)洗滌后再用HCl(水溶液)酸化。用CH2Cl2(3×150ml)萃取溶液，合并的有機(jī)萃取物用H2O(3×100ml)和鹽水(1×75ml)洗滌后再M(fèi)gSO4上干燥并濃縮即得粗的5-溴代-茚滿-2-羧酸。采用5-溴代-茚滿-2-羧酸通過方法18制備4-(5-溴代-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物148)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.41(s，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.46-3.35(m，1H)，3.19-3.06(m，2H)，2.95-2.81(m，2H)。
實(shí)施例19-1(化合物149)獲得4-溴代-茚滿-1-酮的流程如下3-(2-溴代-苯基)-丙酸(從Oakwood Products購得)(15.0g，65.5mmol)的CH2Cl2溶液在0℃與草酰氯(7.2ml，1.5eq)反應(yīng)，然后滴入2～3滴DMF。攪拌混合物直至觀察不到有更多的氣體放出。將混合物濃縮后，殘?jiān)苡贑H2Cl2中，冷卻到0℃并用AlCl3(9.6g，1.1eq)處理。1小時(shí)后用水使混合物驟冷并使層相互分離。水層用Et2O(3×150ml)萃取，合并的有機(jī)層用H2O(3×100ml)、飽和的NaHCO3(3×100ml)和鹽水(1×100ml)洗滌，并在MgSO4上干燥后濃縮。采用10％的EtOAc∶己烷作為洗脫液經(jīng)色譜法后即得到4-溴代茚滿-1-酮10.5g(76％)。采用4-溴代-茚滿-1-酮通過方法19制備4-(4-溴代-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物149)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.30-3.12(m，2H)，3.06-2.85(m，2H)。
實(shí)施例19-2(化合物150)采用2，5-二甲基肉桂酸通過方法20(參考實(shí)施例20-4)制備4，7-二甲基-1-茚酮。采用4，7-二甲基-1-茚酮通過方法19制備4-(4，7-二甲基-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物150)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ6.85(s，2H)，6.59(s，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.30-3.19(m，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.19(s，6H)。
實(shí)施例19-3(化合物151)采用5-氯代-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過方法19制備4-(5-氯代-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物151)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.22-7.12(m，3H)，6.59(s，1H)，3.60-3.49(m，1H)，3.27-3.19(m，2H)，3.02-2.91(m，2H)。
實(shí)施例19-4(化合物152)在苯中回流氯代亞硫酰(10.0ml，1.5eq)和3-氯代-2-甲基-苯甲酸(從Aldrich購得)(15.6g 91.4mmol)直至觀察不到有更多的氣體放出?；旌衔锢鋮s到室溫后濃縮。濃縮物用二氯代乙烷稀釋，并在10～20℃加入AlCl3(12.2g，1.0eq)的二氯乙烷溶液。乙烯穿過混合物冒泡4小時(shí)并攪拌混合物過夜。用4N的HCl使混合物驟冷。分離得到的層并用Et2O(3×250ml)萃取水層。合并的有機(jī)層用H2O(3×150ml)、飽和的NaHCO3(3×150ml)和鹽水(1×150ml)洗滌，并在MgSO4上干燥后濃縮。加入濃硫酸并在85℃攪拌混合物1小時(shí)。反應(yīng)物冷卻到室溫后用冰-水驟冷。用Et2O(3×250ml)萃取混合物，合并的有機(jī)萃取物用H2O(3×200ml)、飽和的NaHCO3(3×200ml)和鹽水(1×100ml)洗滌，并在MgSO4上干燥后濃縮。采用20％的EtOAc∶己烷作為洗脫液經(jīng)柱色譜法后即得到純的6-氯代-7-甲基-1-茚酮(11.9g，72％)。采用6-氯代-7-甲基-1-茚酮通過方法19制備4-(5-氯代-4-甲基-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物152)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.59-3.52(m，1H)，3.31-3.24(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.30(s，3H)。
實(shí)施例19-5(化合物153)將于苯中的氯代亞硫酰(5.73ml，～79mmol)和2，3-二氯代苯甲酸(從Aldrich購得)(10.0g，52.4mmol)加熱回流至觀察不到有更多的氣體放出?；旌衔锢鋮s到室溫后濃縮。濃縮物用二氯代乙烷稀釋并在10～20℃加入于二氯乙烷中的AlCl3(7.0g，～53mmol)。乙烯穿過混合物冒泡4小時(shí)并攪拌混合物過夜。用4N的HCl使混合物驟冷。分離得到的層并用Et2O(3×250ml)萃取水層。合并的有機(jī)層用H2O(3×150ml)、飽和的NaHCO3(3×150ml)和鹽水(1×150ml)洗滌，并在MgSO4上干燥后濃縮。將濃縮物在130℃加入到AlCl3(9.0g)和NaCl(2.4g)的漿中。得到的混合物在180℃攪拌2小時(shí)，然后冷卻到室溫并依次用冰和濃HCl驟冷。用CH2Cl2(3×500ml)萃取混合物，濃縮合并的有機(jī)萃取物并采用20％的EtOAc∶己烷洗脫液通過柱色譜法凈化后即得到6.8g(80％)的6，7-二氯代-1-茚酮。采用6，7-二氯代-茚滿-1-酮通過方法19制備4-(4，5-二氯代-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物153)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，6.62(s，1H)，3.67-3.56(m，1H)，3.42-3.31(m，2H)，3.09-2.99(m，2H)。
實(shí)施例19-6(化合物154)采用3-甲基-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過方法19制備4-(1-甲基-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物154)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.20-7.10(m，4H)，6.69(s，1H)，3.17-3.04(m，2H)，2.96-2.78(m，2H)，1.22(d，J＝6.6Hz，3H)。
實(shí)施例19-7(化合物155)采用7-碘代-茚滿-1-酮(中間體16β-3)通過方法19制備4-(4-碘代-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物155)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，6.63(s，1H)，3.48-3.39(m，2H)，3.18-3.03(m，2H)，2.92-2.83(m，1H)。
實(shí)施例20(化合物156)制備4-(4，5-二氟代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物156)的流程 在室溫下用H2(氣囊)和10％的Pd/C(0.3g)氫化2，3-二氟代肉桂酸(2.87g，15.2mml)(從Lancaster購得)(中間體20-1)的乙醇(100ml)溶液16小時(shí)?；旌衔锎┻^Celite過濾并將溶劑蒸發(fā)即得到固體狀3-(2，3-二氟代-苯基)-丙酸2.68g(98％)。3-(2，3-二氟代-苯基)-丙酸(2.7g，14.4mmol)于CH2Cl2中的混合物在0℃用草酰氯(8.7ml，2M于CH2Cl2中)和數(shù)滴DMF處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。從黑色殘?jiān)械钩鋈芤翰⒃谡婵障鲁ト軇?。殘?jiān)苡贑H2Cl2(20ml)后加入到AlCl3(1.92g，14.4mmol)于CH2Cl2(25ml)中的混合物中。在50℃加熱混合物16小時(shí)。將所有混合物倒入冰水中。除去水層并用CH2Cl2萃取。合并有機(jī)層，用飽和的NaHCO3溶液和鹽水洗滌后，在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)至干。殘?jiān)?0％的EtOAc∶己烷通過色譜法在硅膠上凈化即得到4，5-二氟代-茚滿-1-酮(中間體12-2)1.65g(68％)。
所得的4，5-二氟代-茚滿-1-酮(中間體12-2)(1.36g，8.10mmol)于苯(20ml)和醚(20ml)中的溶液依次用少量碘晶體、溴醋酸乙酯(1.4ml，12.3mmol)和鋅粉(1.60g，24.4mmol)處理?；旌衔锛訜岬?0℃ 16小時(shí)后冷卻到室溫并穿過小塊C鹽過濾。蒸發(fā)濾液，將殘?jiān)?(4，5-二氟代-1-羥基-茚滿-1-基)-乙酸乙酯)溶于苯中并用催化量的對TsOH處理。在Dean-Stark trap中回流加熱混合物16小時(shí)后使混合物冷卻到室溫并用酸的溶液和乙酸乙酯稀釋。水層用乙酸乙酯萃取。收集有機(jī)層并在MgSO4上干燥。溶液過濾，蒸發(fā)并用10～15％的醚∶己烷通過色譜法在硅膠上凈化即得到固體狀反式-和順式-(4，5-二氟-茚滿-1-亞基)-乙酸乙酯(中間體20-3)的混合物1.1g。
反式-和順式-(4，5-二氟-茚滿-1-亞基)-乙酸乙酯(中間體20-3)(1.1g)于EtOAc(25ml)中的的混合物用10％的Pd/C(0.16g)在H2(氣囊)下于室溫中氫化16小時(shí)?；旌衔锎┻^Celite床過濾，濾液在真空中蒸發(fā)。于THF(60ml)和MeOH(1ml)中的酯即(4，5-二氟-茚滿-1-基)-乙酸乙酯(1.1g，4.58mmol)用LiBH4(0.21g，8.5mmol)在65℃處理5小時(shí)。冷卻混合物并在真空下除去THF。溶液用EtOAc和飽和的NHCl4稀釋，使各層相互分離，有機(jī)層在MgSO4上干燥并過濾。蒸發(fā)后，將2-(4，5-二氟-茚滿-1-基)-乙醇(中間體20-4)作為澄清的無色油狀物1.7g(88％)分離處理。采用2-(4，5-二氟-茚滿-1-基)-乙醇(中間體20-4)通過方法17制備4-(4，5-二氟-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物156)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.05-6.96(m，1H)，6.89-6.85(m，1H)，6.52(s，1H)，3.46-3.38(m，1H)，3.00-2.83(m，3H)，2.61-2.54(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.36-2.24(m，1H)，1.90-1.79(m，1H)。
實(shí)施例20-1(化合物157)采用6-氟代-茚滿-1-酮(從Lancaster購得)通過方法20制備4-(6-氟代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物157)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.18-7.13(m，1H)，6.87-6.82(m，2H)，6.52(m，1H)，3.45-3.34(m，1H)，2.92-2.74(m，3H)，2.60-2.52(dd，J＝9.0，6.0Hz，1H)，2.31-2.19(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)。
實(shí)施例20-2(化合物158)采用3-(3，4-二氟-苯基)-丙烯酸(從Aldrich購得)通過方法20制備4-(5，6-二氟代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物158)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.10-7.00(m，2H)，6.53(s，1H)，3.41-3.36 9m，1H)，2.90-2.79(m，3H)，2.60-2.52(dd，J＝9.6，5.7Hz，1H)，2.32-2.20(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)。
實(shí)施例20-3(化合物159)采用2-肉桂酸(從Aldrich購得)通過方法20制備4-(4-氟代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物159)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.18-7.11(m，1H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，6.85(t，J＝8.4Hz，1H)，6.50(s，1H)，3.50-3.42(m，1H)，2.93-2.80(m，3H)，2.62-2.54(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)。
實(shí)施例20-4(化合物160)采用2，5-二甲基肉桂酸(從Lancaster購得)通過方法20制備4，7-二甲基茚滿-1-酮。采用4，7-二甲基茚滿-1-酮通過方法A制備4-(4，7-二甲基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物160)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.6(s，1H)，6.86-6.80(m，2H)，s，1H)，3.43-3.36(m，1H)，2.83-2.47(m，3H)，2.23-2.18(m，3H)，2.12(s，3H)，1.95-1.76(m，2H)。
實(shí)施例20-5(化合物161)采用8-氯代-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體16-1)通過方法2(注意對于兩個(gè)氫化流程對于任何Pd/C催化劑用5 Psi H2的氧化鋁上5％的Rh取代)制備4-(8-氯代-1，2，3，4-四氫-萘-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物161)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(m，1H)，7.22(d，J＝7.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，6.63(s，1H)，2.81-2.60(m，3H)，2.49-2.35(m，2H)，1.80-1.50(m，4H)。
實(shí)施例22(化合物162)合成4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-6-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物162)的流程 采用7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(中間體22-1)(如在這里通過援引方式納入的Molina等，Terahedron 1995，51，1265所述的方法制得)通過方法E制備6-(1H-咪唑-4-甲基)-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(中間體22-2)。向6-(1H-咪唑-4-甲基)-7，8-二氫-6H-喹啉-5-酮(中間體22-2)(1.31g，227mmol)的二甘醇(10ml)溶液中依次加入肼(6.3ml，200mmol)和KOH(4.85g，56.2mmol)?；旌衔锛訜岬?70℃ 5小時(shí)后用水(200ml)和飽和的NaHCO3稀釋。水溶液用CHCl3(3×50ml)萃取。合并的有機(jī)部分用水和鹽水洗滌。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)即得到泡沫狀固體6-(1H-咪唑-4-甲基)-5，6，7，8-四氫-喹啉1.15g(92％)。通過方法A所述的適宜處理步驟采用咪唑化合物制備4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-6-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物162)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.9(s，1H)，11.7(s，1H)，8.29(d，J＝3.3Hz，1H)，7.45(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，6.62(s，1H)，2.93-2.71(m，3H)，2.51-2.37(m，3H)，2.04-1.90(m，2H)，1.50-1.37(m，1H)。
實(shí)施例23(化合物163)合成4-(4-氯代-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物163)的流程 采用2-氯代肉桂酸(中間體23-1)(從Aldrich購得)通過方法20和方法19所述的適宜的處理步驟制備4-氯代-茚滿-2-羧酸甲酯(中間體23-2)。采用4-氯代-茚滿-2-羧酸甲酯(中間體23-2)通過方法17和方法A所述的適宜的處理步驟制備4-(4-氯代-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物163)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.13(brs，3H)，6.60(s，1H)，3.61-3.50(m，1H)，3.38-3.28(m，2H)，3.09-2.93(m，2H)。
實(shí)施例23-1(化合物164)采用3，5-二氟代肉桂酸(從Aldrich購得)通過方法20制備5，7-二氟茚滿-1-酮。采用5，7-二氟茚滿-1-酮通過方法23制備4-(4，6-二氟-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物164)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.1(s，1H)，11.7(s，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.66(s，1H)，3.57-3.46(m，1H)，3.26-3.16(m，2H)，3.01-2.83(m，2H)。
實(shí)施例23-2(化合物165)采用3-氟代-5-甲氧基肉桂酸(從Aldrich購得)通過方法20和方法19中所示的適宜處理步驟制備作為中間體的4-氟代-6-甲氧基-茚滿-2-羧酸甲酯。上述材料經(jīng)方法17和方法A中所述的適宜處理步驟以生成4-(4-氟代-6-甲氧基-茚滿-2-基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物165)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，6.68-6.65(m，2H)，6.62(s，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.17-3.12(m，1H)，3.10-3.04(m，1H)，2.91-2.86(m，1H)，2.73-2.69(m，1H)。
實(shí)施例24(化合物166)合成4-(4-氯代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物166)的流程 采用2-氯代肉桂酸(中間體23-1)(從Aldrich購得)通過方法20中所述的適宜處理步驟制備4-氯代-茚滿-1-酮(中間體24-1)。向NaH(0.69g，12.2mmol)于THF(25ml)中的混合物中加入乙酸三乙基膦酸酯(3.5ml，17.2mmol)。30分鐘后，向混合物中加入4-氯代-茚滿-1-酮(中間體24-1)(1.46g，8.8mmol)的THF(20ml)溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。溶液用水驟冷后再用EtOAc稀釋。使各層相互分離，有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)。殘?jiān)?％的EtOAc∶己烷通過色譜法在硅膠上進(jìn)行處理。合并含有不飽和酯的組分并蒸發(fā)即得到1.67g產(chǎn)物。在氧化鋁(0.14g)上5％的Rh存在時(shí)，在40～50psiH2下于室溫中使酯(1.67g，7.06mmol)于EtOAc中的混合物氫化2天?；旌衔锎┻^Celite塞過濾并在真空中濃縮即得到4-(氯代-茚滿-1-基)-乙酸乙酯(中間體24-2)。采用(4-氯代-茚滿-1-基)-乙酸乙酯(中間體24-2)通過方法17和方法A所述的適宜處理步驟制備4-(4-氯代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物166)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.16-7.04(m，3H)，6.51(s，1H)，3.53-3.44(m，1H)，3.01-2.80(m，3H)，2.60(dd，J＝8.7，6Hz，1H)，2.31-2.19(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)。
實(shí)施例24-1(化合物167)采用4-溴代茚酮(通過實(shí)施例19-1(化合物149)的流程制得)通過方法24制備4-(4-溴代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物167)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.31(dd，J＝7.5，0.6Hz，1H)，7.11-7.02(m，2H)，6.51(s，1H)，3.56-3.47(m，1H)，2.99-2.78(m，3H)，2.63-2.55(m，1H)，2.30-2.19(m，1H)，1.84-1.73(m，1H)。
實(shí)施例24-2(化合物168)采用6，7-二氫-5H-喹啉-8-酮(根據(jù)在這里通過援引方式納入的Lemke等，J.Med.Chem.，1977，20，1351所述的方法制得)通過方法24所述的適宜處理步驟制備反式-和順式-(6，7-二氫-5H-喹啉-8-亞基)-乙酸乙酯。注意混合酯的還原流程如下。反式-和順式-(6，7-二氫-5H-喹啉-8-亞基)-乙酸乙酯(2.3g，10.6mmol)在TFA(20ml)和PtO2(150mg)的混合物中于50psi的H2下在室溫氫化50分鐘。然后使混合物穿過Celite床過濾并使用EtOAc。濾液加入碎冰并用NaOH溶液調(diào)至堿性(pH8)。水層用EtOAc萃取，合并的有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并加入硅膠后蒸發(fā)至干。該材料用20％的EtOAc∶己烷經(jīng)硅膠柱洗脫即得到(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙酸乙酯1.77g(77％)。采用(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-乙酸乙酯通過方法17和方法A中所述的適宜處理步驟制備4-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物168)。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝4.5，7.5Hz，1H)，6.54(s，1H)，3.10-3.00(m，2H)，2.78(brs，2H)，2.73-2.649m，1H)，1.90-1,82(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)。
實(shí)施例25(化合物169)合成[2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-亞基]-乙腈(化合物169)的方法
2-(1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體E4)(2.11g，9.3mmol)的DMF(25ml)溶液用三乙胺(1.9ml，13.6mmol)和三苯基氯代甲烷(氯代三苯甲烷)(2.74g，9.6mmol，在DMF(25ml)中逐滴加入)處理?；旌衔镌谑覝叵?6小時(shí)后分配到水和二氯甲烷之間。水層用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層并在MgSO4上干燥，過濾后濃縮到硅膠上。將上述材料置于硅膠柱上并用50％的EtOAc∶己烷洗脫。合并相應(yīng)的組分并分離出白色固體狀2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體25-1)3.58g(82％)。于DMF(25ml)中的氫氧化鈉(1.2eqv)與膦酸二乙(氰甲)酯(從Aldrich購得)(1.3eqv)(逐滴加入)反應(yīng)。30分鐘后在室溫下向混合物中逐滴加入2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體25-1)的DMF(20ml)溶液。在室溫下攪拌混合物16小時(shí)。然后再向混合物中加入另一份(1.2eqv)已制備的于DMF中的NaH和膦酸二乙(氰甲)酯，并將溶液加熱到40℃ 18小時(shí)?；旌衔镉蔑柡偷腘H4Cl稀釋并用水稀釋后再用EtOAc萃取。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并濃縮到硅膠上。上述材料用40％的EtOAc∶己烷從硅膠柱上洗脫。從柱上收集E和Z型(反式和順式)兩種異構(gòu)體并將其用于一下步驟。在95％的TFA(三氟乙酸，9.5ml)和水(0.5ml)中，于室溫下攪拌[2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基]-乙腈(0.33g)的反式和順式異構(gòu)體的混合物2小時(shí)以除去三苯甲基保護(hù)基團(tuán)。用2M的NaOH調(diào)整混合物的pH值并用EtOAc萃取?；旌衔锝?jīng)水性處理后濃縮到硅膠上。上述材料用5％的于CH2Cl2中的NH3·MeOH從硅膠柱上洗脫即得到澄清無色油狀物[2-(1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基]-乙腈(反式異構(gòu)體)(中間體25-2)(～0.1g)。用相同的方法分離出順式異構(gòu)體(中間體25-3)(0.27g)。采用[2-(1 H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基]-乙腈(中間體25-2)通過方法A中所述的適宜處理步驟制備[2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基]-乙腈(化合物169反式異構(gòu)體)。
H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，6.53(s，1H)，5.46(s，1H)，3.03-2.96(m，2H)，2.89-2.83(m，1H)，2.61(d，J＝7.0Hz，2H)，2.12-2.06(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)。
實(shí)施例25-1(化合物170)采用中間體25-3(如上述制備方法所示)通過方法A中的適宜處理步驟制備[2-(2-硫代-2，3-二氫-1H-咪唑-4-甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-亞基]-乙腈(化合物170，順式異構(gòu)體)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.0(s，1H)，11.7(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，6.52(s，1H)，6.17(s，1H)，3.44-3.36(m，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.76-2.70(m，1H)，2.58-2.38(m，2H)，1.87-1.84(m，2H)。
實(shí)施例26(化合物171)合成4-(5-甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-2-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物171)的流程
3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基(silanyloxy))-丙醛(中間體26-1)(1.5g，7.96mmol)(根據(jù)在這里通過援引方式納入的Berque等，J.Org.Chem.1999，373中所述的方法制得)的二乙醚(60ml)溶液在-30℃用丙烯基溴化鎂(9.6ml，1.0M于醚中)的溶液處理。混合物微熱到0℃并保持在該溫度1小時(shí)。溶液用水(30ml)稀釋并使層相互分離。水層用醚(2×15ml)萃取。合并有機(jī)相并在MgSO4上干燥。過濾溶液并減壓蒸發(fā)。原材料用10％的EtOAc∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-己-5-烯-3-醇(中間體26-2)1.7g(93％)。于THF(10ml)中的1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-己-5-烯-3-醇(中間體26-2)(0.94g，4.1mmol)用KHMDS(14.8ml，0.5M于甲苯中)在0℃～20℃處理1小時(shí)。通過注射器在0℃加入2-溴代-2-甲基丙烯(1.1gml，8.2mmol)?；旌衔镂岬绞覝夭⒗^續(xù)攪拌16小時(shí)后用水驟冷。有機(jī)層在MgSO4上干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘?jiān)?％的醚∶己烷通過色譜法在SiO2凈化即得到叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基-烯丙氧基)-己-5-烯氧基]-硅烷(中間體26-3)1.16g(86％)。叔丁基-二甲基-[3-(2-甲基-烯丙氧基)-己-5-烯氧基]-硅烷(中間體26-3)(1.0g，3.73mmol)的CH2Cl2溶液用Grubbs催化劑(260mg，0.32mmol)(從Strem購得)處理。反應(yīng)后進(jìn)行TLC并在室溫下于3天內(nèi)完成。在真空中除去溶劑后所述材料用2％的醚己烷通過色譜法在硅膠上凈化即得到叔丁基-二甲基-[2-(5-甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙氧基]-硅烷(中間體26-4)～450mg。叔丁基-二甲基-[2-(5-甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙氧基]-硅烷(中間體26-4)(～450mg)的醚(7ml)溶液用TBAF(5ml，1M于THF中)在室溫下處理3小時(shí)?；旌衔镉妹?20ml)稀釋并用水(1×10ml)洗滌。分離有機(jī)層并在MgSO4上干燥，過濾后在真空中蒸發(fā)。用30～60％EtOAc∶己烷在SiO2上經(jīng)色譜法即得到2-(5-甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙醇100mg。草酰氯(0.5ml，1mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液用DMSO(0.080ml，1.1mmol)在-78℃處理30分鐘。加入2-(5-甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙醇(100mg)的溶液并攪拌混合物30分鐘。然后加入三乙胺(0.5ml，～3mmol)并攪拌混合物45分鐘。溶液用水和CH2Cl2(10ml)驟冷。分離有機(jī)層后干燥并蒸發(fā)。殘?jiān)?0％的EtOAc∶己烷通過色譜法在硅膠上凈化即得到(5-甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙醛(中間體26-5)90mg。采用(5-甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙醛(中間體26-5)通過方法A所述的適宜處理步驟制備4-(5-甲基-3，6-二氫-2H-吡喃-2-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物171)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.8(s，1H)，9.95(s，1H)，6.47(s，1H)，5.46(s，1H)，4.05(s，2H)，3.73-3.62(m，1H)，2.76-2.6(m，1H)，2.58(dd，J＝8.4，7.5Hz，1H)，2.03-1.88(m，2H)，1.61(s，3H)。
實(shí)施例P(化合物41)方法P制備4-(1，2，3，4，5，6-六氫-并環(huán)戊二烯-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物41)的流程 4-(1，2，3，4，5，6-六氫-并環(huán)戊二烯-1-甲基)-1H-咪唑和延胡索酸鹽(中間體5A，如實(shí)施例A所述，340mg，1.81mmol)在THF(15ml)和水(15ml)中的溶液用NaHCO3(1.52g，18mmol)在室溫下處理30分鐘。加入氯甲酸苯酯(600ml，4.7mmol)并在65℃持續(xù)攪拌1小時(shí)?；旌衔镉盟?30ml)稀釋并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并有機(jī)部分并除去溶劑。殘?jiān)苡贓tOH(15ml)∶水(15ml)中并用Na2CO3(500mg)在95℃處理1.5小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫并在玻璃粉上收集產(chǎn)物即得到白色固體(～50％)4-(1，2，3，4，5，6-六氫-并環(huán)戊二烯-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物41)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.69(s，1H)，9.38(s，1H)，5.92(s，1H)，2.70(brs，1H)，2.40-2.30(m，3H)，2.12-1.99(m，9H)，1.85-1.78(m，1H)。
實(shí)施例P2(化合物42)采用3-甲基-環(huán)戊-2-烯酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(3-甲基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物42)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.67(s，1H)，9.38(s，1H)，5.93(s，1H)，5.25(s，1H)，3.16(d，J＝5.4Hz，1H)，2.82-2.11(m，3H)，2.0-1.96(m，1H)，1.67(s，3H)，1.50-1.46(m，1H)。
實(shí)施例P3(化合物43)采用2-乙基-環(huán)戊-2-烯酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(2-乙基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物43)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.05(s，1H)，5.38(brs，1H)，3.31-3.29(m，1H)，2.75(brs，1H)，2.67-2.60(m，1H)，2.25-1.98(m系列，7H)，1.62-1.55(m，1H)，1.07(t，J＝10Hz，3H)。
實(shí)施例P4(化合物44)采用2，3-二甲基-環(huán)戊-2-烯酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(2，3-二甲基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物44)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.04(s，1H)，2.73(brs，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.27-2.19(m，2H)，2.13-2.05(m，1H)，1.99-1.87(m，1H)，1.63(s，6H)，1.55-1.46(m，1H)。
實(shí)施例P5(化合物45)采用3，4-二氫-2H-萘-1-酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(1，2，3，4-四氫-萘-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物45)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.86(s，1H)，9.40(s，1H)，7.16-7.04(m，4H)，5.96(s，1H)，2.97(brs，1H)，2.69-2.29(series of m，5H)，1.66-1.60(m，3H)。
實(shí)施例P6(化合物46)采用茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-茚滿-1-甲基-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物46)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.83(s，1H)，9.43(s，1H)，7.21-7.13(m，4H)，5.95(s，1H)，3.40-3.28(m，1H)，2.95-2.63(m，3H)，2.30-2.12(m，2H)，1.70-1.59(m，1H)。
實(shí)施例P7(化合物47)采用3-甲基-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(3-甲基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物47)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ(非對映異構(gòu)體)9.85(s，1H)，9.45(s，1H)，7.17-7.08(m，4H)，6.00(5.92)(s，1H)，3.34-2.86(m系列，2H)，2.37-2.22(series of m，2H)，1.99-1.95(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)，1.18(1.25)(d，J＝6.5Hz，3H)，1.50-1.14(m，2H)。
實(shí)施例P8(化合物48)采用4-甲基-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(4-甲基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.83(s，1H)，9.44(s，1H)，7.02-6.91(m，3H)，5.92(s，1H)，3.28(brs，1H)，2.79-2.74(m，1H)，2.66-2.63(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，2.17(s，3H)，1.65-1.61(m，1H)。
實(shí)施例P9(化合物49)采用5-氟代-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(5-氟代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物49)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.83(s，1H)，9.44(s，1H)，7.14-6.91(m，3H)，5.95(s，1H)，3.31-3.28(m，1H)，2.88-2.60(m，3H)，2.31-2.14(m，2H)，1.75-1.70(m，1H)。
實(shí)施例P10(化合物50)采用5-甲氧基-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(5-甲氧基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物50)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.81(s，1H)，9.43(s，1H)，7.02-6.67(m，3H)，5.94(s，1H)，3.26-3.23(m，1H)，3.70(s，3H)，2.83-2.59(series of m，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.67-1.63(m，1H)。
實(shí)施例P11(化合物51)采用5-溴代-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(5-溴代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物51)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.83(s，1H)，9.45(s，1H)，7.39(d，J＝5Hz，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，5.95(s，1H)，3.29(brs，1H)，2.87-2.61(m系列，3H)，2.31-2.14(m，2H)，1.70-1.68(m，1H)。
實(shí)施例P12(化合物52)采用6-甲基-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(6-甲基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物52)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.87(s，1H)，9.48(s，1H)，7.07(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，5.96(s，1H)，3.29-3.26(m，1H)，3.80-2.66(m，3H)，2.25(s，3H)，2.36-2.11(m，2H)，1.66-1.62(m，1H)。
實(shí)施例P13(化合物53)采用6-甲氧基-茚滿-1-酮(從Aldrich購得)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(6-甲氧基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物53)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.86(s，1H)，9.48(s，1H)，7.08(d，J＝7.5Hz，1H)，6.69(brs，2H)，3.69(s，3H)，3.30-3.27(m，1H)，2.78-2.65(m系列，3H)，2.29-2.10(m，2H)，1.68-1.64(m，1H)。
實(shí)施例Q(化合物54)制備4-(1-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-2-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物54)和4-(4，5，6，7-四氫-苯[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物55)的流程 2-(1H-咪唑-4-亞甲基)-3，4-二氫-2H-萘-1-酮(中間體E4，如實(shí)施例E所述，1.4g)經(jīng)方法P的適宜步驟以提供作為白色固體(～50％)分離出來的4-(1-氧代-1，2，3，4-四氫-萘-2-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-硫酮(化合物54)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6w/TMS)δ9.70(s，1H)，9.45(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.37-7.32(m，2H)，2.95-2.90(m，3H)，2.82-2.70(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)。
4-(4，5，6，7-四氫-苯[b]噻吩-5-甲基)-1H-咪唑(中間體F 3，如實(shí)施例A所述)經(jīng)方法P中的適宜反應(yīng)順序，如下所示以完成由6，7-二氫-5H-苯[b]噻吩-4-酮到4-(4，5，6，7-四氫-苯[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物55)的合成。
4-(4，5，6，7-四氫-苯[b]噻吩-5-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物55)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.72(s，1H)，9.42(s，1H)，7.21(d，J＝6.0Hz，1H)，6.75(d，J＝6.0Hz，1H)，5.99(s，1H)，2.83-2.60(m，3H)，2.28-2.15(m，3H)，2.02-1.85(m，2H)，1.43-1.35(m，1H)。
實(shí)施例R(化合物56)方法R4-(3-羥甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物56)的合成 將8-(2-芐氧基-乙基)-1，4-二氧代螺[4.5]癸烷(中間體R1，1.02g，3.7mmol)(可根據(jù)在這里通過援引方式納入的Ciufolini等，J.Amer.Chem.Soc.1991，113，8016所述的方法制得)溶于丙酮(100ml)∶H2O(5ml)中并與TsOH(140g，0.74mmol)在45℃反應(yīng)5小時(shí)。所述材料經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)水性處理后通過色譜法在SiO2上凈化即得到無色油狀(97％)的4-(2-芐氧基-乙基)-環(huán)己酮。
LDA(33ml，1.5M于Et2O中)的THF(50ml)溶液在-78℃用4-(2-芐氧基-乙基)環(huán)己酮(9.5g，40.2mmol)處理?；旌衔镂岬?℃ 30分鐘，然后再次冷卻到-78℃并加入HMPA(7ml)。加入氰基甲酸甲酯(4.1ml，85mmol)后攪拌混合物15分鐘，然后用水驟冷并進(jìn)行水性處理。產(chǎn)物用10％的EtOAc∶Hx通過色譜法在SiO2上凈化。分離出的5-(2-芐氧基-乙基)-2-氧代-環(huán)己烷羧酸甲酯5.8g(49％)用等量的于MeOH中的NaBH4在-10℃還原以提供醇(中間體R2)。中間體R2用30～50％的EtOAc∶Hx(～90％產(chǎn)量)通過色譜法在SiO2上凈化。
5-(2-芐氧基-乙基)-2-羥基-環(huán)己烷羧酸甲酯(中間體R2，0.72g，2.48mmol)的吡啶(10ml)溶液在-20℃用SOCl2(0.73ml，12.4mmol)處理。使混合物反應(yīng)15分鐘后微熱到55℃ 16小時(shí)。在真空中除去溶劑，殘?jiān)妹言?℃稀釋。溶液用水驟冷，并用1M的HCl、5％的NaOH和鹽水洗滌。有機(jī)材料在MgSO4上干燥過濾并除去溶劑?；旌衔镉帽较♂尣⒃谡婵罩型ㄟ^共沸蒸餾除去水。殘?jiān)苡诒?15ml)后加入DBU(0.76ml，5mmol)。混合物在室溫下反應(yīng)30分鐘。經(jīng)處理并用20％的EtOAc∶Hx在SiO2上經(jīng)色譜法后即分離出5-(2-芐氧基-乙基)-環(huán)己-1-烯羧酸甲酯(中間體R3)0.56g(82％)。
將中間體R3溶于THF(100ml)中并在-35℃加入到DIBAL(70ml，1M于己烷中)的THF(160ml)溶液中35分鐘?；旌衔镉昧_謝爾的鹽溶液驟冷后用醚萃取。干燥的殘?jiān)?0％的EtOAc∶Hx通過色譜法在SiO2上干燥以生成[5-(2-芐氧基-乙基)-環(huán)己-1-烯]-甲醇4.6g(80％)。醇(4.0g，18.7mmol)的DMF(60ml)溶液在室溫下依次用三乙胺(3ml)和TBSCl(3.0g，22.4mmol)處理20分鐘。殘?jiān)鼜乃蕴幚碇蟹蛛x出來后通過色譜法凈化即得到[5-(2-芐氧基-乙基)-環(huán)己-1-烯甲氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷(中間體R4)3.6g(63％)。將THF(20ml)中的苯基和叔丁基-二甲基-甲硅烷基保護(hù)的醇(中間體R4，2.0g，5.55mmol)冷卻到-70℃并向燒瓶(～20ml)中壓入NH3。加入鈉塊并在-70℃攪拌混合物15分鐘?；旌衔镂岬?30℃ 20分鐘?；旌衔镉肗H4Cl驟冷并通過萃取分離已除去苯基保護(hù)基團(tuán)的醇。殘?jiān)?5％的EtOAc∶Hx(99％)通過色譜法在SiO2上凈化。
醇通過標(biāo)準(zhǔn)“Swern”反應(yīng)(參考Mancuso，Synthesis supera)氧化，過程如下在-78℃將醇2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧甲基)-環(huán)己-3-烯基]-乙醇(1.3g，5.89mmol)和DMSO(0.63ml，8.9mmol)一起加入草酰氯(3.55ml，7.1mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中。40分鐘后，加入NEt3(2.51ml)并將混合物微熱至室溫。經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)水性處理及凈化后，分離出[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧甲基)-環(huán)己-3-烯基]-乙醛(中間體R5)(～90％)。醛(中間體R5)經(jīng)方法P的適宜步驟即形成4-(3-羥甲基-環(huán)己-3-烯甲基]-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物56)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.04(s，1H)，5.66(s，1H)，3.90(s，2H)，2.34(d，J＝7.2Hz，2H)，2.15-2.06(m，3H)，1.85-1.65(m，3H)，1.29-1.15(m，1H)。
實(shí)施例R2(化合物57)合成4-(3-甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物57)的流程 用DIBAL還原5-(2-芐氧基-乙基)-環(huán)己-1-烯羧酸甲酯(中間體R3，根據(jù)方法R在上述實(shí)施例R1中制得)。得到的醇(中間體R7，1.18g，4.81mmol)在THF(20ml)中于0℃用三氧化硫-吡啶(1.15g，7.21mmol)處理3小時(shí)。在0℃向混合物中注入LiAlH4(15ml，15mmol)。溶液微熱到室溫18小時(shí)。混合物經(jīng)水性處理和色譜法凈化即得到[2-(3-甲基-環(huán)己-3-烯基)-乙氧甲基]-苯(中間體R8，0.90g，82％)。用Na/NH3脫去保護(hù)后經(jīng)“Swern”氧化反應(yīng)即生成(3-甲基-環(huán)己-3-烯基)-乙醛(中間體R9)。(3-甲基-環(huán)己-3-烯基)-乙醛(中間體R9)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟即生成4-(3-甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物57)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，9.35(s，1H)，5.92(s，1H)，2.14(d，J＝6.9Hz，2H)，1.94-1.74(m，4H)，1.62-1.50(m，2H)，1.57(s，3H)，1.09-0.96(m，1H)。
實(shí)施例R3(化合物58)4-(3-乙基-4-甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物58)的合成
(3-乙基-4-甲基-環(huán)己-3-烯基)-乙醛(中間體K1，如實(shí)施例K所制備的)通過結(jié)合方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(3-乙基-4-甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物58)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.05(s，1H)，2.29(d，J＝6.9Hz，2H)，2.00-1.97(m，4H)，1.75-1.59(m，6H)，1.26-1.12(m，1H)，1.0-0.88(m，4H)。
實(shí)施例R4(化合物59)制備4-(3-乙基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物59)的流程 將4-(2-羥基-乙基)-環(huán)己酮(中間體R10，6.8g，52.6mmol)(根據(jù)公開物Ciufolini等，J.Amer.Chem.Soc.1991，113，8016所述的方法獲得)溶于CH2Cl2(75ml)中并在-30℃依次用二異丙基乙胺(9.2ml，52.6mmol)和三氟代甲磺酸三異丙甲硅烷酯(TIPSTf)(15.3g，50.2mmol)處理。反應(yīng)混合物微熱到0℃ 1小時(shí)?；旌衔锝?jīng)水性處理并在SiO2上經(jīng)色譜法凈化后即得到4-(2-三異丙硅烷氧基-乙基)-環(huán)己酮(中間體R11)11.8g(82％)。中間體R11經(jīng)由中間體R12轉(zhuǎn)化為不飽和醛即5-(2-三異丙硅烷氧基-乙基)-環(huán)己-1-烯甲醛(中間體R13)。
TMS-重氮甲烷(4.61ml，9.22mmol)的THF(60ml)溶液在-78℃與正BuLi(5.0ml，7.99mmol)反應(yīng)0.5小時(shí)。通過套管加入5-(2-三異丙硅烷氧基-乙基)-環(huán)己-1-烯甲醛(中間體R13)?；旌衔镌?78℃反應(yīng)1小時(shí)，然后在0℃ 1小時(shí)。經(jīng)處理和色譜法凈化后，即分離出[2-(3-乙炔基-環(huán)己-3-烯基)-乙氧基]-三異丙基-硅烷(中間體R14)1.44g(77％)。將四丁基氟化銨(TBAF)注入0℃的于THF(70ml)中的中間體R14內(nèi)。2小時(shí)后，在室溫下對混合物進(jìn)行水性處理。材料通過色譜法凈化后得到醇即2-(3-乙炔基-環(huán)己-3-烯基)-乙醇0.68g(98％)。通過Swern反應(yīng)將醇氧化為醛并使醛通過方法A的適宜步驟生成4-(3-乙炔基-環(huán)己-3-烯甲基)-1H-咪唑(中間體R15)。
溶液用氫氣飽和后，使NiCl2(0.364g，2.81mmol)于EtOH(20ml)中的混合物與NaBH4(0.053mg，1.40mmol)在室溫下反應(yīng)15分鐘。在室溫下于氫氣氣氛中依次加入乙二胺(0.17g，2.81mmol)和炔基咪唑(中間體R15，0.26g，1.40mmol)?；旌衔镞^濾后用氯仿稀釋并進(jìn)行水性處理。殘?jiān)ㄟ^色譜法在SiO2上凈化即得到4-(3-乙烯基-環(huán)己-3-烯甲基)-1H-咪唑(72％)。向0℃的于乙醇(3ml)中的4-(3-乙烯基-環(huán)己-3-烯甲基)-1H-咪唑(0.09g，0.47mmol)中依次加入H2NNH2-H2O(0.93ml，19.1mmol)和H2O2(30％)(0.488g，14.4mmol)，混合物在0℃攪拌45分鐘后再在室溫下攪拌6小時(shí)。使反應(yīng)物驟冷后通過水性處理使材料凈化。通過分離富馬酸鹽進(jìn)一步凈化咪唑化合物。通過方法P的適宜步驟將延胡索酸鹽轉(zhuǎn)化為化合物4-(3-乙基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物59)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.05(s，1H)，5.37(s，1H)，2.31(d，J＝6.6Hz，2H)，2.03-1.10(m，9H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)。
實(shí)施例S(化合物60)制備4-(3，4-二甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物60)的流程 向中間體M5(根據(jù)實(shí)施例M的方法制得)(0.53g，1.77mmol)于MeOH(5ml)的混合物中加入KOH(15ml，5M的溶液)水溶液并回流加熱32小時(shí)?；旌衔餃p壓濃縮后用H2O(5ml)稀釋并徹底用CHCl3萃取。合并的有機(jī)組分依次用H2O和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。得到的咪唑與等摩爾量的富馬酸在MeOH中通過攪拌重結(jié)晶直至所有的固體消失后加入少量二乙醚。4-(3，4-二甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1H-咪唑-延胡索酸鹽0.27g(57％)作為淡黃色晶體回收。4-(3，4-二甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1H-咪唑-延胡索酸鹽經(jīng)過方法P的適宜步驟即生成4-(3，4-二甲基-環(huán)己-3-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物60)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.04(s，1H)，2.29(d，J＝9Hz，2H)，2.00-1.96(m，3H)，1.79-1.69(m，3H)，1.59(s，6H)，1.21-1.17(m，1H)。
實(shí)施例T(化合物61和化合物62)制備右旋-(+)-4-(5-氟代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物61)和左旋-(-)-4-(5-氟代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物62)的流程
在-30℃，氬氣下向于THF(無水，373ml)中的1，3-二噻烷(從Aldrich購得，34.1g，283.4mmol)中加入正BuLi(136.0ml，2M的環(huán)己胺溶液)，其加入的速度控制在使反應(yīng)物的內(nèi)部溫度保持在-25℃以下。全部加入后，將反應(yīng)物微熱到-15℃并攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)物微熱到0℃并逐滴加入于THF(無水，1L)中的5-氟代-茚滿-1-酮(中間體T1，從Aldrich購得)(34.0g，226.7mmol)2小時(shí)。在0℃攪拌20小時(shí)后減壓濃縮反應(yīng)物并用Et2O(600ml)吸收殘?jiān)?，依次?N的HCl、H2O和鹽水洗滌，然后減壓濃縮。殘?jiān)帽?1L)吸收后加入對甲苯磺酸-H2O(8.6g，45.3mmol)。該溶液在裝有Dean Stark trap的燒瓶中回流直至無更多的H2O收集。反應(yīng)物冷卻到20℃后依次用H2O、飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。殘?jiān)帽腁cOH(1L)和濃HCl(400ml)溶液吸收并回流加熱3小時(shí)。反應(yīng)物減壓濃縮后與甲苯(100ml)通過在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(3次)上蒸餾經(jīng)共沸除去水性液體。殘?jiān)?jīng)Et2O(200ml)吸收后用水洗滌直至洗滌液為中性。該溶液用NaOH(75ml，5％的水溶液)萃取3次。合并的含水性部分用Et2O洗滌三次(50ml部分)，然后用脫色炭處理并穿過C鹽過濾。得到的水溶液冷卻到0℃，用濃鹽酸仔細(xì)酸化到pH3并用CH2Cl2萃取3次。合并的有機(jī)部分用H2O和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。得到的固體由己烷重結(jié)晶即得到26.2g(64％)的外消旋羧酸(中間體T2)。
向于回流丙酮中的外消旋羧酸(中間體T2，107.1g，595.0mmol)中按部分加入(-)金雞納啶(175.2g，595.0mmol)。其它的丙酮逐步加入回流混合物中直至大部分固體進(jìn)入溶液(最后體積為3.5L)中。趁熱過濾溶液，將體積減為800ml，然后邊攪拌邊加入H2O(900ml)。得到的溶液在室溫下靜置16小時(shí)。通過過濾除去得到的固體鹽，并以相同的方式再從丙酮和H2O中重結(jié)晶4次即得到白色固體，將此白色固體用0℃的5N的HCl(200ml)吸收。溶液用Et2O(200ml部分)萃取3次，合并的Et2O部分依次用1N的HCl、H2O和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO2)，過濾并減壓濃縮即得到18.9g(理論上為35％)淡色固體，(左旋)-5-氟代-茚滿-1-羧酸(中間體T3)，其[α]D20-33.5°(c＝1.02，苯)(左旋)-5-氟代-茚滿-1-羧酸(中間體T3)用于合成右旋-(+)-4-(5-氟代-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物61)，其流程與上述路線圖中化合物62的合成流程相似，如下所示?；衔?1[α]D20+12.5°(c＝0.6，DMSO)1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.42(s，1H)，7.11-7.08(m，1H)，7.01-6.99(m，1H)，6.91-6.87(m，1H)，5.93(s，1H)，3.30-3.25(m，1H)，2.88-2.70(m，2H)，2.65-2.58(m，1H)，2.32-2.10(m，2H)，1.71-1.66(m，1H)。
減壓濃縮由中間體T3溶解而合并的母液直至無丙酮?dú)埩?，然后?℃的5N的HCl酸化至pH3。該溶液用Et2O(200ml部分)萃取3次，合并的Et2O部分依次用1N的HCl、H2O和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮即得到黃色固體(71g)。該殘?jiān)鼜募和橹兄亟Y(jié)晶即得到純的右旋對映異構(gòu)體增強(qiáng)的5-氟代-茚滿-1-羧酸(中間體2a，58.6g，325.5mmol)。向于回流丙酮(1L)中的中間體2a中加入粉狀馬錢子堿(128.4g，325.2mmol)。固體溶解后，趁熱過濾溶液并再次加熱回流，同時(shí)逐步加入H2O(1L)。煮去過量的丙酮直至溶液出現(xiàn)煙霧。在重結(jié)晶皿上靜置溶液1個(gè)月后出現(xiàn)固體。研碎得到的固體，過濾并以相同方式再從丙酮和H2O中重結(jié)晶四次即得到淺黃色固體，用0℃的1N的HCl(150ml)吸收該固體。溶液用Et2O(75ml部分)萃取3次，合并的Et2O部分依次用1N的HCl、H2O和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮即得到6.13g淡色固體，(右旋)-5-氟代-茚滿-1-羧酸(中間體T4)，其在20℃旋轉(zhuǎn)鈉光，[α]20D+31.8(c＝4.49，苯)。
在0℃，氬氣下向LAH(33.8ml，1M的THF溶液)的THF(無水，30ml)溶液中通過注射器逐滴加入于THF(無水，30ml)的羧酸(中間體T4，3.04g，16.90mmol)。該混合物在0℃攪拌30分鐘后再在20℃攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻到0℃并依次加入H2O(1.3ml)、15％的NaOH水溶液(1.3ml)和H2O(2.6ml)使其驟冷。在20℃攪拌該混合物30分鐘后過濾。濾液減壓濃縮，殘?jiān)?0％的EtOAc∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到2.69g醇(中間體T5，96％)，其[α]20D+17.1(c＝6.04，苯)。
三苯基膦(10.62g，40.48mmol)的THF(無水，125ml)溶液在℃于氬氣下用DEAD(6.77g，38.86mmol)處理。攪拌5分鐘后，通過套管同時(shí)加入于THF(無水，50ml)中的醇(中間體T5，2.69g，16.93mmol)和丙酮氰醇(3.31g，38.86mmol)。在20℃攪拌混合物20小時(shí)然后減壓濃縮，殘?jiān)肊t2O吸收，再依次用飽和的K2CO3水溶液、H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。得到的殘?jiān)?0％的EtOAc∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到2.69g腈(中間體T6)。該混合物不需凈化即可用于下一步。
向-78℃，氬氣下的于Et2O(無水，50ml)中的腈(中間體T6，2.00g，11.43mmol)中加入DIBAL(22.9ml，1M的THF溶液)，并將反應(yīng)物逐漸微熱到-40℃。在-40℃向反應(yīng)混合物中加入更多的DIBAL(21.0ml，1M的THF溶液)24小時(shí)直至通過薄層色譜法觀測不到原材料。用飽和的酒石酸鈉鉀水溶液使反應(yīng)物驟冷。然后在20℃攪拌1小時(shí)，濾掉固體，濾液用Et2O吸收并依次用H2O和鹽水洗滌后干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘?jiān)?0％的EtOAc∶己烷通過色譜法在SiO2上凈化即得到0.94g純的醛(中間體T7，47％)，其[α]20D-2.5°(c＝5.58，苯)。
醛(中間體T7，0.90g，5.06mmol)的EtOH(無水，15ml)溶液用甲苯磺?；谆惽?TosMIC)(0.94g，4.81mmol)和NaCN(0.013g，0.25mmol)在20℃處理20分鐘?；旌衔餃p壓濃縮，得到的殘?jiān)肗H3(無水，10ml)飽和的MeOH吸收并在密封管中于100℃加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物減壓濃縮并用10％的MeOH∶CH2Cl2通過色譜法在SiO2上凈化即得到0.59g(54％)的咪唑(中間體T8)，其在20℃旋轉(zhuǎn)鈉光[α]20D-14.7°(c＝3.72，MeOH)。
向在THF(15ml)和H2O(15ml)溶液中的咪唑(中間體T8，0.55g，2.56mmol)中依次加入NaHCO3(2.15g，25.60mmol)和氯甲酸苯酯(1.00g，6.40mmol)。混合物加熱到65℃2小時(shí)后，冷卻并依次用H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘?jiān)肊tOH(10ml)和H2O(15ml)吸收后再用Na2CO3(0.77ml，7.29mmol)處理并回流加熱1小時(shí)。冷卻后濾掉固體，并用H2O和Et2O洗滌，在高真空下干燥20小時(shí)后即得到(化合物62，0.39g(66％)，其[α]20D-10.0(c＝1.08，DMSO中)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，9.42(s，1H)，7.15-7.06(m，1H)，7.04-6.97(m，1H)，6.96-6.87(m，1H)，5.93(s，1H)，3.35-3.21(m，1H)，2.92-2.68(m，2H)，2.67-2.56(m，1H)，2.32-2.09(m，2H)，1.76-1.62(m，1H)。
實(shí)施例U(化合物63)制備4-(5-羥基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物63)的流程
在0℃用樟腦磺酸(～50mg催化量)處理于CH2Cl2(10ml)和二氫吡喃(5ml)中的5-羥基茚酮(從Aldrich購得，1.48g，10mmol)溶液?；旌衔镂岬绞覝夭⒊掷m(xù)攪拌2小時(shí)。對混合物進(jìn)行水性處理后，用醚萃取，在MgSO4上干燥，過濾并蒸發(fā)至干。受保護(hù)的茚酮，即5-(四氫吡喃-2-氧)-茚滿-1-酮不需凈化即可用于下一步。
采用5-(四氫吡喃-2-氧)-茚滿-1-酮通過方法A和方法P中的適宜步驟制備化合物63。注意用3～5％的于CH2Cl2中的NH3-MeOH在SiO2上經(jīng)色譜法完成THP保護(hù)的化合物，4-[5-(四氫吡喃-2-氧)-茚滿-1-甲基]-1H-咪唑從羥基化合物1-(1H-咪唑-4-甲基)-茚滿-5-醇(中間體U4，如上述路線所示)中的分離。
4-(5-羥基-茚滿-1-甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物63)1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.93(d，J＝13Hz，1H)，6.62-6.53(m，2H)，6.01(s，1H)，2.83-2.68(m，4H)，2.43-2.35(m，1H)，2.24-2.17(m，1H)，1.16-1.69(m，1H)。
實(shí)施例V(化合物64)制備4-(2-乙基-3-甲基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物64)的流程
將2-溴代-3甲基-環(huán)戊-2-烯酮(中間體V1，從Aldrich購得)(18mmol)在0℃溶于0.4M的于MeOH(66ml)中的CeCl3·7H2O中。分部分加入硼氫化鈉(20mmol)并在加入完成后繼續(xù)攪拌10分鐘。用飽和的NH4Cl使混合物驟冷并用醚萃取。合并的有機(jī)層用飽和的NH4Cl、H2O和鹽水洗滌，并在Na2SO4上干燥過濾后蒸發(fā)至干。材料用15％的EtOAc∶Hx通過色譜法凈化即得到2-溴代-3-甲基-環(huán)戊-2-烯醇(中間體V2，～80％)。
0℃下于THF(30ml)中的醇(中間體V2，16mmol)用乙基溴化鎂(40mmol)處理。加入一部分催化劑，1，3-雙(二苯基膦)丙烷氯化鎳(II)(0.75mmol)(NiCl2dppp)，混合物經(jīng)在這里通過援引方式納入的Organ等，J.Org.Chem.1997，62，1523所述的流程后加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并用飽和的NH4Cl溶液使其驟冷?；旌衔镞^濾并分配在鹽水和二乙醚之間。除去有機(jī)層后在Na2SO4上干燥，過濾并減壓濃縮。油狀物用20％的EtOAc∶Hx通過色譜法在SiO2上干燥即得到2-乙基-3-甲基-環(huán)戊-2-烯醇(中間體V3)。采用上述烯醇(V3)通過方法A和方法P中的適宜步驟制備4-(2-乙基-3-甲基-環(huán)戊-2-烯甲基)-1，3-二氫-咪唑-2-酮(化合物64)。
1H NMR(300MHz，CD3OD-d4)δ6.03(s，1H)，2.88(brs，1H)，2.65-2.59(m，1H)，2.27-1.83(series of m，6H)，1.62(s，3H)，1.54-1.45(m，1H)，0.97(t，J＝6Hz，3H)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，分子式如下 其中環(huán)內(nèi)的變量Y是可選的，并代表選自N、O和S的雜原子，但條件是N原子須為三價(jià)，而O或S原子須為二價(jià)；k是值為0或1的整數(shù)；n是值為0、1或2的整數(shù)；p是值為0、1或2的整數(shù)；X是O或S；虛線代表一個(gè)鍵，或在環(huán)上僅有一個(gè)雙鍵并且兩條相鄰的虛線不同時(shí)代表一個(gè)鍵時(shí)代表沒有鍵；R1、R2、R3和R4是獨(dú)立的H或苯基，所述苯基可選地由下述基團(tuán)中的一種、兩種或三種獨(dú)立取代，包括C1-6烷基、SO3H、N3、鹵素、CN、NO2、NH2、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6炔基或C2-6烯基、具有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜芳基，所述雜芳基可選地由下述基團(tuán)中的一種、兩種或三種獨(dú)立取代，包括C1-6烷基、SO3H、N3、鹵素、CN、NO2、NH2、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6炔基、C2-6烯基，或所述的R1、R2、R3和R4基團(tuán)是獨(dú)立的1～4個(gè)碳原子的烷基、3～5個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CH2CN、CH2SR5、CH2NR6R6、COR5、CH2OR5、OR6、SR6.NR6R6、具有1～4個(gè)碳原子的烯基、具有1～4個(gè)碳原子的炔基、具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、F、Cl、Br、I、CF3或CN，當(dāng)環(huán)上相鄰的虛線代表沒有鍵時(shí)，還可以是與碳環(huán)雙鍵連接的氧；R5是H、OR7、1～4個(gè)碳原子的烷基、CF3、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基，或者R5是具有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜芳基，并且具有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜芳基由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代；R6是H、1～4個(gè)碳原子的烷基、烯丙基、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基，或者R6是具有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜芳基，并且具有1～3個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的5元或6元雜芳基由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代；R7是H、1～4個(gè)碳原子的烷基、烯丙基、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基；R1和R2或R2和R3或R3和R4一起可與所述各者所連的各個(gè)碳原子一起形成環(huán)，由R1和R2或R2和R3或R3和R4所貢獻(xiàn)的部分具有如(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)所示分子式 m是值為0～3的整數(shù)；R8獨(dú)立地是H、1～6個(gè)碳原子的烷基、2～6個(gè)碳原子的烯基、2～6個(gè)碳原子的炔基、SO3H、N3、CN、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、COR9、CH2OR9、OR10；SR10、C1-6烷基氨基或C1-6二烷基氨基，R9是H、1～6個(gè)碳原子的烷基或OR10，并且R10獨(dú)立地是H或1～6個(gè)碳原子的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于p是1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于p是0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于[C(R10)]p代表CH2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于n是0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于n是1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于n是2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于或所述的R1、R2、R3和R4獨(dú)立地是氫、1～4個(gè)碳原子的烷基、氧代基、乙炔基、CH2CN、Cl、Br或環(huán)丙基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R2或R2和R3或R3和R4基團(tuán)形成5元或6元，飽和或部分不飽和的芳族碳環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其特征在于R8獨(dú)立地是H、1～4個(gè)碳原子的烷基、OR9、Cl、Br、I、F或CH2OH。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R2或R2和R3或R3和R4基團(tuán)形成的芳香雜環(huán)選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和咪唑基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其特征在于芳香雜環(huán)含有一個(gè)N原子作為雜原子。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于Y是S或O。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1、R2、R3和R4中的之一是苯基或由下述基團(tuán)中的一種、兩種或三種獨(dú)立取代的苯基，包括C1-6烷基、SO3H、N3、鹵素、CN、NO2、NH2、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6炔基或C2-6烯基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其特征在于苯基由下述基團(tuán)中的一種或兩種取代，包括烷基、CN、NO2、F或烷氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1、R2、R3和R4中的之一是雜芳基或由下述基團(tuán)中的一種、兩種或三種獨(dú)立取代的雜芳基，包括C1-6烷基、SO3H、N3、鹵素、CN、NO2、NH2、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6炔基、C2-6烯基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其特征在于雜芳基是噻吩基或氯取代的噻吩基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于X是S。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于X是SO。
20.一種化合物，分子式如下 其中X是O或S；虛線代表一個(gè)鍵，或在環(huán)上僅有一個(gè)雙鍵并且兩條相鄰的虛線不同時(shí)代表一個(gè)鍵時(shí)代表沒有鍵。R1、R2、R3和R4是獨(dú)立的H或苯基，所述苯基可選地由下述基團(tuán)中的一種、兩種或三種獨(dú)立取代，包括C1-6烷基、SO3H、N3、鹵素、CN、NO2、NH2、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6炔基或C2-6烯基?；蛩龅腞1、R2、R3和R4基團(tuán)是獨(dú)立的1～4個(gè)碳原子的烷基、3～5個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CH2CN、CH2SR5、CH2NR6R6、COR5、CH2OR5、OR6、SR6.NR6R6、具有1～4個(gè)碳原子的烯基、具有1～4個(gè)碳原子的炔基、具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、F、Cl、Br、I、CF3或CN，當(dāng)環(huán)上相鄰的虛線代表沒有鍵時(shí)，還可以是與碳環(huán)雙鍵連接的氧；R5是H、OR7、1～4個(gè)碳原子的烷基、CF3、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基；R6是H、1～4個(gè)碳原子的烷基、烯丙基、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF的基團(tuán)所取代的苯基，并且；R7是H、1～4個(gè)碳原子的烷基、烯丙基、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其特征在于X是S。
22.一種化合物，分子式如下 其中X是O或S；虛線代表一個(gè)鍵，或在環(huán)上僅有一個(gè)雙鍵并且兩條相鄰的虛線不同時(shí)代表一個(gè)鍵時(shí)代表沒有鍵。R1、R2、R3和R4是獨(dú)立的H或苯基，所述苯基可選地由下述基團(tuán)中的一種、兩種或三種獨(dú)立取代，包括C1-6烷基、SO3H、N3、鹵素、CN、NO2、NH2、C1-6烷氧基、C1-6硫代烷氧基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、C2-6炔基或C2-6烯基，或所述的R1、R2、R3和R4基團(tuán)是獨(dú)立的1～4個(gè)碳原子的烷基、3～5個(gè)碳原子的環(huán)烷基、CH2CN、CH2SR5、CH2NR6R6、COR5、CH2OR5、OR6、SR6.NR6R6、具有1～4個(gè)碳原子的烯基、具有1～4個(gè)碳原子的炔基、具有3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、F、Cl、Br、I、CF3或CN，當(dāng)環(huán)上相鄰的虛線代表沒有鍵時(shí)，還可以是與碳環(huán)雙鍵連接的氧；R5是H、OR7、1～4個(gè)碳原子的烷基、CF3、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基；R6是H、1～4個(gè)碳原子的烷基、烯丙基、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基，并且；R7是H、1～4個(gè)碳原子的烷基、烯丙基、3～6個(gè)碳原子的環(huán)烷基、苯基、由一或兩個(gè)選自1～4個(gè)碳原子的烷基、F、Cl、Br、I或CF3的基團(tuán)所取代的苯基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其特征在于X是S。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其特征在于分子式為
25.一種在需要α2B或α2C腎上腺素能受體激活的哺乳動物中進(jìn)行所述激活的方法，包括向哺乳動物給藥含有治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物的藥用組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于向哺乳動物給藥藥用組合物以緩解疼痛。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于向哺乳動物給藥藥用組合物以緩解慢性疼痛。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于向哺乳動物給藥藥用組合物以緩解異常疼痛。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于藥用組合物通過口服給藥。
30.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于藥用組合物通過腹膜內(nèi)給藥。
31.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其特征在于向哺乳動物給藥組合物以治療下列狀況，包括慢性疼痛、內(nèi)臟疼痛、神經(jīng)疼痛、角膜疼痛、青光眼、高眼壓、缺血性神經(jīng)病變、神經(jīng)變性疾病、腹瀉、鼻充血、肌肉痙攣，多尿癥、脫癮綜合征、神經(jīng)變性疾病、視神經(jīng)病變、脊柱缺血、中風(fēng)、記憶力和識別力短缺癥、注意力短缺癥、精神病，躁狂精神障礙、焦慮癥、抑郁癥、高血壓、充血性心力衰竭、心臟缺血、關(guān)節(jié)炎、脊椎炎、通風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青少年關(guān)節(jié)炎、自身免疫性疾病，紅斑狼瘡、慢性腸胃炎、克隆氏病、胃炎、過敏性腸綜合征(IBD)、機(jī)能性消化不良和潰瘍性結(jié)腸炎。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其特征在于向哺乳動物給藥組合物以治療青光眼。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其特征在于向哺乳動物給藥組合物以治療神經(jīng)病變或神經(jīng)變性疾病。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其特征在于向哺乳動物給藥組合物以治療肌肉痙攣。
全文摘要
一種化合物，其分子式如分子式(1)所示，其中X是S并且各變量具有說明書中所定義的含義。該化合物對α
文檔編號A61K31/4166GK1671671SQ03817501
公開日2005年9月21日 申請日期2003年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月21日
發(fā)明者周健雄, T·海德爾堡, D·吉爾, M·加斯特, L·A·惠勒, P·X·阮, D·G·戈梅斯 申請人:阿勒根公司