專利名稱：卡巴膽堿及其中間體氨基甲酸氯乙酯的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及卡巴膽堿及其中間體氨基甲酸氯乙酯的合成工藝。
化學名稱為氯化[(2-氨羰基)-氧-]乙基三甲基銨、分子式為C6H15ClN2O2、化學結(jié)構(gòu)式為 的卡巴膽堿，是一種完全擬膽堿藥，在治療青光眼及產(chǎn)后所引起的腹氣脹、尿潴留等病癥時，療效顯著。在治療青光眼時，則制成滴眼劑，而當治療腹氣脹、尿潴留等癥狀時，則制成水針劑或片劑。
長期以來，關(guān)于卡巴膽堿及其中間體的制法，國際上通用的方法以下列文獻及專利中的敘述較為典型DRP539329(E.Merck AG；Anm.1930)DRP553148(E.Merck AG；Anm 1930)DRP590311(E.Merck AG；Anm 1932)R.D.Hayworth et al.J.chem.Soc.1947.176USP.2,374,367(Merck & Co.；ert 1945；prior.1943)以上文獻及專利是目前能夠檢索到的卡巴膽堿及其中間體的制備方法，可歸納如下
上述二種制備方法的共同特征在于采用了劇毒的光氣和刺激性的氨氣，因而，這兩種制備方法對設(shè)備要求較為苛刻，操作難度較大。盡管如此，這兩種方法仍然成為目前國際上合成卡巴膽堿及其中間體的經(jīng)典方法。
本發(fā)明人基于回避使用光氣和氨氣，進而使生產(chǎn)操作安全易行的思想，對卡巴膽堿及其中間體的合成路線進行了廣泛和深入的研究和探索，取得了令人滿意的成果。
本發(fā)明的目的是提供一種回避使用劇毒光氣和刺激性的氨氣的卡巴膽堿的合成工藝。
本發(fā)明的進一步的目的是提供一種比國際經(jīng)典方法少一步的、條件溫和、操作安全、易于工業(yè)化實施的卡巴膽堿的合成工藝。
進一步說，本發(fā)明試圖解決避免使用劇毒光氣和刺激性氨氣，并一步合成制備卡巴膽堿的中間體——氨基甲酸氯乙酯。
本發(fā)明的上述目的是采用如下技術(shù)方案予以實現(xiàn)的卡巴膽堿的合成工藝包括如下步驟1.氯乙醇和氨甲?；噭┰诖呋瘎┐嬖谙?，一步反應(yīng)生成氨基甲酸氯乙酯；2.氨基甲酸氯乙酯與三甲胺反應(yīng)生成卡巴膽堿。
由氨基甲酸氯乙酯與三甲胺反應(yīng)制備卡巴膽堿可以選用下述方法a)在溶劑存在下，向氨基甲酸氯乙酯溶液中常壓下連續(xù)加入三甲胺，反應(yīng)制得卡巴膽堿；
b)在溶劑存在下，向氨基甲酸氯乙酯溶液中以液態(tài)或溶解在溶劑中的三甲胺一次性加入，常壓下反應(yīng)，制得卡巴膽堿。
c)將氨基甲酸氯乙酯溶解在溶劑中，投入密閉反應(yīng)器，將三甲胺以液態(tài)或溶解在溶劑中一次性加入反應(yīng)器，反應(yīng)制得卡巴膽堿。
d)將氨基甲酸氯乙酯溶解在溶劑中，投入密閉反應(yīng)器，向反應(yīng)器中連續(xù)壓入三甲胺，反應(yīng)制得卡巴膽堿。
e)在密閉反應(yīng)器中只加入氨基甲酸氯乙酯和三甲胺，反應(yīng)制得卡巴膽堿。
本發(fā)明上述合成工藝均符合如下反應(yīng)過程 其中，R＝-NH2，-NH2·HCl，-NH2·HNO3，-NH2·HOOCCF3在本發(fā)明上述工藝中，步驟1中氯乙醇與氨甲?；噭┑姆磻?yīng)在必要時應(yīng)加入催化劑，催化劑可選擇亞硝酸鹽類和鹽酸鹽類中的一種或一種以上，例如亞硝酸鉀、亞硝酸鈉、氯化鋅、氯化鈷等，或選其一種以上的混合物。
步驟2為季銨化反應(yīng)，根據(jù)有機合成理論，季銨化反應(yīng)中有機溶劑以選用腈類最佳，醇類次之，惰生有機溶劑再次之。本發(fā)明可采用的溶劑以腈類和醇類為主，當然也可以使用惰性有機溶劑，反應(yīng)溫度及時間視選用不同的溶劑和操作方法而有所變化，反應(yīng)溫度變化范圍為65-120℃，反應(yīng)時間變化范圍為3-10小時，優(yōu)選的溶劑為乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，惰性溶劑可選用二氯甲烷、三氯甲烷等。
由于本發(fā)明采用了上述技術(shù)方案，從而以一條暫新的合成路線成功地合成了卡巴膽堿及其中間體氨基甲酸氯乙酯，其主要特點如下(1)成功地回避了國際通用經(jīng)典方法中所使用的劇毒光氣和刺激性氨氣，從而以簡潔、安全的工藝合成了氨基甲酸氯乙酯及其卡巴膽堿。
(2)合成路線較國際經(jīng)典方法少一步，即是用一步便合成了氨基甲酸氯乙酯，其條件溫和，原料易得，操作易行。
(3)本發(fā)明為卡巴膽堿原料藥及其制劑產(chǎn)品提供了一個新的生產(chǎn)方法。
對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明所闡述的方法在不同條件下可以有所變化，例如反應(yīng)時間和溫度的改變以及混合溶劑的應(yīng)用等，但是，由氯乙醇經(jīng)氨甲?；磻?yīng)一步制得氨基甲酸氯乙酯，并由該中間體在選擇的工藝條件下制備卡巴膽堿，均處于這些變化的上位概念，為本發(fā)明基本構(gòu)思的精華。
為了有助于對本發(fā)明的理解，現(xiàn)結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步詳述，所述實施例只是對本發(fā)明技術(shù)方案的進一步說明，而對本發(fā)明的權(quán)利要求和適用范圍不構(gòu)成任何限制。
實例1氨基甲酸氯乙酯(中間體)的制備以氯乙醇和氨甲?；噭樵希诖呋瘎┐嬖谙?，一步反應(yīng)生成氨基甲酸氯乙酯。其具體過程如下在裝有回流冷凝管和電動攪拌器的1000ml四口圓底燒瓶中，加入563.5g(7mol)氯乙醇，開動攪拌，加熱升溫，當溫度升至90℃時，加入307.5g尿素硝酸鹽(2.5mol)和172.5g亞硝酸鈉(1mol)，在80-125℃之間使反應(yīng)進行4小時，將過量氯乙醇蒸出，向殘留物中加入500ml乙醚，充分攪拌后過濾，將乙醚蒸出，在減壓條件下將氨基甲酸氯乙酯蒸出，產(chǎn)量90g，收率30％。
實例2卡巴膽堿的制備向500ml高壓釜中加入300ml乙醇，50g氨基甲酸氯乙酯，加蓋密封，開動攪拌，升溫至90-110℃向高壓釜內(nèi)連續(xù)壓入三甲胺40g，然后保溫4小時，反應(yīng)結(jié)束后，降溫、降壓，開蓋移出反應(yīng)液，蒸出乙醇，得卡巴膽堿59g，收率80％。
為了有助于充分展示本發(fā)明的實施范圍，現(xiàn)將符合本發(fā)明技術(shù)方案的實施例列表給出，其中表1為實施例1的變化情況，表2為實施例2的變化情況。
注表1中R為氨甲酰化試劑的取代基，氯乙醇與氨甲酰化試劑、亞硝酸鹽類催化劑的比例關(guān)系符合1.8-3.0mol∶1mol∶1-2.5mol，氯乙醇與氨甲?；噭Ⅺ}酸鹽類催化劑的比例關(guān)系符合1.8-3.0mol∶1mol∶0.1-0.25mol。
表1中反應(yīng)時間為4-8小時。
表1
表2
注表2中各反應(yīng)條件下，三甲胺均可過量1mol以上，未反應(yīng)的三甲胺回收后可循環(huán)使用。表中相應(yīng)類溶劑可混合使用。
權(quán)利要求
1.一種卡巴膽堿的合成工藝，包括采用中間體氨基甲酸氯乙酯與三甲胺進行季銨化反應(yīng)，其特征在于該工藝過程符合下述反 其中，R＝-NH2，-NH2·HCl，-NH2·HNO3，-NH2·HOOCCF3，所選擇的氨甲?；磻?yīng)的催化劑選擇下述物質(zhì)中的一種或一種以上，即亞硝酸鹽類和鹽酸鹽類，其中，氨甲?；磻?yīng)中，氯乙醇與氨甲?；噭┘按呋瘎┑哪柋葹?.8-3.0∶1∶1-2.5，反應(yīng)溫度為80-125℃，反應(yīng)時間為4-8小時，壓力為1-2.0atm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述的氨甲?；磻?yīng)的催化劑選自亞硝酸鈉、亞硝酸鉀、氯化鋅、氯化鈷中的一種或一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的工藝，其特征在于在腈類溶劑存在下，氨基甲酸氯乙酯與三甲胺反應(yīng)，溫度為90-120℃，壓力為1-2.5atm，反應(yīng)時間為3-6小時，氨基甲酸氯乙酯、三甲胺及溶劑的比例關(guān)系符合1mol∶2-3mol∶200-300ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的工藝，其特征在于在醇類溶劑存在下，氨基甲酸氯乙酯與三甲胺反應(yīng)，溫度為65-120℃，壓力為1-2atm，反應(yīng)時間為7-10小時，氨基甲酸氯乙酯、三甲胺及溶劑的比例關(guān)系符合1mol∶2-2mol∶200-350ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的工藝，其特征在于在氯代烷類惰性溶劑存在下，氨基甲酸氯乙酯與三甲胺反應(yīng)，溫度為80-90℃，壓力為1-2.5atm，反應(yīng)時間為6-9小時，氨基甲酸氯乙酯、三甲胺及溶劑的比例關(guān)系符合1∶2-3mol∶200-300ml。
6.一種氨基甲酸氯乙酯的合成工藝，其特征在于以氯乙醇和氨甲?；噭樵希诖呋瘎┳饔孟?，一步合成氨基甲酸氯乙酯，其反應(yīng)過程符合下述即 其中，R選自-NH2，-NH2·HCl，-NH2·HNO3，-NH2·HOOCCF3中的至少一種，所選擇的催化劑選自亞硝酸鹽類和鹽酸鹽類，在氨甲?；磻?yīng)中，氯乙醇與氨甲?；噭﹣喯跛猁}類催化劑的比例關(guān)系符合1.8-3.0mol∶1mol∶1-2.5mol，反應(yīng)溫度為80-125℃，壓力為1-2.0atm，反應(yīng)時間為4-8小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的工藝，其特征在于用鹽酸鹽類催化劑全部代替亞硝酸鹽類催化劑，所采用的鹽酸鹽類催化劑用量為亞硝酸鹽類催化劑摩爾數(shù)的1/10。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的工藝，其特征在于所述催化劑選自亞硝酸鈉和亞硝酸鉀中的至少一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的工藝，其特征在于所述催化劑選自氯化鋅、氯化鈷中的至少一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6、7、8、9所述的工藝，其特征在于所述氨基甲酸氯乙酯粗品用乙醚洗滌，充分攪拌后過濾，將乙醚蒸出后，在減壓條件下將氨基甲酸氯乙酯蒸出。
全文摘要
本發(fā)明公開了卡巴膽堿及其中間體氨基甲酸氯乙酯的合成工藝，其特征在于其工藝過程符合反應(yīng)式(I)。本發(fā)明拋棄了以往國際上生產(chǎn)卡巴膽堿及其中間體的傳統(tǒng)經(jīng)典方法，從而回避了使用劇毒的光氣和刺激性的氨氣，其工藝簡潔，操作易于控制，有利于工業(yè)化實施。
文檔編號C07C271/00GK1144218SQ9411038
公開日1997年3月5日 申請日期1994年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月7日
發(fā)明者王晶 申請人:王晶