基于光化學(xué)穩(wěn)定的銀配合物、氯己定和陽離子表面活性劑的藥物組合物的制作方法
【專利說明】基于光化學(xué)穩(wěn)定的銀配合物、氯己定和陽離子表面活性劑 的藥物組合物
[0001] 本發(fā)明一般設(shè)及可用作抗微生物劑、抗病毒劑或抗真菌劑的式（I)和（II)的光化 學(xué)穩(wěn)定的銀配合物和含有它們的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 使用局部抗微生物劑進(jìn)行傷口護(hù)理在二十世紀(jì)六十年代被廣泛接收，那時發(fā)現(xiàn)用 硝酸銀處理燒傷使由脈毒血癥導(dǎo)致的死亡數(shù)量從60 %降低至28 %。
[0003] 殺菌劑橫胺喀晚銀（SSD)與感染的額外降低相關(guān)聯(lián)，最終使其在一般傷口護(hù)理中 有一席之地。橫胺喀晚銀顯示改善的結(jié)果和降低的感染率。
[0004] 殺菌劑與抗生素的差異在于它們具有廣譜的活性并且可有效針對許多類型的生 物，包括好氧和厭氧細(xì)菌、酵母、真菌和霉菌。
[0005] 在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中廣泛記載了針對抗生素的細(xì)菌耐藥性。然而，最近才研究了針對殺 菌劑的耐藥性。一些作者比較了表皮葡萄球菌（Staphylococ州Sepidermidis)發(fā)展出針 對各種抗生素和殺菌劑的耐藥性的能力。結(jié)果表明，細(xì)菌對抗生素米諾環(huán)素和利福平發(fā)展 出耐藥性，然而沒有觀察到對氯己定、橫胺喀晚銀和聚六亞甲基雙脈有耐藥性的證據(jù)。
[0006] 銀已被用作抗微生物劑數(shù)千年。銀的活性主要在于其離子形式，從而銀離子（Ag+) 一般根據(jù)其結(jié)合位點發(fā)揮不同的抗微生物效果。例如，當(dāng)在細(xì)菌細(xì)胞壁出現(xiàn)結(jié)合時，發(fā)生破 裂。當(dāng)結(jié)合到參與生物體呼吸和營養(yǎng)的蛋白質(zhì)時，銀可阻斷運些過程并最終消除細(xì)菌。當(dāng) 結(jié)合DNA時，銀可影響生物體的復(fù)制和分裂。銀離子是一種低毒性的有效抗微生物劑，運尤 其在治療燒傷中是重要的，其中短暫菌血癥是常見的并且對其快速控制是必要的。已經(jīng)證 明單價Ag+離子顯示出相當(dāng)廣譜的殺菌活性。
[0007] 單質(zhì)銀和銀鹽顯示出明顯較低的針對微生物的效果。如前所述，銀鹽溶液，如硝酸 銀用于清洗傷口。然而，運種應(yīng)用需要大量的物質(zhì)W實現(xiàn)所需的效果。橫胺喀晚銀（SSD) 乳膏使得使用低得多的量有效，并且它們通過在與傷口滲出液接觸時排出銀離子來發(fā)揮作 用。然而，銀離子可能被迅速中和，從而需要每天，或者甚至更頻繁地施用SSD。向傷口釋放 的銀的量并不總是明確界定的并且可能成為健康組織中的毒性的問題。因此基于Ag+的制 劑W藥物制劑的形式施用，特別是對于局部使用，W及W消毒劑制劑的形式施用，例如每天 施用于物體表面等。然而，大多數(shù)基于銀鹽，例如橫胺喀晚銀的制劑存在光化學(xué)不穩(wěn)定，W 及尤其是低水溶性的問題。同樣出于運些原因，膠體銀納米顆粒已經(jīng)成為越來越多興趣的 焦點，并且正預(yù)示成為治療目的的出色候選物。術(shù)語"膠體"是指包含具有并不相溶并因此 保持不溶的超細(xì)顆粒的介質(zhì)的物質(zhì)，一般是懸浮液，取決于例如所選介質(zhì)的形式和密度。銀 離子顆粒帶電荷W激活銀的殺菌活性，同時使顆粒在去離子水介質(zhì)中保持懸浮。然而，運類 膠體制劑是光化學(xué)不穩(wěn)定的，W至于暴露于可見光可導(dǎo)致Ag+光還原成Ag°，結(jié)果抗微生物 作用衰竭。從金屬銀（Ag° )產(chǎn)生Ag+離子受到AgD至Ag+ (El/2 = +0.80V對比正常氨電 極，25°C下）的高氧化電勢的限制，運表明銀氧化的平衡常數(shù)在1.2X106的量級，表示1M 的Ag。（107.8g)在平衡時僅可產(chǎn)生lx104g的Ag+。
[0008] 考慮到Ag+針對超過600種不同類型的細(xì)菌、真菌和病毒有活性，尋找新的且在穩(wěn) 定性上優(yōu)越的基于銀的抗微生物劑仍然是待解決的技術(shù)問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 在第一個方面，本發(fā)明設(shè)及通式（I)的陰離子單價銀配合物，并設(shè)及通式（II)的 陽離子銀配合物：
[0010] Ag"[LiM+]訊
[0011]Ag"山的、（Π)
[001引其中：
[001引在式I中：
[0014] 山M+]是下式的任選取代的部分：
[0015]
[001引其中：
[0017] X選自-NH-、-0-、-S-和-NR-，其中R是Ci-C道鏈或支鏈烷基（Ci-CeA化)，或幾 基-Ci-Ce直鏈或支鏈烷基（-C(0)-Ci-CeA化)，優(yōu)選酷基（-C(0)-邸3)，并且
[0018]是氨離子化+)或堿金屬離子，優(yōu)選鋼離子（化0，
[0019] 并且其中，在式（II)中：
[0020] Y表示抗衡陰離子，優(yōu)選選自：乙酸根、硝酸根、乳酸根、Ξ氣甲基、氯離子、漠離子 和橫酸根；
[00引]山町是配體部分的質(zhì)子化形式，選自：任選取代的2-琉基-4-化i-CeA化)-喀晚， 優(yōu)選2-琉基-4-甲基喀晚，和8-琉基-哇嘟，
[002引其中在式訊和（Π)中，Ag+離子分別配位到[LiM+]和山的的硫徑硫原子，如 虛線所示。
[0023]在優(yōu)選的實施方式中，在水性介質(zhì)中制備配合物（I)和（II)，因此是水性溶液的 形式。
[0024] 在一個實施方式中，所述的水性溶液含有至少一種其它抗微生物劑、抗病毒劑和/ 或抗真菌劑，因此形成水性制劑。在運一方面，優(yōu)選的試劑是：氯己定，包括其乙酸鹽或葡糖 酸鹽，和/或二癸基二甲基錠陽離子，包括氯己定，其乙酸鹽，或優(yōu)選的葡糖酸鹽與二癸基 二甲基錠陽離子的混合物，特別優(yōu)選與二癸基二甲基氯化錠的混合物。
[00巧]在另一個方面中，本發(fā)明也設(shè)及用于制備上述水性溶液或制劑的形式的配合物 (I)或（II)的部分的試劑盒。
[0026] 本發(fā)明的另一個目的是包含與至少一種生理上可接受的運載體或賦形劑混合，和 /或最終也與至少一種抗微生物劑、抗病毒劑或抗真菌劑混合的上述式（I)或（II)的一種 配合物的藥物組合物。
[0027] 本發(fā)明的另一個目的是制備式（I)和（II)的配合物的方法，所述方法包括W下步 驟：
[002引a)在水中溶液山M+]或山的Y部分；
[0029] b)加入適量的Ag+離子，優(yōu)選是硝酸銀的形式。
[0030] 在另一個方面，本發(fā)明設(shè)及用作藥物，尤其是抗微生物劑、抗病毒劑或抗真菌劑的 式訊和（Π)的配合物，例如，水性溶液或制劑的形式。
[0031] 在運一方面，在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明設(shè)及用于局部給藥的藥物組合物， 該組合物包含與至少一種生理上可接受的賦形劑或運載體混合的本發(fā)明的衍生物，甚至更 優(yōu)選是乳膏或凝膠的形式。
[0032] 另一個目的是式（I)和（II)的配合物作為消毒劑的非醫(yī)藥用途，尤其是用于處理 物體和紙制品的表面。
[003引發(fā)明詳述
[0034] 術(shù)語"直鏈或支鏈Ci-C廠烷基"或"Ci-Ce-Mk"表示具有1-6個碳原子的直鏈或支 鏈控鏈殘基，例如：甲基、丙基、異丙基、下基、異下基、叔下基等。
[0035] 類似地，術(shù)語"幾基-Ci-Ce直鏈或支鏈烷基"表示通過幾基（-C(O)-)與X基團(tuán)的 氮原子連接的Ci-Ce烷基。
[0036] 除非另外說明，術(shù)語"堿金屬離子"表示衍生自元素周期表的第I族金屬的正離 子，如：鋼、鐘、裡等。
[0037] 如本文所示，術(shù)語"水性溶液"表示其中已經(jīng)制備配合物（I)或（II)的水性介質(zhì)， 一般沒有殘留懸浮，與例如膠體制劑中出現(xiàn)的不同。在本發(fā)明的一個實施方式中，水性溶液 的濃度為10 6M至10 1m，特別優(yōu)選10 4M至10 2M的值。
[0038] 術(shù)語"水性制劑"表示包含與至少一種其它抗病毒劑、抗微生物劑、抗真菌劑混合 的配合物訊或（II)的水性溶液。
[0039] 本發(fā)明的一個方面分別為式（I)和（II)的單價陰離子或陽離子銀配合物：
[0040]Ag"[LiM+]訊 [00川Ag+山的、（Π)
[004引其中山M+]、山的和Y如上定義。
[0043] 本發(fā)明的配合物的特征在于在水性溶液中具有高穩(wěn)定性，從而它們可被賦予延長 的光化學(xué)和熱穩(wěn)定性。運使得能夠制備和儲存可用作抗微生物劑、抗病毒劑和抗真菌劑的 包含其的水性溶液或水性制劑，如下文詳述并進(jìn)一步得到公開的實驗部分的支持。
[0044] 按照本發(fā)明的一個實施方式，本發(fā)明的光化學(xué)穩(wěn)定的單價銀配合物具有W