本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，具體涉及一種6-二氟烷基酮的制備方法。

背景技術(shù)：

由于氟原子的特殊性質(zhì)，有機分子中引入含氟片段往往能夠顯著地改變其母體的酸性、親脂性、極性、偶極距以及化學(xué)和生物代謝穩(wěn)定性，因此，含氟有機化合物已廣泛應(yīng)用到醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料等領(lǐng)域。二氟亞甲基(CF₂)化合物不僅有著一般含氟化合物的特性，還具有自己獨特的化學(xué)性質(zhì)和藥用價值。二氟亞甲基是羥基、巰基和羰基等基團的生物等電子體，所以在有機分子中引入二氟亞甲基不會使分子體積發(fā)生很大變化。不僅如此，引入二氟亞甲基可以提高分子在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性，避免水解等不利影響，從而顯著提高生物活性。同時，二氟亞甲基的吸電子效應(yīng)還會影響到相鄰官能團的電子性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)以及反應(yīng)活性。

正是因為二氟亞甲基獨特的特點，如何將其高效經(jīng)濟地引入到有機化合物中已成為當今功能材料、農(nóng)藥以及醫(yī)藥等領(lǐng)域研究的重點之一。二氟亞甲基化合物的合成一般是通過對有機化合物的親電氟化、親核氟化以及二氟烷基化來實現(xiàn)的。

直接親電、親核氟化法雖然能夠有效合成二氟亞甲基化合物，但有著明顯的缺點，比如：反應(yīng)條件通常比較苛刻、需要使用大過量的氟化試劑或者使用劇毒或價格十分昂貴的氟化試劑，而且有些反應(yīng)條件不易控制，產(chǎn)物選擇性較差，使得在一些特殊分子中或分子的特定位置引入氟原子受到了限制。

近年來，過渡金屬催化的二氟烷基化反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)適用性、官能團兼容性和選擇性較好，引起了合成化學(xué)家的關(guān)注。其中，烯烴的芳基二氟烷基化反應(yīng)因為能夠同時引入芳基和二氟甲烷基兩個高度合成有用的官能團成為了合成二氟烷基化合物的最為有效的方法之一。例如，可以通過過渡金屬鈀、銥或者鎳催化的1,2-芳基二氟烷基化反應(yīng)合成二氟烷基取代的吲哚(1)、γ-丁內(nèi)酯(2)和酰胺(3)等的合成具體如下，其中，反應(yīng)式(1)為通過鈀催化1,2-芳基二氟烷基化反應(yīng)合成二氟烷基取代的吲哚，反應(yīng)式(2)為通過銥催化1,2-芳基二氟烷基化反應(yīng)合成二氟烷基取代的γ-丁內(nèi)酯，反應(yīng)式(3)為通過鎳催化1,2-芳基二氟烷基化反應(yīng)合成二氟烷基取代的酰胺：

與之相對應(yīng)的是，烯烴的遠程芳基二氟烷基化反應(yīng)還未見報道，主要的原因是，二氟烷基化的同時，如何在遠端合適的位置選擇性地實現(xiàn)芳基化，還面臨困難。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種6-二氟烷基酮的制備方法，鈀催化烯丙基苯甲醛的遠程芳基二氟烷基化反應(yīng)，通過鈀催化完成一溴二氟甲基化合物、烯丙基苯甲醛與硼酸的三組分反應(yīng)，該反應(yīng)僅需要一步就能構(gòu)建6-二氟烷基酮骨架，該反應(yīng)首次將1,n-氫原子轉(zhuǎn)移自由基加成的策略應(yīng)用于烯烴的遠程芳基二氟烷基化，而且，可以通過取代基R的改變實現(xiàn)6-二氟烷基酮衍生物的結(jié)構(gòu)多樣性合成，反應(yīng)收率良好，操作簡單，對于合成6-二氟烷基酮類天然產(chǎn)物或藥物分子具有良好的應(yīng)用價值。

一種6-二氟烷基酮的制備方法，包括以下步驟：

將式Ⅱ結(jié)構(gòu)的烯丙基苯甲醛、苯硼酸、一溴二氟醋酸酯、鈀催化劑、堿及溶劑加入混合，形成反應(yīng)體系，反應(yīng)完成后經(jīng)后處理得到式Ⅰ結(jié)構(gòu)的6-二氟烷基酮；

其中，式Ⅱ中，R為氫原子、氯原子、甲基、甲氧基、中的一種，式Ⅰ中R與式Ⅱ中R具有相同含義。

涉及的主要第一反應(yīng)的具體合成路線如下所示：

從式Ⅱ結(jié)構(gòu)的烯丙基苯甲醛出發(fā)，完成一溴二氟甲基化合物、烯丙基苯甲醛與硼酸的三組分反應(yīng)，該制備方法簡單、有效地實現(xiàn)了式Ⅰ結(jié)構(gòu)的6-二氟烷基酮的合成。

所述的反應(yīng)體系的反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為10～40℃，反應(yīng)時間為5h～15h。進一步優(yōu)選，所述的反應(yīng)體系的反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為20～35℃，反應(yīng)時間為8h～12h。

所述的鈀催化劑為雙三苯基磷二氯化鈀，所述的堿為碳酸銫，所述的溶劑為二氯甲烷。

所述的式Ⅱ結(jié)構(gòu)的烯丙基苯甲醛、苯硼酸、一溴二氟醋酸酯、鈀催化劑及堿的摩爾比為1：1～1.4：1.7～2.3：0.02～0.06：1.2～1.8。進一步優(yōu)選，所述的式Ⅱ結(jié)構(gòu)的烯丙基苯甲醛、苯硼酸、一溴二氟醋酸酯、鈀催化劑及堿的摩爾比為1：1.2：2：0.04：1.5。

所述的后處理包括：采用加水淬滅、萃取、有機相經(jīng)洗滌、干燥和柱層析分離。

所述的萃取可采用二氯甲烷作為萃取劑。

所述的洗滌可采用飽和食鹽水洗。

所述的柱層析分離的條件為：硅膠300-400目，洗脫液：采用體積比為45～55：1的石油醚和乙酸乙酯，進一步優(yōu)選，采用體積比為50：1的石油醚和乙酸乙酯。

同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：

1、一步實現(xiàn)6-二氟烷基酮的合成，合成效率顯著提高，原子和步驟經(jīng)濟性高。2、首次將1,n-氫原子轉(zhuǎn)移自由基加成的策略應(yīng)用于烯烴的遠程芳基二氟烷基化。3、實現(xiàn)了6-二氟烷基酮衍生物的水解脫羰環(huán)化，有效的構(gòu)建了1,1-二氟四氫萘骨架。4、反應(yīng)均在室溫下進行，條件溫和，操作簡單，底物適用范圍廣，官能團兼容性好，具有良好應(yīng)用前景；故本發(fā)明具有較大的理論創(chuàng)新價值以及實施價值。

具體實施方式

實施例1

取一支干燥的反應(yīng)管，稱入烯丙基苯甲醛1a(36.5mg,0.25mmol)，苯硼酸2a(37.0mg,0.3mmol)，二氟溴乙酸乙酯3a(101mg,0.5mmol),雙三苯基磷二氯化鈀(7mg,0.01mmol)、碳酸銫(122.2mg,0.375mmol)，隨后加入1mL干燥二氯甲烷形成反應(yīng)體系。該體系在室溫25℃下攪拌10h后，加10mL水淬滅，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，合并后用飽和食用水洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥。有機相濃縮后用硅膠(300-400目)柱層析分離(洗脫液：石油醚/乙酸乙酯的體積比為50/1)得到70mg無色液體4aaa，收率81％。產(chǎn)物波譜分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.77–7.80(m,2H),7.55–7.62(m,1H),7.41–7.49(m,3H),7.26–7.35(m,3H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.73(t,J＝7.8Hz,2H),1.96–2.08(m,2H),1.72–1.80(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ198.3,164.2(t,J＝33.1Hz),140.2,138.4,137.7,133.2,130.4,130.1,130.1,128.9,128.4,125.6,116.1(t,J＝250.2Hz),62.7,34.0(t,J＝23.3Hz),32.4,23.4(t,J＝4.2Hz),13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ–105.9；HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₂₁F₂O₃(M+H)⁺347.1459,found 347.1459。

反應(yīng)式如下：

實施例2

除用結(jié)構(gòu)式1b所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替實施例1中結(jié)構(gòu)式1a所示的烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率：77％，無色液體；產(chǎn)物波譜分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.75–7.82(m,2H),7.60–7.65(m,1H),7.47–7.50(m,2H),7.38–7.44(m,1H),7.25–7.29(m,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝7.8Hz,2H),1.95–2.06(m,2H),1.71–1.76(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ196.8,164.1(t,J＝33.0Hz),140.0,138.5,137.0,133.7,131.6,131.5,130.4,130.1,128.7,128.4,116.0(t,J＝250.4Hz),62.8,33.9(t,J＝23.4Hz),31.8,23.2(t,J＝4.2Hz),13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ–105.9；HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₂₀ClF₂O₃(M+H)⁺381.1069,found 381.1081。

反應(yīng)式如下：

實施例3

除用結(jié)構(gòu)式1c所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替實施例1中結(jié)構(gòu)式1a所示的烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率：81％，無色液體；產(chǎn)物波譜分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.74–7.79(m,2H),7.58–7.62(m,1H),7.44–7.49(m,2H),7.33(s,1H),7.26–7.26(m,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.72(t,J＝7.9Hz,2H),1.98–2.09(m,2H),1.72–1.81(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ197.2,164.1(t,J＝32.9Hz),142.6,137.4,136.6,136.4,133.5,130.4,130.1,130.1,128.5,125.9,116.0(t,J＝250.3Hz),62.8,33.9(t,J＝23.3Hz),32.2,23.2(t,J＝4.2Hz),13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ–105.9；HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₂₀ClF₂O₃(M+H)⁺381.1069,found 381.1080。

反應(yīng)式如下：

實施例4

除用結(jié)構(gòu)式1d所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替實施例1中結(jié)構(gòu)式1a所示的烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率：80％，無色液體；產(chǎn)物波譜分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.76–7.78(m,2H),7.56–7.58(m,1H),7.43–7.46(m,2H),7.21–7.22(m,1H),7.13(s,1H),7.06–7.07(m,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.74(t,J＝7.8Hz,2H),2.40(s,3H),1.98–2.09(m,2H),1.73–1.79(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ198.3,164.2(t,J＝33.0Hz),140.8,140.7,138.1,135.3,132.9,131.0,130.1,129.5,128.3,126.2,116.1(t,J＝250.2Hz),62.7,34.1(t,J＝23.3Hz),32.4,23.5(t,J＝4.2Hz),21.4,13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ–105.8；HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₃F₂O₃(M+H)⁺361.1615,found 361.1615。

反應(yīng)式如下：

實施例5

除用結(jié)構(gòu)式1e所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替實施例1中結(jié)構(gòu)式1a所示的烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率：72％，無色液體；產(chǎn)物波譜分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.80–7.81(m,2H),7.58–7.60(m,1H),7.45–7.47(m,2H),7.22–7.23(m,1H),6.96–7.00(m,1H),6.82–6.82(m,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),2.63(t,J＝7.7Hz,2H),1.95–2.04(m,2H),1.68–1.74(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ198.0,164.2(t,J＝33.0Hz),157.2,139.4,137.4,133.3,131.8,131.1,130.1,128.5,116.1(t,J＝250.1Hz),116.1,113.9,62.7,55.4,33.9(t,J＝23.3Hz),31.5,23.4(t,J＝4.0Hz),13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ–105.8；HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₃F₂O₄(M+H)⁺377.1564,found 377.1566。

反應(yīng)式如下：

實施例6

除用結(jié)構(gòu)式1f所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替實施例1中結(jié)構(gòu)式1a所示的烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率：75％，無色液體；產(chǎn)物波譜分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.74–7.79(m,2H),7.55–7.61(m,1H),7.44–7.47(m,2H),6.79–6.79(m,2H),6.01(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.68(t,J＝7.7Hz,2H),1.97–2.09(m,2H),1.70–1.79(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ197.2,164.2(t,J＝33.0Hz),149.5,145.2,138.1,136.3,133.0,131.4,130.0,128.4,116.1(t,J＝250.3Hz),110.2,109.6,101.6,62.7,33.9(t,J＝23.3Hz),32.4,23.6(t,J＝4.1Hz),13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ–105.9；HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₁F₂O₅(M+H)⁺391.1357,found 391.1340。

反應(yīng)式如下：

實施例7

除用結(jié)構(gòu)式1g所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替實施例1中結(jié)構(gòu)式1a所示的烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率：73％，無色液體；產(chǎn)物波譜分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.83–7.85(m,2H),7.64–7.66(m,1H),7.58–7.60(m,1H),7.41–7.52(m,5H),7.37–7.38(m,1H),7.21–7.23(m,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.75(t,J＝7.6Hz,2H),2.37(s,3H),1.99–2.11(m,2H),1.75–1.83(m,2H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ198.3,164.2(t,J＝32.8Hz),138.8,138.6,137.6,137.4,137.0,133.3,130.5,130.2,129.6,128.7,128.5,127.1,126.8,116.1(t,J＝250.3Hz),62.7,34.0(t,J＝23.2Hz),32.0,23.3(t,J＝4.1Hz),21.1,13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ–105.8；HRMS(ESI)calcd for C₂₇H₂₇F₂O₃(M+H)⁺437.1928,found 437.1928。

反應(yīng)式如下：

實施例8

除用結(jié)構(gòu)式1h所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替實施例1中結(jié)構(gòu)式1a所示的烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率：70％，無色液體；產(chǎn)物波譜分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.83–7.85(m,2H),7.57–7.64(m,2H),7.44–7.50(m,5H),7.36–7.37(m,1H),6.94–6.96(m,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),2.75(t,J＝7.8Hz,2H),2.00–2.10(m,2H),1.75–1.82(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ198.3,164.2(t,J＝32.9Hz),159.3,138.8,138.4,138.2,137.6,133.3,132.4,130.5,130.2,128.5,128.5,128.0,126.8,116.1(t,J＝250.3Hz),114.3,62.7,55.3,34.0(t,J＝23.3Hz),32,0,23.3(t,J＝4.0Hz),13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ–105.8；HRMS(ESI)calcd for C₂₇H₂₇F₂O₄(M+H)⁺453.1877,found 453.1877。

反應(yīng)式如下：

實施例9

除用結(jié)構(gòu)式1i所示的烯丙基苯甲醛衍生物代替實施例1中結(jié)構(gòu)式1a所示的烯丙基苯甲醛外，其余操作步驟同實施例1，產(chǎn)率：50％，無色液體；產(chǎn)物波譜分析¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.80–7.87(m,2H),7.65–7.69(m,1H),7.60–7.62(m,1H),7.52–7.52(m,1H),7.46–7.49(m,2H),7.33–7.34(m,1H),7.26–7.29(m,2H),7.03–7.08(m,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.71(t,J＝7.8Hz,2H),1.98–2.08(m,2H),1.72–1.81(m,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)；¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ197.9,164.2(t,J＝32.9Hz),143.1,139.1,139.1,137.2,133.5,132.1,130.6,130.2,128.6,128.1,127.7,125.8,125.2,123.5,116.1(t,J＝250.2Hz),62.8,34.0(t,J＝23.4Hz),32.1,23.2(t,J＝4.1Hz),13.9；¹⁹F NMR(565MHz,CDCl₃)δ–105.9；HRMS(ESI)calcd for C₂₄H₂₃F₂O₃S(M+H)⁺429.1336,found 429.1341。

反應(yīng)式如下：