專利名稱：(烷氧羰基氨基)烷基磺酸酯的制備方法
(烷^M基氨萄烷基磺酸酯的制備方法技術(shù)領域提供一種制銜烷氧羰基氨萄烷基磺酸酯的新方法，該化合物可以用于合成大量具有(烷氧羰基氨萄烷 代基的氧雜雙哌啶類(oxab邵idines)。 發(fā)明背景和現(xiàn)有技術(shù)含有一端具有離去基團，另一端具有烷氧羰基氨 代基的亞烷基基團的 化合物在一些生物活性^T(例如具有(烷氧羰基氨萄烷基取代基的分子)的制備 中是^"用的中間體。國際專利申請WO01/028992和WO02/083690公開了具有2-(烷^M基氨基) 乙 (代基的氧雜雙哌啶類，這些化合物在治療心律失常中顯示出效果。在^W001/028892中，相關的化合物使用具有卣化物離去基團(2-(叔丁 基氨萄乙基溴化合物)的中間體制備。相比之下，W002/083690描述了f細含 磺麟的中間辨2-(叔丁織基氨萄乙基2， 4， 6-三甲基苯磺酸酯)來制備相應 化合物。WO02/083690中描述這種試劑由2-(叔丁^M基氨萄乙醇制得。然而，任何上述文獻中都沒有公開或暗示不分離中間體而直接從相應氨基 烷基醇兩步(即在"1法，中)合瘋烷氧羰基氨基)烷基磺酸酯的方法?，F(xiàn)在我們已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)可以通過這種"一鍋法"制得(烷氧羰基氮基) 烷基磺酸酯試劑。發(fā)明內(nèi)容J^共了一種制備式I化合物的方法其中D代表C^亞烷基；RM懐C^烷與任選被一種或多種選自-OH、卣素、氰基硝基和芳基的取代基取代)、芳基或Het、R2代表未取代的Cm院基，d4全M^基或苯基，后者任選被一種或多種選 自C^烷基、卣素、硝基和Cw烷氧基的取代M(代；HetM^^含有一個或多鎮(zhèn)自氧、氮和/或硫的雜原子的4至14元雜環(huán)基團， 該雜環(huán)基團可以包含一個、兩個或三個環(huán)和可以被一個或多個選自氧代、卣素、 硝基、C"烷基和d《烷氧與后兩種基團任選被一個或多個卣素原子取代)的取 代基取代；和其中針芳基基團，除非有特殊說明，是任選被取代的；餅是D不代表1,14亞烷基；該方飽括(a)式n化合物與式m化合物進行反應 HO-D-NH2 n其中D如上文所定義的，o其中LM懐離去基團，W如上文所定義；然后(b)形成的式iv中間體與繊n式v化合物進纟亍反應，其中D和W如上文所定義的，<formula>formula see original document page 6</formula>其中L2f^離去基團，R2如上文所定義，其中式IV中間,進行分離， 該方法在下文中被弓間為"本發(fā)明的方法"。"不分離"的意思指的是式iv中間體不從任何未反應的反應物(即式n和m化合物)或式IV化合物的形成基本完成后所形成的副產(chǎn)物中主動地分離出來。在這方面，本發(fā)明的方法<繼按照'一鍋法'進行，即其中兩個連續(xù)反應在同一個反應器中進行。更雌的，本方法在完成式n和式n化合物之間的反應后，不 進行后處理，向所得到的產(chǎn)物混合物中加入繊n式v化合物^6S行。在此所定義的亞烷基基團可以為直鏈的，或當有足夠數(shù)量(即最少是兩個) 的碳原子時，為支鏈的。這種亞烷基鏈也可以為飽和的，或當具有足夠數(shù)量(即 最少兩個)的碳原子時，為不飽和的禾卩/或間f個或多個氧和/或硫原子。然而， 這種亞烷基基團 為飽和的和不間雜任何這種雜原子。亞烷基基團也可以被 一種或多種齒素原子取代，然而 不被如此取代。除非另作說明，在此所定義的烷基和烷氧基可以題鏈的，或當具有足夠 數(shù)量的碳原子時為支鏈的，禾卩/或環(huán)狀的。進一步的，當具有足夠數(shù)量的碳原子 時(即至少為四個)，這種烷基和烷氧基也可以為部分環(huán)W非環(huán)狀的。這種烷基 和烷氧基基團也可以為飽和或，當具有足夠M(即最少兩個)的碳原子時，為不飽和和減間I^個或多個氧和/或硫原子。除非另作說明,烷凝B烷氧基也可以被一個或多個鹵原子所取代，尤其是氟原子。當&tM柳時,術(shù)語"芳基'包括a!3芳與例如a一基團。這些基團可以是 單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)以及，當為多環(huán)時，可以完全或部分為芳香的。在這方面，可能皿的Cw3芳S^括苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫化茚基、茚基、 苑基等。為避免疑i義取代基在芳基基團上的連結(jié)點可以為環(huán)體系的任何碳原子。 除非另作說明，芳基可以被一個或多個選自WH、氰基卣素、硝基、C" 烷基、C"烷氧基、-N(R3a)R3b、 -C(0)R3e、 <XO)ORM、 -CCC^NCR^R^ -N(R3g)C(0)R3h、 .N(R3)S(0)2R41、 -S(0)2N(R3j)R3k、 S(0)2R4b、禾口/或OS(0)2R4c，(其中R3a和R3b獨立地f^H、 烷基、或合起來代表Cw亞烷基、形成含氮的四元至七元環(huán)，R3c至R3k獨立地代表H或C^烷基和R化至Rl蚊地fWCM 烷萄的取代基所取代。當取代時，芳基基團im被1-3個取代基所取代。為避 免疑議，芳基的連結(jié)點可以為環(huán)體系的任何碳原子。 在此所使用的術(shù)語"卣素'包括氟、氯、溴和碘。在此所描述的方銜即涉及本發(fā)明的方法)所iOT或制得的化合物可能存在互變異構(gòu)現(xiàn)象。本發(fā)明的方法因而包括使用或制備這些化合物的任何互變異構(gòu) 形式，或任何這些化合物的混合物。同樣i也在ltb^描述的方法(即涉及本發(fā)明的方法)所4柳或制備的化合物 也可以含有一個或多個不對稱碳原子和因而可旨旨存在對映體或非對映異構(gòu)物， 并且可以顯示出光學活性。本發(fā)明的方法因此包括4頓或制備這些化合物的任 何光學或非對映異構(gòu)體形式，或任何這些形式的混合物。縮寫列在說明書最后。ttt的式I化合物包括那些其中 D ^^-(CH2V或尤其是-(CH2)r;RM樣Cw烷基，尤其飽和Cw烷基；R"樣苯基,任選被一個或多^h(例如一到三個)(例如一個取代萄選自"3烷與例如甲萄、鹵素和硝基的取代基所取代的化合物。更4，的式I化合物包括那些其中R1代表仲或叔C3-5烷基，尤其是飽和s-或~C4烷基； R2 4樣卣fW與例如4-氯苯基)或,尤其是,未被取代的苯基、甲基苯與如 4-甲基苯萄或三甲基苯與如2,4,6-三甲基苯蜀的化合物。 尤其tt^的式I化合物包括那些其中 RM懐叔丁基；RM樣2,4,6-三甲基苯基的化合物。 可能提及的具體式I化合物包括2- (叔丁織基氨蜀乙基2，4,6-三甲基苯磺酸酯;禾口3- (叔丁 基氨萄丙基冬氯苯磺酸酯。4雄的式n化合物包括那些其中D代表-(CH2V(即3-氨基-l-丙斷或，尤其 是-(CH2)r(即2-氨基乙酉D的化合物。如上所述關于式m化合物，"代表離去基團。L1可〗 的合適的離去基團 包括卣素和尤其是,-X-RS,其中X條-O陽、-O-C(O)O、畫0-N《(CN)-、 -0-N(R5a)C(0)0-、 -0邵)(01^-0-或-0-0-;R5代表C^烷與任選被一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、-C(O)CM烷基和芳基的取代基取代)、H^或芳基；R5a和R5b ^5:地代表H或Cw烷與任選被一個或多個齒素原子取代);和HdM^^含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的4-至14-元雜環(huán)基團, 該雜環(huán)基團可以包含一個、兩個或三個環(huán)，可以被一個或多個選自氧代、鹵素、 石肖基和Cw烷與后者任選被一個或多個鹵素原子取代)的取代基所取代。更 的式m化合物包括那些其中LM樣-X-R5;X條-O-或-O-C(O)O-;R5代表芳基或Cw烷與例如飽和C"烷基,如仲或叔C3.5烷基a其是5-或 《4烷基)的化合物。尤其 的式m化合物包括那些其中 X條畫O-C(O)O國；R5代表叔丁基的化合物?？赡芴峒暗腍et (Het1和Het2)基團包括那些含有1至4個雜原子(選自基團 氧、氮和/或硫)，并且其中環(huán)系統(tǒng)中原子的總數(shù)為五至十四的基團。Het(Het1和 Het2)基團可以是完^t包和，完全芳香的，部分芳香的和減二環(huán)的?？赡芴峒暗?雜環(huán)基團包括l-氮雜雙環(huán)[2.2,2]辛基、苯并咪唑基、苯并異哺唑基、苯并二氧 雜環(huán)己烷基、苯并二氧雜庚環(huán)基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并 呋咱基、苯并嗎啉基、2,1,3-苯并w惡二唑基、苯并嗜嗪酮基、苯并^惡唑垸基 (benzDxazolidinyl)、苯并嚙唑基、苯并吡唑、苯并[e]嘧啶、2,1,3-苯并噻二唑基、 苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、 2,3-二氫苯并咪唑基、2,3-二氫苯并問呋喃基、1,3-二氫苯并[c]呋喃基、2,3-二氫 吡咯[2,3-州比啶基、二嗜烷基、呋喃基、六氫嘧啶基、己內(nèi) 基、咪唑基、 咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑荊2,3-外噻唑基、B引噪基、異二氫氮茚基、異Biflt木 基、異嗜唑基、順丁烯二酰亞胺基(maleimido)、嗎啉基、嗜二哇基、 1,3-oxazinanyl、嗜唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、 吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、P比咯[2,3-，比 徒基、吡咯[5,W]吡啶基、吡咯[2，3^]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、環(huán) 丁砜基、3-環(huán)丁烯m、 4，5,6,7-四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并吡唑基、5,6,7,8 -四氫苯間嘧啶、四氫呋喃基、四氫吡喃基、3,4,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基、3,4,5,6-四氫嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩[5,k] 吡啶基、硫色滿基、三唑基、1,3,4-三唑[2,3-6]嘧啶基等等。Het(H^和He?；鶊F上的取代基，當合適時，可以位于環(huán)系統(tǒng)上的任何原 子上，包括雜原子。Het基團的連結(jié)點可以為環(huán)體系中的任何原子，包括(當合 適時)雜原子，或作為環(huán)體系的一部分存在的任何稠合環(huán)上的原子。Het(Het1和 Het2)基團也可以是7V-或S-氧化物的形式?？赡荞j的Het2的具體值包括PfRt木基(例如8-0fRt木基)，N-鄰苯二甲酰亞 胺基和N-琥珀酉jM安基。tt^本發(fā)明的方法在溶劑的存在下進行。在這方面，溶劑,有機溶劑或 有機凝啲混合物。這些線(」包括二(C^烷基)醚(例如二(Cw烷基)H例如 二乙基鵡，烷基乙酸酉旨(例如C14烷基乙酸酯，例如乙酸乙酯)，氯代烴類 (例如氯代Cw烷烴，如二氯甲垸、氯仿、四氯化碳和1,2-二氯乙烷)、己烷、石 油醚和芳香烴,如苯和一-、二-或三-烷基戮例如間三甲苯、二甲苯或甲苯)。尤 其優(yōu)選的有機溶劑包括,被一個或多個tU^取代的d—2烷烴。在這方面,優(yōu)選的溶 劑包括氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷和，尤其是，二氯甲垸。尤其tt^本發(fā)明兩部分方法的兩個步驟(即上述的步驟(a)和(b))使用相同的 翻體系。在本發(fā)明特別4尤選實施方案中，使用催化劑以提高式V磺化反應物的反應 性。在該實施方案中,可以在任何時候?qū)⒋呋R咖入到反應混合物中，但tte在式n氨基醇和式m化合物之間的反應基本完成之后加入(即大約式v化合物力口 入到反應混合物的同時，,剛好在加入式v化合物之前)。這種催化劑包括叔胺(例如三(Q-3垸基)胺、吡啶和二甲基氨基嘧啶pMAP》，任選的以酸加成鹽的形式，(例如三(Cw烷萄胺氫卣離，如三甲基胺 鹽鵬;參見7^ra/2^/ra"， 1999,55(8), 2183-2192)。，的，式n氨基醇和式ni化合物之間的反應(即，步驟(a))在升高(即高于環(huán)境ag)的纟鵬如2(TC或雌3(TC至回流纟鵬下進行。例如,當二氯 甲烷為用于此反應的溶齊附，可以將反應混合物加熱到從32。C至回流^^(例如至約35"C)的任何、皿。在這個實施方案中，進一步4，在加入式m化合物開 始反應之前首先將式n氨基醇和二氯甲烷的混合物加熱到這個溫度。在本發(fā)明具體實施7y案中,將式m化合物加入到反應翻i」c參見上面)和式n化合物的混合物中，式n化合物為純的(即未稀釋的)，或,腿存在于溶液中， 例如為與式n氨基醇反應相同的翻U體系中。在這個實船案中，式m化激溶于2-8 (例如約5)相對^f只的翻」中，并加入到式n化合物和4-12 (例如約8)相對體積的総啲混合物中。式m化合物可以以任何速率加入，但優(yōu)選以0.1-500 ，爾每iH中的速度， 如約6 爾每分鐘。^m化合物與式n氨基醇混合之后，反應可以攪樹壬意長時間,但優(yōu)選io分鐘_4小時,如30小時(例如約1小時),艦以溶解之前所形成的任何油質(zhì)物的時間。式n氨基醇與式m化合物的化學計量比優(yōu)選2:1-1:2,其中一優(yōu)選實施方案 為約l:l。如果必要的話，式n氨基醇和式m化合物之間的反應(Jd^步驟(a))在堿的 存下下進纟亍。然而,這個反應階段在沒有堿的存在下進行。對于式iv和式v化合物之間的反應(戰(zhàn)步驟(b)),可以4頓任何飽的堿。例如,當反應溶齊偽有機翻附，f柳的堿雌為可溶于有機溶劑中的，因此合 適的堿包括叔胺,如芳香或雜環(huán)叔胺或,尤其是脂肪族叔胺,如三-(c^烷萄銜例 如三甲胺和,尤其是三乙基胺)。用于化合物式IV和式V反應中的堿的量，至少為用于本發(fā)明方法第一步驟中式n氨基醇的等摩爾當量。例如堿與式n氨基醇的化學計量比可以為i:i或以上的任何值，如1:1-5:1,， 11:10-5:2 (例如約3:2)。當叔胺酸加成鹽用作化合物式IV和式V之間反應的催化劑時，所l細的量 可以為(與用于上述步驟(a)中的式n氨基醇數(shù)量相比)任何值，如0.1-1摩爾當量 (例如0.4-0.8摩爾當量，如約0.5或0.7摩爾當量)。本領,術(shù)人員能夠意識到，為了最佳產(chǎn)量,堿的摩爾量減去所4柳的叔胺働n成鹽的摩爾量應該至少為一摩 爾當量(與用于第二步驟的式v化合物的量相比)。當三甲胺,或其酸加成鹽用作催化劑時，勸v中間體，堿和式v化合物之間的反應(上述步驟(b)M雌招氏于環(huán)境溫度下進行,如-30至2(TC的任何^R雌 隱20至-5。C(例如-15。C至隱1(TC)。當堿和式V化合物完^i卩入到反應混合物中時，反應混合物在加熱到環(huán)境 ^鵬以前可以維持低于環(huán)境 鵬，并進行處理(即用已知的工藝如過濾、輸瞎發(fā)和/或結(jié)晶)以分離式I產(chǎn)物。如果需要的話，式I化合物可以進一步用本領域已知的工藝純化，例如使用WO 02 / 083690和WO 01 / 028992中所描述的方法，其公開的內(nèi)容在此弓l作參 考(例如從飽的翻咻系，如異丙醇和水中重結(jié)晶)。除非另作說明,當在此弓l用的摩爾當量和化學計量比指的是酸和堿時，假設每摩爾酸或堿分別提供或接受僅僅l摩爾的氫離子。4OT育,供或接受大于i摩爾氫離子的酸或堿是可以預期的，需要相應重i i十算提供的摩爾當量和化學 itfi比。因此例如,當4柳的酸為鵬子時，與^f柳一元酸相比，僅僅需要一半摩爾當量。同樣艱當4頓二堿基化合物(例如Na2C03)時，僅僅需要當f頓單堿 化合物(例如NaHC03)時所需的一半摩爾量，等等。有利瓶ilil本發(fā)明方法得到的式I化合物用于制備具有N-(烷氧羰基氨萄 烷 (代基的氧雜雙哌啶爽例如WO 02 / 083690中所公開的氧雜雙哌啶類)。因此根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供一種制備式VI化合物的方法，其中R7 ^^氨割呆護基,如節(jié)基,D和I^為上文所定義的，該方》跑括，如上 文中所定義的制備式I化合物的方法，然后該化合物與式vn化合物在有機溶劑 C例如甲苯)存在下反應，其中W為如上文所定義的。在本發(fā)明的這個方面，式i和vn化合物之間的反應可以在如wo 02 /083690中所描述的條件下(如在升高的溫度下(例如68'C))進行。對于本領域技術(shù)人員來說，在如上所述的方法中，中間體化合物的官能團 可以或需要用保護^f呆護是顯而易見的。在任何情況下，需要保護的官能團包括羥基和氨基。對于羥基合適的保護 基團包括三烷基甲麟基和二芳基烷基-甲硅烷與例如叔丁基二甲基甲硅烷基 叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷萄、四氫吡喃基和烷基羰與例如甲基和 乙基羰基基團)。對于氨基誠的保護駒括上文所駄的氨割呆護基團，例如 節(jié)基、磺酰與例如苯磺?；?-硝基苯磺?；?、叔丁氧基羰基、9-荷基甲氧基 羰基或節(jié)氧羰基。官能團的保護和脫保護可以在任何上文所描述的反應歩驟之fr和之后發(fā)生。保護基可以根據(jù)本領域技術(shù)人員所已知的技術(shù)去除，如下所述。保護基的l吏用在"Protective Groups in Organic Chemistry", J.WF. McOmie 編輯，Plenum Press (1973),禾口 "Protective Groups in Organic Synthesis",第三片反， T.W, Greene & PGM. Wuk Wiley-Interscience (1999).中有所描述。與現(xiàn)有技術(shù)中所公開的方法相比，本發(fā)明的方法具有可以利用更少的試劑 和/或歸i」而制得式I化合物的優(yōu)點。與現(xiàn)有技術(shù)公開的方法相比，本發(fā)明方法的優(yōu)點還在于以更高產(chǎn)率，更高 純度，耗時更短，更方風即易于操作)的形式，從更方便的(即易于處理的)前體，成本降低和/或原料的^柳和/或消耗M^(包括反應物和翻y)而帝幌式i化合物。在此<頓的"基本上",可以指至少大于50%，雌大于75%，例如大于95%, 尤其大于99%。在此使用的術(shù)語"相對體積"(rel. vd.)指的是所使用的每克試齊啲體積(毫升)。本發(fā)明通過下述實施例舉例說明，但不構(gòu)成限定。 實施例12-淑丁氧基羰基氨基)乙基2,4,6-三甲基苯磺酸酯 可選方案l將2-氨基乙酉|(40& 6",爾)的二氯甲烷溶液(DCM) (320 mL)加熱到 35。C土3。C。向其中在110併中內(nèi)加入二-叔丁基二羰酸酯(147.35g,655 爾)的DCM (200 mL)溶液。反應混合物在加入期間保持在35。C土3。C。完全加入 之后，反應混合物維持在35。C士3。C一個小時。然后反應混合物冷卻到22°C ± 2°C ， 一次性加入三乙基胺(137 mL, 982聽爾)。然后反應混合物冷卻到 -10°C±3°C ， 一次性加入三甲基胺鹽酸鹽(31.31&327 爾)。所得到的混合 物進一步7賴瞎lH5。C士3。C ,反應混合物保持在此 鵬5倂中。慢漫地加入2畫 均三甲苯磺酰氯(143.22g, 655 爾)的DCM (520 mL)溶液以維持驢低于 -10°。(30併中)。加入完成后，反應混合物維持在-l(TC 士3。C額外5^I中。將 反應混合物加熱到0°C以上，加熱7K(800 mL)。 ffiiS攪拌所得的雙相混合物5 ^!中然后相分離。有機層在低于40"，下 濃縮，收集溶劑(960mL)。加 入異丙醇(960 mL)所得的溶液在低于4(TC溫度下減壓濃縮，收集溶劑 (320mL)。所得的溶液^4卩到25。C士3。C,緩漫加入7K(360mL)，同時維持 驢 25。C土3。C，(這弓l起標題化合物的放熱結(jié)晶)。緩優(yōu)攪拌該混合物，IO倂中冷 卻到10。C ± 3"C。過濾收集產(chǎn)物，然后過濾收集產(chǎn)物然后ililV/V為l:l的異 丙醇:水(160 mL)置換洗滌。產(chǎn)物在4(TC真空干燥12±6小時以產(chǎn)生白色晶體 的標題化合物(186.1g,830/0).m,p,74。C^-NMR (300 MHz^ CDC13) 5 6.98 (2H, s), 4.89 (1H, b), 4.01與^ /= 5，1 Hz), 3.39諷q, J= 5.3 Hz), 2.62 (6H, s), 2.31 (3H, s), 1.41 (9H, s).H-NMR (300 MHz^ DMSO-de) S 7.13諷s), 6.97諷t. J= 5.5 Hz)， 3.88 諷t5,4 Hz), 3.15 (2H, q/= 5.5 Hz), 2.55附s), 2.29 (3H, s), 1.34 (9H, s).可選方案2將2-氨基乙醇(30.7 kg, 20.501 kmol; 1.0 eq.)溶于二氯甲垸(800 L, 1065 kg) 中。將溶働口熱至回流(38°C-40°C)。 60-90併中內(nèi)加入熔融二碳酸二叔丁基酯 (109.6 kg, 0.501 kmol, 1.0叫)。35。C40。C攪拌反應混合物3小時。 lGC 檢測2-氨基乙醇的轉(zhuǎn)化。當反應完成時，將反應混合物7賴卩至2(TC。然后向反 應容器中力口入三乙基胺(105 L, 76.2 kg, 0.75 kmol; 1.50 eq.)。然后反應混合物冷 卻至0°C—5°C。向反應容器中加入三乙基胺鹽酸鹽(35.0 kg， 0.365 kmol; 0.72 叫)，然后加入均三甲苯磺酰氯(U6.5 kg, 0,53 kmol; 1.06叫)的二氯甲烷溶液(380 L, 507.6kg》加入足夠緩漫以使內(nèi)部^S維持在低于-2"C。在-5。C下攪拌該反應混合物30併中，轉(zhuǎn)化反應ffiilTLC監(jiān)控。將溶液加熱到3°C,向反應混合物中 加入7K(625 L)，攪拌10 - 20併中。15-30併中沉降時間之后,取出/^M(有機 局。棄去上層(水層)。有機層轉(zhuǎn)移回容器中。然后凝縱二氯甲烷換成異丙烷。 Sffl31減壓(最大i^度<35°C)去除輸U(大約1000 L的二氯甲;^)，然后用異丙 烷(1050 L)代-^來完成。然后繼續(xù)蒸餾直至剩余的體積大約為590 L,然后在 2(TC下向剩余蹄忡加入7jC(180 kg) 40併中。溶液用0.6 kg-0.8 kg 2-(叔丁氧基 羰基氮萄乙基2,4,6-三甲基苯磺酸酯晶種。然后在20。C力口入7jC(110 kg)25倂中, 然后開始重結(jié)晶。所得的混懸液5°C-10°C 7賴卩60辦中，室溫下再攪拌60倂中， 然后過濾。用異丙醇水(l:lv/v,220L)洗滌產(chǎn)物兩次，然后在最高35"的溫 度下在真空干燥器中減壓干燥12小時。生成的標題化合物收率為93.8% (161,3kg). 實施例23-淑丁氧基羰基氨基倆基4-氯苯磺酸酯將3-氨基-1-丙酉|(10 mL, 9.81 g, 130.62離爾)溶于DCM (78 mL)中。所得 的混合物加熱至35"C然后45辦中內(nèi)加入碳酸二叔丁酯(29.42 g, 130.76 *^爾) 的DCM(49mL)溶液同時維持 驢35。C 士3。C。 一旦完全加入，進一步在35。C ± 3。C下攪拌反應混合物2小時。反鄉(xiāng)過TLC(3:1乙酸乙酯異己瘋高錳f辦 染色)分析。反應混合物7軸卩到22。C,加入三乙基胺(27mL, 193.71離爾)。進 一歩)ti卩反應混合物至-10。C之后，加入三乙基胺鹽鵬(6.45g,66.14 爾)， 、鵬降至-15。C。繼續(xù)在-15。C攪拌反應5^H中。然后45併中內(nèi)加入4-氯苯磺酰 氯(27.55 g, 130.53驗爾)的DCM (127 mL)溶液維持驄低于-l(TC。 一旦完 全加入，反，一步在-l(TC下攪拌5併中，然后30力H中升溫至5。C。加入tK (196 mL)，所得的雙相混合物M攪拌5分鐘。然后相分離，棄去上嵐水層)。 il31真空蒸餾去除MU(186 mL)，保持溫度低于40。C。然后加入丙-2-醇(235 mL)。進一步艦真空蒸餾去除翻U (81 mL)(保持驗低于40。C),之后混合冷 卻至20°C，在60併中內(nèi)加入7JC (88 mL)以^^物從溶液中重結(jié)晶。過濾收集 產(chǎn)物，用v/v為1:1的丙-2-醇冰(100 mL)洗滌，抽濾使盡可會g干燥，然后真空 干M(35'C,16h)得到白色固體的標題化合物(14.42g,41.22聽爾,32%).!H-NMR (300 MHz^ CDC13) 5 7.85 (dt J= 8.9,2.2 Hz, 2H), 7.54 (dt J= 9.0,2.3 取2H), 4.61 (s, 1H), 4.13 (t^ J= 6.2取2H), 3.18 (q， J= 6.4取2H), 1.87 (五重峰,^6.3Hz,2H), 1.42(s,9H).13C NMR (100 MHz^ CDC13)5 155.93 (CO), 140.56 (芳香C-H), 134.41 (芳香 C-H), 129.46(4 J = 37.4取ipso-C), 127.64 (ipsoC), 68.42 (CH2-0),36.81 (CHrN), 29.35(-CH2CH2CH2-)， 28.32(C-CH3).縮寫DCM-二氯甲烷Et乙基eq.:當量00=氣相色譜11=小時T1X^薄層色譜前綴"-，s-， z-,和tert-具有通常的意義正-,仲-,和叔-。
權(quán)利要求
1. 制備式I化合物的方法，id="icf0001" file="S2006800219510C00011.gif" wi="69" he="23" top= "64" left = "33" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中D代表C2-6亞烷基；R1代表C1-6烷基(任選由一個或多個選自-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基的取代基所取代)，芳基或Het1；R2代表未取代的C1-4烷基，C1-4全氟烷基或苯基，后者任選被一個或多個選自C1-6烷基、鹵素、硝基和C1-6烷氧基的取代基所取代；Het1代表含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的4-至14-元雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團可以含有一個，兩個或三個環(huán)，可以被一個或多個選自氧代、鹵素、硝基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代(后兩種基團任選被一個或多個鹵素原子所取代)；和其中每個芳基基團，除非特殊說明，任選被取代；條件是D不代表1，1-C2-6亞烷基；該方法包括(a)式II化合物，HO-D-NH2 II其中D為上文所定義的，與式III化合物反應id="icf0002" file="S2006800219510C00012.gif" wi="47" he="21" top= "227" left = "34" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中L1代表離去基團，R1為如上文所定義的；然后(b)由此形成的式IV中間體與堿和式V化合物反應id="icf0003" file="S2006800219510C00021.gif" wi="58" he="24" top= "35" left = "35" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其中D和R1為如上文所定義的，R2S(O)2L2V其中L2代表離去基團，R2為如上文所定義的，其中式IV中間體不被分離出來。
2. 如權(quán)利要求1所要求的方法，其中D ^^-(CH2)s-或-(CH2)ro
3. 如權(quán)利要求1微利要求2所要求的方法，其中R1 ^^仲或叔C3.5綜基o
4. 權(quán)利要求3所要求的方法，其中R"t^叔丁基。
5. 前述任一權(quán)利要求所要求的方法，其中R2代 基，任選被一個或多 錯自甲基、鹵素和硝基的取代基所取代。
6. 權(quán)利要求6所要求的方法，其中R2代表4-氯苯基或2,4,6-三甲基苯基。
7. 前述任一權(quán)利要求所要求的方法，其中L1 f^^-0-C(0)-0-[仲或叔C3-5
8. 權(quán)利要求7所要求的方法，其中L1 ft^-0-C(OK)-叔丁基。
9. 前述任一權(quán)利要求所要求的方法，其中步驟(a)和(b)縱由一個或 多個氯基團取代的C^烷^WWE進行。
10. 權(quán)利要求9所要求的方法，其中所述溶劑為二氯甲垸。
11. 權(quán)利要求io所要求的方法，其中，式m化合物與式n氨基醇混合后，攪拌反應混合物^:夠時間以溶解之前所形成的任何油狀物質(zhì)。
12. 權(quán)利要求10所要求的方法，其中步驟(a)在32。C至回流^^下進行。
13. 權(quán)利要求12所要求的方法，其中，在步戮a)中，二氯甲烷與式n化合 物的混合物先加熱到32'C至回流的溫度，然后il51加入式m化合物引發(fā)反應。
14. 前述任一權(quán)利要求所要求的方法，其中4頓催化劑以增強式V磺化劑 的反應活性。
15. 權(quán)利要求14所要求的方法，其中所述催化劑為三甲基胺，任選為鹽酸 鹽的形式。
16. 前述任一禾又利要求的方法，其中式IV和V化合物反應所^f頓的堿為三 -(Cw職胺。
17. 權(quán)利要求16所要求的方法，其中所述堿為三乙基胺。
全文摘要
提供一種式I化合物的制備方法，該方法包括(a)式II化合物HO-D-NH₂與式III化合物反應，然后(b)由此形成的式IV中間體與堿和式V化合物R²S(O)₂L²V反應，其中不分離式IV中間體，其中D、R¹、R²、L¹和L²具有說明書中所述的含義。
文檔編號C07C309/30GK101268040SQ200680021951
公開日2008年9月17日 申請日期2006年6月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月20日
發(fā)明者A·赫林, D·克拉丁博爾, R·辛克萊爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司