光學(xué)純3-甲基谷氨酸衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備手性非天然氨基酸的方法，尤其是涉及一種通過不對稱 Michael加成反應(yīng)制備光學(xué)純3-甲基谷氨酸衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，在天然肽類化合物的結(jié)構(gòu)中含有一些結(jié)構(gòu)獨(dú)特的非天然氨基酸，這些氨基 酸對天然產(chǎn)物的生物活性往往起到關(guān)鍵作用。非天然氨基酸在生物活性中的重要作用引起 了廣大化學(xué)工作者的強(qiáng)烈興趣。與天然氨基酸相比，非天然氨基酸往往具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)，特別 是非天然氨基酸含有多個手性碳原子，例如非天然氨基酸3-甲基谷氨酸含有兩個手性中 心，它們在一些肽類化合物中起著極為關(guān)鍵的作用。氨基酸的合成手段日益成為研宄氨基 酸結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系十分有用的方法，對于氨基酸的需求，特別是對特殊結(jié)構(gòu)的氨基酸的需 求越來越大，現(xiàn)有的氨基酸品種以及合成方法遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足目前的需求。而且現(xiàn)有的非天 然氨基酸的合成方法存在著合成路線長，制備方法過程復(fù)雜，操作繁瑣，立體選擇性低，得 到的產(chǎn)品的產(chǎn)率較低，純度不高以及成本高的缺陷。
[0003] 由此可見，現(xiàn)有的非天然氨基酸的制備合成方法存在著明顯的不足和缺陷，亟待 進(jìn)一步的改進(jìn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種光學(xué)純3-甲基谷氨酸衍生物的制備方法， 其具有立體選擇性高，對映百分比值高，產(chǎn)物產(chǎn)率高，產(chǎn)物純度高，生產(chǎn)成本低的優(yōu)點(diǎn)。
[0005] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種光學(xué)純3-甲基谷氨酸衍生物的制備方法， 所述光學(xué)純谷氨酸衍生物通過樟腦的三環(huán)亞胺內(nèi)酯與巴豆酸酯發(fā)生不對稱Michael加成 以及水解反應(yīng)得到。
[0006] 本發(fā)明中，所述光學(xué)純谷氨酸衍生物為3-甲基谷氨酸，
[0007] 其中，所述3-甲基谷氨酸包括（2S，3R)-3-甲基谷氨酸、（2S，3S)-3-甲基谷氨酸、 (2R，3R)-3-甲基谷氨酸、（2R，3S)-3-甲基谷氨酸4種異構(gòu)體。
[0008] 本發(fā)明中，所述巴豆酸酯包括巴豆酸甲酯、巴豆酸乙酯、巴豆酸丙酯、巴豆酸異丙 酯、巴豆酸丁酯、巴豆酸叔丁酯、巴豆酸芐酯。
[0009] 本發(fā)明中，所述（2S，3R)-3-甲基谷氨酸制備方法，具體如下：
[0010]
[0011] 步驟1 :將無水氯化鋰、四氫呋喃和二異丙胺加入到氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)瓶中，冷卻 至一 20°C- - 50°C，形成反應(yīng)液，其中，無水氯化鋰與具有化學(xué)式1三環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾比 為2. 0~8. 0:1，二異丙胺與具有化學(xué)式1的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾比為1. 0~1. 2:1 ;
[0012] 步驟2 :將正丁基鋰加入上述反應(yīng)液中，攪拌20-40分鐘，其中，正丁基鋰與二異丙 胺的摩爾比為1 :1 ;
[0013] 步驟3:將具有化學(xué)式1的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的四氫呋喃溶液加入到上述反應(yīng)液中，攪 拌20-40分鐘；
[0014] 步驟4:將具有化學(xué)式3的巴豆酸叔丁酯的四氫呋喃溶液加入到上述反應(yīng)液中，一 20°C- - 30°C反應(yīng)15-40小時，用飽和氯化銨淬滅，其中，巴豆酸叔丁酯與三環(huán)亞胺內(nèi)酯的 摩爾比為1. 0~1. 3 :1 ;
[0015] 步驟5:將上述反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過減壓蒸餾、萃取、洗滌、濃縮、層析分離得到具有化學(xué) 式為4的化合物；
[0016] 步驟6:將步驟5中具有化學(xué)式為4的化合物溶于4-6N鹽酸中，加熱至 70°C-90°C，并攪拌3-5小時，冷卻至室溫；
[0017] 步驟7:將步驟6中反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過乙醚萃取得到羥基樟腦，并減壓蒸出鹽酸后，加 入無水乙醇和環(huán)氧丙烷（體積比為1:1)，回流20-40分鐘后得到白色固體，過濾得到產(chǎn)物 (2S, 3R)_3_甲基谷氨酸。
[0018] 本發(fā)明中，所述（2R, 3R)-3-甲基谷氨酸的制備方法具體如下：
[0020] 步驟1 :將無水氯化鋰、四氫呋喃和二異丙胺加入到氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)瓶中，冷卻 至一 20°C- - 50°C，形成反應(yīng)液，其中，無水氯化鋰與三環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾比為2.0~ 8. 0:1，二異丙胺與具有化學(xué)式1的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾比為1.0~1.2:1;
[0021] 步驟2:將等摩爾的堿加入上述反應(yīng)液中，攪拌20-40分鐘。
[0022] 步驟3 :將具有化學(xué)式1的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的四氫呋喃溶液加入到上述反應(yīng)液中，攪 拌20-40分鐘；
[0023] 步驟4:將具有化學(xué)式3的巴豆酸叔丁酯的四氫呋喃溶液加入到上述反應(yīng)液中，一 5°C- - 20°C反應(yīng)10-15小時，用飽和氯化銨淬滅，巴豆酸叔丁酯與三環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾比 為 1. 0 ~1. 3 :1;
[0024] 步驟：5:將上述反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過減壓蒸餾、萃取、洗滌、濃縮、層析分離得到具有化 學(xué)式為5的化合物；
[0025] 步驟6:將步驟5中得到的具有化學(xué)式為5的化合物溶于4-6N鹽酸中，加熱至 70°C-90°C，并攪拌3-5小時，冷卻至室溫；
[0026] 步驟7:將步驟6中的產(chǎn)物經(jīng)過乙醚萃取得到羥基樟腦，并減壓蒸出鹽酸后，加入 體積比為1:1的無水乙醇和環(huán)氧丙烷混合溶液，回流20-40分鐘后得到白色固體，過濾得到 產(chǎn)物（2R，3R)-3-甲基谷氨酸。
[0027] 本發(fā)明中，所述（2S，3S)-3-甲基谷氨酸具體制備方法如下：
[0029] 步驟1:將無水氯化鋰、四氫呋喃和二異丙胺加入到氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)瓶中，冷卻 至一 20°C- - 50°C，形成反應(yīng)液，其中，無水氯化鋰與具有化學(xué)式2的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾 比為2. 0~8. 0:1，二異丙胺與具化學(xué)式2的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾比為1. 0~1. 2:1 ;
[0030] 步驟2:將等摩爾的堿加入上述反應(yīng)液中，攪拌20-40分鐘。
[0031]步驟3:將具有化學(xué)式2的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的四氫呋喃溶液加入到上述反應(yīng)液中，攪 拌20-40分鐘；
[0032] 步驟4:將具有化學(xué)式3的巴豆酸乙酯的四氫呋喃溶液加入到上述反應(yīng)液中，一 5°C- - 20°C反應(yīng)10-15小時，用飽和氯化銨淬滅，其中，巴豆酸叔丁酯與具有化學(xué)式2的三 環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾比為1. 〇~1. 3 :1;
[0033] 步驟：5 :將上述反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)過減壓蒸餾、萃取、洗滌、濃縮、層析分離得到具有化 學(xué)式為6的化合物；
[0034] 步驟6:將步驟5中具有化學(xué)式為6的化合物溶于4-6N鹽酸中，加熱至 70°C-90°C，并攪拌3-5小時，冷卻至室溫；
[0035] 步驟7:將步驟6中的產(chǎn)物經(jīng)過乙醚萃取得到羥基樟腦，并減壓蒸出鹽酸后，加入 體積比為1:1的無水乙醇和環(huán)氧丙烷混合溶液，回流20-40分鐘后得到白色固體，過濾得到 產(chǎn)物（2S，3S)-3-甲基谷氨酸。
[0036] 本發(fā)明中，所述的堿包括正丁基鋰、叔丁基鋰、異丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨鋰、 六甲基二硅氨鋰、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉。
[0037] 本發(fā)明的有益效果：
[0038] 本發(fā)明光學(xué)純谷氨酸衍生物的制備方法，該制備方法立體選擇性高、得到的產(chǎn)物 產(chǎn)率高、生產(chǎn)成本低、純度高，對映百分比值高。
【具體實施方式】
[0039] 本發(fā)明將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，這些描述并不是對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)一 步的限定。相關(guān)技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征作出的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，均 屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0040] 本發(fā)明光學(xué)純谷氨酸衍生物的制備方法是基于樟腦的三環(huán)亞胺內(nèi)酯為模板，與巴 豆酸酯發(fā)生不對稱Michael加成以及水解反應(yīng)，高度立體選擇性地合成3-甲基谷氨酸過 程。
[0041] 其中，本發(fā)明利用樟腦的三環(huán)亞胺內(nèi)酯為模板的不對稱合成，請參閱下式，三環(huán)亞 胺內(nèi)酯包括具有化學(xué)式1的三環(huán)亞胺內(nèi)酯以及具有化學(xué)式2的三環(huán)亞胺內(nèi)酯。
[0043] 巴豆酸酯為a，不飽和酯，其包括巴豆酸酯甲酯、巴豆酸酯乙酯、巴豆酸酯丙 酯、巴豆酸酯異丙酯、巴豆酸酯丁酯、巴豆酸酯叔丁酯、巴豆酸酯芐酯。較佳的，巴豆酸乙酯、 巴豆酸丙酯、巴豆酸芐酯有好的選擇性，尤其是巴豆酸異丙酯、巴豆酸仲丁酯、巴豆酸異丁 酯、巴豆酸丁酯、巴豆酸叔丁酯具有更優(yōu)良選擇性。
[0044] 本發(fā)明中使用的堿為：納米碳酸鉀、乙醇鈉、氫化鈉、正丁基鋰、叔丁基鋰、異丁基 鋰、苯基鋰、二異丙基氨鋰、六甲基二硅氨鋰、叔丁醇鋰、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉。
[0045]本發(fā)明中，3-甲基谷氨酸包括（2S，3R)-3-甲基谷氨酸、（2S，3S) -3-甲基谷氨酸、 (2R，3R)-3-甲基谷氨酸、（2R，3S)-3-甲基谷氨酸四種異構(gòu)體；
[0046]現(xiàn)通過具體的實施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明的光學(xué)純谷氨酸衍生物的具體制備方 法。
[0047] 實例1 (2S，3R) -3-甲基谷氨酸的合成
[0048]本實施例基于具有化學(xué)式1的樟腦的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的Michael加成具有化學(xué)式4 的化合物的合成化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0049]
[0050] 具體的制備過程如下：
[0051] 步驟1 :首先將無水氯化鋰（425mg,lOmmol)、10毫升四氫呋喃和385微升（1.leq) 二異丙胺加入到氮?dú)獗Ｗo(hù)的反應(yīng)瓶中形成反應(yīng)液，冷卻至一 20°C- - 50°C，較佳的，將冷卻 液冷卻至一 45°C;
[0052] 較佳的，本步驟中，其中，無水氯化鋰與具有化學(xué)式1三環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾比為 (2.0~8.0) :1，二異丙胺與三環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾比為（1.0~1.2) :1 ;
[0053] 步驟2 :然后緩慢地將正丁基鋰（2. 4M，1.leq)加入上述反應(yīng)溶液中同時攪拌 20-40分鐘，較佳的，可同時攪拌時間為30分鐘即可，較佳的，正丁基鋰與二異丙胺的摩爾 比為1:1 ;
[0054] 步驟3 :隨后再將溶于520毫克（2. 5mmol)具有化學(xué)式1的三環(huán)亞胺內(nèi)酯的10毫 升四氫呋喃的溶液加入反應(yīng)體系中，繼續(xù)攪拌20-40分鐘，較佳的，可繼續(xù)攪拌30分鐘。
[0055] 步驟4:將342毫克（1. 2eq)具有化學(xué)式3的巴豆酸叔丁酯10毫升四氫呋喃溶液 緩慢注射到反應(yīng)溶液中，較佳的，巴豆酸叔丁酯與三環(huán)亞胺內(nèi)酯的摩爾比為（1. 〇~1. 3): 1 ;反應(yīng)控制在一 20°C- - 30°C反應(yīng)（較佳的控制在一 25°C)，反應(yīng)15-40小時（較佳的控 制在30小時）后，用1毫升飽和氯化銨淬滅；減壓蒸出四氫呋喃，加入10毫升水，乙酸乙酯 (5mLX3)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗滌，無