(1S,4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種（lS，4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的合成方法，屬 于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑是四大類抗艾滋病藥物中使用最廣泛的一類。從1987 年第一個(gè)抗艾滋病化學(xué)藥物齊多夫定問(wèn)世以來(lái)，核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑類藥物經(jīng)過(guò)了近 30年的發(fā)展，已有100多種新藥加盟，阿巴卡韋（ABC)就是其中重要的品種之一。阿巴卡韋， 商品名：阮君、賽進(jìn)Ziagen，由英國(guó)Glaxo-Wellcome公司研發(fā)，1999年2月在美國(guó)上市，化 學(xué)名為（1S，4R) -cis-4- (2-氨基-6-環(huán)丙胺基-9-H-嘌呤-9-基）-2-環(huán)戊烯-1-甲醇。 在艾滋病的治療發(fā)展中，1996年開(kāi)始推崇2個(gè)或2個(gè)以上藥物同時(shí)應(yīng)用的聯(lián)合治療法，即雞 尾酒療法（Cocktailtherapy)。與單一用藥相比，雞尾酒療法具有加強(qiáng)或協(xié)同的作用，能夠 延緩病毒的耐藥性產(chǎn)生的時(shí)間。其中阿巴卡韋與拉米夫定、替諾福韋酯的聯(lián)合應(yīng)用是雞尾 酒療法中的經(jīng)典方案，因其具有方便性、靈活性、依從性好且不良反應(yīng)少的特點(diǎn)而被推崇。
[0003] 阿巴卡韋主要由兩個(gè)關(guān)鍵中間體合成，一是（1S，4R) -cis-4-氨基-2-環(huán)戊 烯-1-甲醇，二是2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰氨基嘧啶，其中（1S，4R) -cis-4-氨基-2-環(huán) 戊烯-1-甲醇本身穩(wěn)定性較差，常以鹽酸鹽，酒石酸鹽或者氨基加基團(tuán)保護(hù)的產(chǎn)品形式存 在。
[0004] 制備（1S，4R)-Cis-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的方法主要有以下兩種 方法： 專利CN104072381A介紹了使用（±)-2_氮雜雙環(huán)[2,2，1]庚-5-烯-3-酮經(jīng)過(guò)開(kāi) 環(huán)酯化，光學(xué)純酒石酸拆分后再與（Boc)20反應(yīng)保護(hù)氨基，此后再經(jīng)還原、脫保、成鹽得到 (1S，4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽。該方法拆分需要使用價(jià)格較高的光學(xué) 純?cè)噭乙淮尾鸱质章屎凸鈱W(xué)純度較低，脫保護(hù)成鹽步驟需要蒸干溶劑再重結(jié)晶，操作繁 瑣，而且濃縮至干得固體的操作不利于生產(chǎn)放大，此工藝需要使用多種有機(jī)溶劑，且過(guò)程中 產(chǎn)生混合溶劑回收利用成本很高。
[0005] 專利US6156893A介紹了用叔丁氧羰基保護(hù)的（1S，4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊 烯-1-甲醇加入到1N鹽酸和甲醇的混合液中，先脫保護(hù)，再蒸除甲醇溶劑，并使用乙酸乙酯 萃取除雜，然后將水層蒸干后用乙醚打漿過(guò)濾，烘干得到（1S，4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊 烯-1-甲醇鹽酸鹽。該方法操作繁瑣，使用了多種有機(jī)溶劑，需要高溫長(zhǎng)時(shí)間濃縮才能除去 水溶劑，不利于大規(guī)模生產(chǎn)，且成本高。
[0006]另外，W02006040625A和W02005075426A報(bào)道了（+)-2-氮雜雙環(huán)[2, 2, 1] 庚-5-烯-3-酮經(jīng)過(guò)氨基保護(hù)后，與（Boc)20反應(yīng)，得到氨基用叔丁氧羰基保護(hù)的（1R， 4S)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇；US5034394A和EP0434450A報(bào)道 了使用 (±)_順式-(4-乙?；被?環(huán)戊-2-烯基）-乙酸甲酯通過(guò)還原之后使用光學(xué)純 酒石酸拆分得到（1S，4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊稀-1-甲醇酒石酸鹽；Nucleosedes,Nucleotides&NucleicAcids19(1&2), 297-327, 2000 報(bào)道 了使用（-)-2_ 氮雜雙環(huán) [2, 2, 1]庚-5-烯-3-酮為原料經(jīng)過(guò)與（Boc)20反應(yīng)保護(hù)氨基后，還原得到氨基用叔丁氧羰 基保護(hù)的（1R，4S)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇，其后處理使用三種溶劑，且會(huì)產(chǎn)生 甲苯-四氫呋喃-水混合溶劑，使得分離麻煩，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于解決上述的技術(shù)問(wèn)題，提供一種（1S，4R)-cis-4-氨基-2-環(huán) 戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的合成方法。文中化合物II指（lR，4S)-cis-3_氧代-2-氮雜雙環(huán) [2.2. 1]庚-5-烯-2-羧酸叔丁基酯；化合物III指（1R，4S)-cis-4-羥甲基-2-環(huán)戊烯-氨 基甲酸叔丁基酯。
[0008] 本發(fā)明的目的通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)： (1S，4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的合成方法，包括以下步驟， 51、 在反應(yīng)器中加入醚類溶劑、（lS，4R)-(-)-2-氮雜雙環(huán)[2,2, 1]庚-5-烯-3-酮(負(fù) 氮雜)、二碳酸二叔丁酯和催化劑，在〇°C~50°C保溫反應(yīng)0. 5~5小時(shí)后得到化合物II的 溶液，所述醚類溶劑與水相溶且沸點(diǎn)低于l〇〇°C; 52、 在溫度為0~50°C時(shí)，將步驟S1得到的化合物II的溶液滴加到15%~25%硼氫化 鈉水溶液中，在〇~50°C時(shí)保溫0. 5~5小時(shí)，進(jìn)行還原反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加酸猝滅，并調(diào)節(jié) PH值為6-7,蒸餾除去原醚類溶劑，使用有機(jī)溶劑萃取殘余水相，干燥劑干燥有機(jī)層得到化 合物III的溶液。
[0009]S3、向步驟S2得到的化合物III的溶液中通入HC1氣體，在0~60 °C反應(yīng)時(shí)間為1~ 8小時(shí)至反應(yīng)完成，反應(yīng)完畢過(guò)濾、干燥，得到（1S，4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽 酸鹽。
[0010] 所述S1中二碳酸二叔丁酯用量（摩爾數(shù)）為負(fù)氮雜用量（摩爾數(shù)）的1.0~3.0 倍，優(yōu)選1. 1~1. 5倍，醚類溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)，溶劑用量（體積）為負(fù)氮雜用 量（重量）的3~20倍，優(yōu)選5~10倍。
[0011] 所述S1中催化劑為4-二甲氨基吡啶或吡啶。催化劑用量（摩爾數(shù)）為負(fù)氮雜用 量（摩爾數(shù)）的〇? 005~0? 05倍，優(yōu)選0? 01~0? 03倍。
[0012] 所述S1中保溫反應(yīng)的溫度為20~40°C;反應(yīng)時(shí)間為2~3小時(shí)。
[0013] 所述S2中硼氫化鈉用量（摩爾數(shù)）為步驟S1中負(fù)氮雜用量（摩爾數(shù)）的1. 1~ 2. 5倍，優(yōu)選1. 2~1. 5倍；滴加溫度為20~25°C;所述保溫反應(yīng)的溫度為20~25°C;反 應(yīng)時(shí)間為1~3小時(shí)。
[0014] 所述S2中酸為鹽酸、硫酸或者氫溴酸，所述萃取溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1，2 二氯乙烷等與水不互溶的鹵代烷溶劑、乙醚、甲基叔丁基醚等與水不互溶的醚類溶劑，或者 甲苯等與水不溶的中等極性烷烴類溶劑。
[0015] 所述S3中保溫反應(yīng)的溫度為15~30°C;反應(yīng)時(shí)間為2~5小時(shí)。
[0016] 該方法的優(yōu)點(diǎn)：總收率達(dá)81%，產(chǎn)品純度達(dá)99%。氨基保護(hù)步驟沒(méi)有使用縛酸劑， 不僅減少了原料耗用，使得反應(yīng)的時(shí)間大大縮短，而且反應(yīng)結(jié)束后可直接將反應(yīng)液投入下 步反應(yīng)，取消了中間處理過(guò)程，縮短了工時(shí)，利于生產(chǎn)操作。還原步驟簡(jiǎn)單處理后得到還原 產(chǎn)物的溶液也直接進(jìn)行后續(xù)脫保護(hù)成鹽操作，工藝中減少了復(fù)雜的中間體提純以及析晶過(guò) 濾干燥過(guò)程，且下步溶劑均通過(guò)上步直接引入，減少有機(jī)溶劑的使用以及回收損耗。中間產(chǎn) 物無(wú)需分離，提高了操作的便捷性。本發(fā)明的分離純化出（1S，4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊 烯-1-甲醇鹽酸鹽產(chǎn)品的方法，整套工藝可操作性強(qiáng)、工時(shí)短、收率高、成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 以下結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明的制備方法： 本發(fā)明（IS, 4R)-cis-4-氨基-2-環(huán)戊烯-1-甲醇鹽酸鹽的合成方法，以 (1S，4R) - (-) -2-氮雜雙環(huán)[2, 2, 1]庚-5-烯-3-酮（負(fù)氮雜）為原料，經(jīng)過(guò)氨基保護(hù)反應(yīng)、 還原反應(yīng)和脫保護(hù)成鹽反應(yīng)得到產(chǎn)物，具體工藝步驟為： 51、 在反應(yīng)器中加入溶劑、催化劑、二碳酸二叔丁酯（Boc)20,（1S，4R)_㈠-2-氮雜雙環(huán) [2, 2, 1]庚-5-烯-3-酮（負(fù)氮雜），溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或其它與水混溶且沸點(diǎn) 低于100°C的醚類溶劑，溶劑用量（體積）為負(fù)氮雜用量（重量）的3~20倍，優(yōu)選5~10 倍，二碳酸二叔丁酯用量（摩爾數(shù)）為負(fù)氮雜用量（摩爾數(shù)）的1. 〇~3. 0倍，優(yōu)選1. 1~ 1.5倍，催化劑為4-二甲氨基吡啶或吡啶，催化劑用量（摩爾數(shù)）為負(fù)氮雜用量（摩爾數(shù)） 的0. 005~0. 0