一種三苯甲基奧美沙坦酯的純化方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種三苯甲基奧美沙坦酯的純化方法，該方法為將三苯甲基奧美沙坦酯粗品溶解在碳酸鈉溶液與乙腈的混合液中，再采用降溫析晶的方法得到高純的三苯甲基奧美沙坦酯。本發(fā)明不僅單批處理量大、精制效果好、收率高的特點，而且設(shè)備要求低、操作簡便，析晶溶劑還以回收套用，環(huán)境友好型，廢水產(chǎn)生少，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】
一種三苯甲基奧美沙坦酯的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明公開了一種三苯甲基奧美沙坦酯的純化方法，即一種高血壓治療藥物奧美 沙坦酯(oimesartan Medoxomil)的中間體的純化方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 三苯甲基奧美沙坦酯化學(xué)名：4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯 甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基） 甲基酯。
[0003] 奧美沙坦酯是前體藥物，口服后經(jīng)胃腸道吸收，水解為生物活性產(chǎn)物一一奧美沙 坦，系美國Π)Α批準(zhǔn)上市的第7個用于治療高血壓的血管緊張素 II受體拮抗劑，該品于1991 年由日本Sankyo會社研制成功，對各型高血壓均有較好療效，其突出特點是半衰期長、服用 劑量小、起效快。而三苯甲基奧美沙坦酯是奧美沙坦酯的重要中間體。
[0004] 日本Sankyo會社公開的專利92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的路線如 下：
[0005] 該方法利用化合物4與DMD〇-Br (4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮)在DMAc (N，N-二甲基乙酰胺)作溶劑條件下發(fā)生酯化反應(yīng)生成三苯甲基奧美沙坦酯時，雜質(zhì)三苯甲基奧 美沙坦酸是生產(chǎn)三苯甲基奧美沙坦酯時最常見的一個雜質(zhì)。在三苯甲基奧美沙坦制備奧美 沙坦酯時，三苯甲基奧美沙坦酸會轉(zhuǎn)變?yōu)閵W美沙坦酸，難以去除。三苯甲基奧美沙坦酸結(jié)構(gòu) 式如下：
[0006]
[0007] 通過以上方法制備三苯甲基奧美沙坦酯雜質(zhì)水平較高，不僅操作復(fù)雜，而且需要 柱層析純化，需經(jīng)過3次析晶純化才能夠得到三苯甲基奧美沙坦酯，產(chǎn)品總收率損失嚴(yán)重， 從而不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] CN102206208A公開一種三苯甲基奧美沙坦酯純化方法，是將三苯甲基奧美沙坦酯 粗品溶解在丙酮中，在冷卻析晶得到三苯甲基奧美沙坦酯。
[0009] 該方法只能在三苯甲基奧美沙坦酸含量較低時，才能達(dá)到較高純度的三苯甲基奧 美沙坦酯，但當(dāng)三苯甲基奧美沙坦酸含量較高時，其純化效果不明顯，或需要多次純化，且 丙酮作為結(jié)晶溶劑，產(chǎn)品收率不高。
[0010] 因此開發(fā)一種當(dāng)三苯甲基奧美沙坦酯純度不高的情況下經(jīng)一次處理就能得到高 純?nèi)郊谆鶌W美沙坦酯的純化方法，具有重要意義。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的各種缺 陷，該方法條件溫和，操作簡單，僅需經(jīng)過1次結(jié)晶就可除去15%以上的三苯甲基奧美沙坦 酸，且收率高，生產(chǎn)周期短，同時制備的三苯甲基奧美沙坦酯純度達(dá)99%以上，適合工業(yè)化 生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0011] 本發(fā)明能有效去除三苯甲基奧美沙坦酸以及在三苯甲基奧美沙坦酯生產(chǎn)時帶入 的其它雜質(zhì)，解決三苯甲基奧美沙坦酯工業(yè)制備純化的問題。
[0012] 為解決上述的問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：該方法為將三苯甲基奧美沙坦酯 的粗品即4-α-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基} 甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基酯粗品溶解在碳酸鈉溶 液與乙腈的混合溶劑中，再采用降溫析晶的方法制備得到。
[0013] 本發(fā)明在于三苯甲基奧美沙坦酯粗品與乙腈的質(zhì)量配比范圍為1:2~1:5,優(yōu)選為 1:3;三苯甲基奧美沙坦酯粗品與水的質(zhì)量配比范圍為1:1~1:3,優(yōu)選為1:2;三苯甲基奧美 沙坦酯粗品與碳酸鈉的質(zhì)量配比范圍為15:1~30:1，優(yōu)選為25:1。
[0014]混合溶劑的配置在于先將碳酸鈉溶解于水中，再將碳酸鈉溶液與乙腈混合，攪拌5 ~15分鐘。
[0015] 三苯甲基奧美沙坦酯粗品在混合溶劑中的攪拌溫度為40~80°C，確保三苯甲基奧 美沙坦酯粗品完全溶解。
[0016] 三苯甲基奧美沙坦酯粗品在混合溶劑中溶解后攪拌10~30分鐘。
[0017] 本發(fā)明溶解攪拌結(jié)束后采用低溫析晶的方法得到產(chǎn)品，析晶溫度為-5~10°C，優(yōu) 選為0~5 °C ;析晶時間為0~10小時，優(yōu)選為3~4小時。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的純化方法得到4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(2-三苯 甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基） 甲基酯純度不低于98.5%，高達(dá)99.6%。
[0019] 本發(fā)明采用析晶方法得到產(chǎn)品后，母液經(jīng)簡單蒸餾即可回收使用乙腈，對產(chǎn)品質(zhì) 量無影響。
[0020] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點：
[0021 ] 1)操作簡化，對設(shè)備要求低；
[0022] 2)單批處理量大，提高產(chǎn)能；
[0023] 3)良好的收率和高純度產(chǎn)品：本發(fā)明采用的三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為 80.2%，三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%，僅經(jīng)過一次處理后，三苯甲基奧美沙坦酯純度彡 98.5%，最高達(dá)99.6%，保證產(chǎn)品可以滿足各種醫(yī)藥中間體的質(zhì)量要求。
[0024] 4)析晶溶劑經(jīng)簡單蒸餾即可套用，減低工業(yè)化成本，減少環(huán)境壓力。
【具體實施方式】
[0025] 下面對本發(fā)明優(yōu)選實施方案進(jìn)行描述，但是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為進(jìn)一步說 明本發(fā)明的特征和優(yōu)點，而不是對本發(fā)明權(quán)利要求的限制。
[0026] 奧美沙坦酯質(zhì)量檢測與分析采用歐洲藥典EP7.4中規(guī)定奧美沙坦酯檢測分析方 法。
[0027] 實施例1:
[0028]根據(jù)日本Sankyo會社公開的專利CN92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的 路線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0029] 500ml四口瓶中加入1.2g碳酸鈉、60g水，常溫攪拌15分鐘，碳酸鈉完全溶解后加入 90g乙腈，攪拌5分鐘。加入30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75± 5°C，繼續(xù)攪拌30 分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續(xù)降至0~5°C，攪拌析晶4小 時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末22.7g，收率75.7% APLC分析，純度為 99.6%，酸雜0.09%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0030] 實施例2:
[0031]根據(jù)日本Sankyo會社公開的專利CN92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的 路線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0032] 500ml四口瓶中加入1.2g碳酸鈉、60g水，常溫攪拌15分鐘，碳酸鈉完全溶解后加入 150g乙腈，攪拌5分鐘。加入30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75 ± 5°C，繼續(xù)攪拌30 分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續(xù)降至0~5°C，攪拌析晶4小 時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末25.5g，收率85.0% JPLC分析，純度為 99.6%，酸雜0.08%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0033] 實施例3:
[0034]根據(jù)日本Sankyo會社公開的專利92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的路 線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0035] 500ml四口瓶中加入1.2g碳酸鈉、90g水，常溫攪拌15分鐘，碳酸鈉完全溶解后加入 90g乙腈，攪拌5分鐘。加入30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75± 5°C，繼續(xù)攪拌30 分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續(xù)降至5~10°C，攪拌析晶4小 時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末25.8g，收率86.0 % JPLC分析，純度為 99.5%，酸雜0.07%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0036] 實施例4:
[0037]根據(jù)日本Sankyo會社公開的專利92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的路 線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0038] 500ml四口瓶中加入2.0g碳酸鈉、90g水，常溫攪拌15分鐘，碳酸鈉完全溶解后加入 90g乙腈，攪拌5分鐘。加入30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75± 5°C，繼續(xù)攪拌30 分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續(xù)降至5~10°C，攪拌析晶4小 時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末25.5g，收率85.0% JPLC分析，純度為 99.4%，酸雜0.06%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0039] 實施例5:
[0040]根據(jù)日本Sankyo會社公開的專利92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的路 線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0041 ] 500ml四口瓶中加入1.0g碳酸鈉、30g水，常溫攪拌15分鐘，碳酸鈉完全溶解后加入 90g乙腈，攪拌5分鐘。加入30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75± 5°C，繼續(xù)攪拌30 分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續(xù)降至5~10°C，攪拌析晶4小 時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末25.4g，收率84.7% JPLC分析，純度為 99.4%，酸雜0.09%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0042] 對比實施例1:
[0043]根據(jù)日本Sankyo會社公開的專利CN92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的 路線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0044] 500ml四口瓶中加入150g乙腈、30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至75 ± 5 °C，繼續(xù)攪拌30分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續(xù)降至0~5 °C，攪拌析晶4小時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末26.3g，收率87.7%。 HPLC分析，純度為86.2%，酸雜13.5%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0045]對比實驗說明：僅使用乙腈作為溶劑，而不加入碳酸鈉，產(chǎn)品純度較低，酸雜含量 較高。
[0046] 對比實施例2:
[0047]根據(jù)日本Sankyo會社公開的專利CN92102075.9提供三苯甲基奧美沙坦酯合成的 路線三苯甲基奧美沙坦酯粗品純度為80.2%，其中三苯甲基奧美沙坦酸為17.0%。
[0048] 500ml四口瓶中加入120g丙酮、30g三苯甲基奧美沙坦酯粗品，緩慢升溫至50 ± 5 °C，繼續(xù)攪拌30分鐘。物料完全溶解后，緩慢降至20~30°C攪拌攪拌1小時。繼續(xù)降至0~5 °C，攪拌析晶4小時，抽濾烘干得到三苯甲基奧美沙坦酯白色固體粉末20.9g，收率69.7%。 HPLC分析，純度為90.0%，酸雜10.7%，其他未知單雜均<0.1 %。
[0049]對比試驗說明：丙酮對三苯甲基奧美沙坦酸有一定的去除效果，但不明顯。且產(chǎn)品 收率不高。
【主權(quán)項】
1. 一種如式（I)所示的Ξ苯甲基奧美沙坦醋其化學(xué)名稱為4-(1-?基-1-甲基乙基)-2- 丙基-1 -{4-[2-( 2-Ξ苯甲基四挫-5-基)苯基]苯基}甲基咪挫-5-簇酸（5-甲基-2-氧代-1， 3-二氧雜環(huán)戊締-4-基）甲基醋的純化方法，其特征在于將Ξ苯甲基奧美沙坦醋粗品溶解在 碳酸鋼溶液與乙臘的混合液中，再采用降溫析晶的方法得到Ξ苯甲基奧美沙坦醋，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，Ξ苯甲基奧美沙坦醋粗品與乙臘的質(zhì) 量配比范圍為1:2~1:5,優(yōu)選為1:3。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，Ξ苯甲基奧美沙坦醋粗品與水的質(zhì)量 配比范圍為1:1~1:3,優(yōu)選為1:2。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，Ξ苯甲基奧美沙坦醋粗品與碳酸鋼的 質(zhì)量配比范圍為15:1~30:1，優(yōu)選為25:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，先將碳酸鋼溶解在水中，再與乙臘混 合攬拌5~15分鐘。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，Ξ苯甲基奧美沙坦醋粗品溶解在碳酸 鋼溶液與乙臘的混合液攬拌溫度為40~80°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，析晶溫度為-5~10°C，優(yōu)選為0~5°C。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，析晶時間為0~10小時，優(yōu)選為3~4小 時。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的純化方法，其特征在于，Ξ苯甲基奧美沙坦醋在混合溶液中溶 解后需繼續(xù)攬拌10~30分鐘。
【文檔編號】C07D405/14GK106083833SQ201610533492
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月30日
【發(fā)明人】王集權(quán), 李真真, 金從陽, 張文靈
【申請人】浙江華海藥業(yè)股份有限公司