一種制備1,5-氨基醇的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種制備1，5-氨基醇的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在有機(jī)合成中，1，5-氨基醇可以作為重要的中間體，很多重要的哌啶珩生物都可 以通過1，5_氨基醇的分子內(nèi)環(huán)化得到。因此1，5_氨基醇是一類在工業(yè)、醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)等領(lǐng)域 具有重要應(yīng)用價值的化合物。
[0003] 目前在有機(jī)合成中制備1，5_氨基醇的方法主要有亞胺與高烯丙醇珩生物的還原 偶聯(lián)、2-哌啶酮珩生物的還原等。一般說來，現(xiàn)有的合成方法存在原料合成繁瑣、試劑價格 昂貴、實驗條件苛刻等缺點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種制備1，5-氨基醇的方法。
[0005] 本發(fā)明提供的制備式I所示1，5-氨基醇的方法，包括如下步驟：將式II所示亞 胺、式III所示格氏試劑、催化劑、氧化劑和添加劑于四氫呋喃中進(jìn)行三組分反應(yīng)，反應(yīng)完 畢得到所述式I所示1，5-氨基醇；
[0007] 所述式I至式III中，R1均為苯基或取代苯基；所述取代苯基為鄰、對位中任意一 個或兩個或三個位置被下述任意一個基團(tuán)取代而得的基團(tuán)：甲基、異丙基、甲氧基、氟原子、 氯原子和溴原子；
[0008] R2和R3均選自2-噻吩基、2-萘基、氫原子、甲基、乙基、環(huán)己基、苯基和取代苯基中 的任意一種；所述取代苯基為對位被下述任意一個基團(tuán)取代而得的基團(tuán)：甲基、甲氧基、甲 硫基、氟原子、氯原子和溴原子；
[0009] R4均選自2-萘基、6-甲氧基-2萘基、苯基和取代苯基中的任意一種；所述取代苯 基中為對位或間位被甲基、甲氧基和苯基中任意一個基團(tuán)取代而得的基團(tuán)；
[0010] X為氯離子或溴離子；
[0011] 上述方法中，所述催化劑為二氯化錳、二醋酸錳、二乙酰丙酮錳、二水合三醋酸錳、 三乙酰丙酮錳或式IV所示三（2, 2, 6, 6-四甲基-3, 5-庚二酮）錳；
[0013] 所述氧化劑為2, 6-二異丙基碘苯或碘苯；
[0014] 所述添加劑為氯化鋰、溴化鋰或叔丁醇鋰。
[0015] 所述式III所示格氏試劑與式II所示亞胺的摩爾比為（3~6) :1，具體為4:1、 5:1、（4 ~5) :1;
[0016] 所述催化劑與式II所示亞胺的摩爾比為1 :(10~100)，具體為1 :10、1 :20、1: 13、1 :40、1 :(10 ~40);
[0017] 所述氧化劑與式II所示亞胺的摩爾比為（1~3) :1，具體為1. 5 :1、2 :1、（1. 5~ 2) ：1 ；
[0018] 所述添加劑與式II所示亞胺的摩爾比為（1~3) :1，具體為1. 5 :1;
[0019] 所述式II所示亞胺在由式III所示格氏試劑、催化劑、氧化劑、添加劑和四氫呋喃 組成的混合溶液中的濃度為〇? 1~〇? 5mol/L，具體為0? 13mol/L。
[0020] 所述三組分反應(yīng)步驟中，溫度為0~40°C，具體為室溫，如10°C~30°C;
[0021] 時間為 12 ~24h，具體為 12、18、24、12 ~18 或 18 ~24h。
[0022] 本發(fā)明利用亞胺、格氏試劑和四氫呋喃的三組分反應(yīng)，實現(xiàn)了 1，5_氨基醇的匯聚 式合成。四氫呋喃既作溶劑又作反應(yīng)物，資源利用效率高。此方法的原料和試劑廉價易得， 反應(yīng)條件溫和，底物使用范圍廣，1，5-氨基醇產(chǎn)率高，具有較大的工業(yè)化潛力。
【具體實施方式】
[0023] 下面通過具體實施例對本發(fā)明的方法進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不局限于此。
[0024] 下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；亞胺由醛或酮與胺縮 合得到，格氏試劑由鹵代芳烴與鎂反應(yīng)得到，其余所述試劑和材料如無特殊說明均可從商 業(yè)途徑獲得。
[0025]實施例1、4, 5-二苯基-5-(苯基氨基）-1-戊醇(式I-a)
[0027]向50mL燒瓶中依次加入N-亞芐基苯胺(式II-a) (2mmol，362mg)、催化劑二氯化 猛（0? 2mmol，25mg)、添加劑氯化鋰（3_nol，127mg)、氧化劑碘苯（4mmol，816mg)、溶劑四氫 呋喃（5mL)和苯基溴化鎂(式III_a)(四氫呋喃溶液，lmol/L) (lOmmol，lOmL)，室溫進(jìn)行三 組分反應(yīng)。18h后用飽和NaHC03溶液（40mL)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用 無水硫酸鈉開燥、過濾、旋干。1HNMR檢測到粗產(chǎn)品中1，5_氨基醇(式I-a)的非對映體比 率為1. 3 :1。粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=10/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn) 物（式I-a) 583mg，產(chǎn)率 88%。
[0028]主要非對映體的表征如下NMR(400MHz,CDC13): 7. 34-7. 27 (m，6H), 7. 26-7. 1 9 (m, 2H), 7. 13 (d,J=7. 3Hz, 2H), 7. 01-6. 92 (m, 2H), 6. 56(t,J=7. 3Hz, 1H), 6. 35 (d,J=8. 2Hz ，2H)，4. 41 (d,J=7. 9Hz, 1H)，3. 98 (bs, 1H)，3. 50-3. 36 (m, 2H)，2. 90-2. 81 (m, 1H)，1. 75-1. 5 6(m，2H)，1. 38-1. 20(m，2H), 1. 10(bs，1H).13CNMR(101MHz，CDC13) : 147. 5(C)，142. 9(C)，1 40. 8 (C)，128. 9 (2CH)，128. 7 (2CH)，128. 5 (2CH)，128. 4 (2CH)，127. 5 (2CH)，127. 2 (CH)，12 7. 1 (CH)，117. 4 (CH)，113. 6 (2CH)，63. 0 (CH)，62. 7 (CH2)，53. 3 (CH)，30. 7 (CH2)，28. 8 (CH2) ? HRMS(ESI):calcdforC23H26N0([M+H]+) 332. 2009,found332. 2011.
[0029]次要非對映體的表征如下NMR(400MHz,CDC13) : 7. 25-7. 09 (m, 6H), 7. 07-7. 00 (m, 4H),6. 96 (d,J=7. 3Hz, 2H),6. 59 (t,J=7. 2Hz, 1H),6. 48 (d,J=8. 1Hz, 2H),4. 56 (d,J=6.OH z, 1H), 3. 54 (t,J=6. 4Hz, 2H), 3. 10-3. 00 (m, 1H), 2. 67(bs,2H), 2.l〇-l. 96 (m, 1H), 1. 85-1. 6 9(m, 1H), 1. 45-1. 34(m, 2H).13CNMR(101MHz,CDC13) :147. 1(C), 141. 1(C), 140. 4(C), 129. 1 (2CH), 129. 0(2CH), 128. 2 (2CH),127. 9(2CH), 127. 6(2CH), 126. 9 (CH), 126. 8 (CH), 117. 3 ( CH), 113. 5(2CH), 62. 7(CH2), 62. 5(CH), 52. 1 (CH),30. 8 (CH2),27. 6 (CH2). HRMS(ESI):calcd forC23H26N0([M+H]+)332. 2009,found332. 2012.
[0030] 實施例2、4-苯基-5-(甲硫基苯基）-5-(苯基氨基）-1-戊醇(式I-b)
[0032] 向50mL燒瓶中依次加入亞胺（式II_b) (2mmol,454mg)、催化劑二醋酸猛 (0.lmmol, 17mg)、氣化裡（3_nol，127mg)、鵬苯（3mmol，612mg)、四氧咲喃（9. 3mL)和苯基 氯化鎂(式III-b)(四氫呋喃溶液，1.4mol/L) (8mmol，5. 7mL)，0°C下進(jìn)行三組分反應(yīng)。24h 后用飽和NaHC03溶液（40mL)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉開 燥、過濾、旋干。1HNMR檢測到粗產(chǎn)品中1，5_氨基醇(式I-b)的非對映體比率為1.4 :1。 粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=10/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式I-b) 718mg，產(chǎn)率 95%。
[0033]主要非對映體的表征如下NMR(400MHz,CDC13) :7. 32-7. 26(m，2H), 7. 26-7. 15( m, 5H), 7. 12(d,J=7. 5Hz, 2H), 7. 00-6. 93 (m, 2H), 6. 56(t,J=7. 3Hz, 1H), 6. 34(d,J=7. 7Hz, 2H ),4. 36 (d,J=7. 9Hz, 1H), 3. 48-3. 36 (m, 2H), 2. 87-2. 78 (m, 1H), 2. 44 (s, 3H), 1. 72-1. 58 (m, 2 H), 1. 35-1. 20(m, 2H).13CNMR(101MHz,CDC13) :147. 4(C), 140. 7(C), 139. 8(C), 136. 9(C), 1 28. 9(2CH), 128. 7(2CH), 128. 5 (2CH), 128. 0(2CH), 127. 1 (CH), 126. 6(2CH), 117. 5 (CH), 113 .6 (2CH), 62. 6(CHandCH2), 53. 2 (CH), 30. 7 (CH2), 28. 8 (CH2), 15. 8 (CH3).HRMS(ESI) :calcd forC24H28N0S([M+H]+)378. 1886,found378. 1890.
[0034]次要非對映體的表征如下NMR(400MHz,CDC13) :7. 24-7. 16(m, 3H), 7. 07-7. 00 (m, 4H), 6. 98-6. 91 (m, 4H), 6. 59 (t,J=7. 3Hz, 1H), 6. 45 (d,J=7. 8Hz, 2H), 4. 52 (d,J=6. 0Hz, 1 H), 4. 22 (bs, 1H), 3. 52 (t,J=5. 6Hz, 2H), 3. 06-2. 97 (m, 1H), 2. 39 (s, 3H), 2. 05-1. 94 (m, 1H), 1. 80-1. 68(m, 1H), 1. 45-1. 33(m, 3H).13CNMR(101MHz,CDC13) :147. 0(C), 140. 2(C), 138. 0( C), 136. 5 (C), 129. 1 (2CH), 129. 0 (2CH), 128. 2 (2CH), 128. 1 (2CH), 126. 9 (CH), 126. 1 (2CH), 117. 3 (CH), 113. 5 (2CH), 62. 6 (CH2), 62. 0 (CH), 52. 0 (CH), 30. 8 (CH2), 27. 7 (CH2), 15. 8 (CH3). HRMS(ESI) :calcdforC24H28N0S([M+H]+) 378. 1886,found378. 1892.
[0035] 實施例3、4-苯基-5- (4-氯苯基）-5- ((2, 4, 6-三甲基苯基）氨基）-l-戊醇(式 I-c)
[0037] 向50mL燒瓶中依次加入亞胺(式II-c) (2mmol，516mg)、催化劑二乙酰丙酮猛 (0.lmmol, 25mg)、氣化裡（3_nol，127mg)、鵬苯（3mmol，612mg)、四氧咲喃（9. 3mL)和苯基 氯化鎂(式III-b)(四氫呋喃溶液，1.4mol/L) (8mmol，5. 7mL)，40°C下進(jìn)行三組分反應(yīng)。18h 后用飽和NaHC03溶液（40mL)淬滅反應(yīng)，再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，用無水硫酸鈉開 燥、過濾、旋干。1HNMR檢測到粗產(chǎn)品中1，5-氨基醇(式I-c)的非對映體比率為3. 3 :1。 粗產(chǎn)品經(jīng)柱色譜提純(洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯=10/1，v/v)后得到目標(biāo)產(chǎn)物(式I-c) 775mg，產(chǎn)率 95%。
[0038]主要非對映體的表征如下NMR(400MHz,CDC13) :7. 34-7. 27(m, 2H), 7. 27-7. 23 (m, 1H), 7. 17-7. 11 (m, 4H), 6. 93 (d,J=8. 4Hz, 2H), 6. 58 (s, 2H), 4. 45 (d,J=7. 4Hz, 1H), 3. 54-3. 44 (m, 2H), 3. 32 (bs, 1H), 3. 03-2. 93 (m, 1H), 2. 09 (s, 3H), 1. 94 (s, 6H), 1. 77-1. 65 (m, 2H), 1. 41-1. 31(m, 2H), 1. 15(bs, 1H).13CNMR(101MHz,CDC13) : 141. 2(C), 141. 1(C), 141. 0(C), 1 32. 3 (C), 130. 0 (C), 129. 5 (2CH), 128. 9 (2CH), 128. 7 (2CH), 128. 2 (2CHand2C), 128. 0 (2CH) ,126. 8 (CH), 65. 2 (CH), 62. 3 (CH2), 52. 4 (CH), 30. 6 (CH2), 28. 3 (CH2), 20. 3 (CH3), 19. 2 (CH3).HRMS(ESI) :calcdforC26H31C1N0 ([M+H]+) 408. 2089,found408. 2093.
[0039]次要非對映體的表征如下NMR(400MHz,CDC13) :7. 21-7. 10(m, 3H), 7. 00(d,J=8 .4