一種(Z)-3-二甲氨基-2-苯氧基-α,β-不飽和酰胺及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于酰胺類有機化合物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種（Z)- 3-二甲氨 基-2-苯氧基-a，0 -不飽和酰胺及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 許多藥物和農(nóng)藥中含有a，0-不飽和酰胺。例如抗驚厥、抗抑郁、抗雌性激素、止 痛以及抗菌性等，a，0 -不飽和酰胺也被廣泛的應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、材料行業(yè)等重要領(lǐng)域。a， (6-不飽和酰胺類化合物以其多官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)特點，已成為有機合成中一類重要的中間體， 可以用于制備喹啉、喹啉酮、呋喃、哌啶酮、吡啶、吡啶酮、吡咯等多種雜環(huán)化合物。一般來 說，a，0 -不飽和酰胺類化合物的反應(yīng)主要有：與親電試劑的反應(yīng)，與親核試劑的反應(yīng)，電 環(huán)化反應(yīng)，還原及氧化反應(yīng)。從結(jié)構(gòu)上看，這個a，不飽和酰胺既有親核性也有親電性， 既可與親核試劑反應(yīng)又可以與親電試劑發(fā)生反應(yīng)。
[0003]a, 0-不飽和酰胺類化合物的制備方法，專利1 (美國專利第2，451，436號）、 2 (日本特開平4-208258號公報）和3(日本特開平6-199752號公報）公開了使用丙烯酸 酯的N，N-二甲基丙烯酰胺的方法。然而，該法中，不僅需要將丙烯酸進(jìn)行酯化，而且還需要 將所得酯化合物的酯基轉(zhuǎn)化為酰胺基的步驟。通常，在由酯基向酰胺基的轉(zhuǎn)化中，需要丙三 醇等多元醇化合物作為溶劑，因此在反應(yīng)結(jié)束后需要將生成物從溶劑中分離的步驟。因此， 在收率、費用方面存在過高的問題。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)中，其它制備a，0-不飽和酰胺的方法是：先將不飽和酸制成酰氯，然 后再與二級胺酰胺化反應(yīng)得到產(chǎn)物。由不飽和酸制取酰氯一般需要用到草酰氯、三氯化磷、 三氯氧磷或者氯化亞砜等易揮發(fā)、刺激性和腐蝕性強、毒性較大的化學(xué)藥品，不僅對環(huán)境產(chǎn) 生污染，而且也增加了生產(chǎn)過程中的分離和純化的難度。飽和酰胺化合物可以在a，0位 脫水來制備a，0 -不飽和酰胺化合物，比如，專利CN1826314A(2006年）公開了一種 a，e_不飽和酰胺化合物的制備方法，首先將保護(hù)基團(tuán)引入飽和酰胺化合物，在脫氫催 化劑與適合氧化劑的存在下脫水、反應(yīng)形成雙鍵，最后除去保護(hù)基團(tuán)而得到最終產(chǎn)物，但是 整個反應(yīng)過程所需化學(xué)試劑多，反應(yīng)時間長，條件復(fù)雜。
[0005]2013年歐洲有機化學(xué)雜志【（Eur.J.Org.Chem.，2013 (7): 1218)】報道了使用高 氯酸銅催化苯甲酸和甲酰胺類化合物合成酸胺類化合物。但是該催化體系對底物要求高并 且反應(yīng)需要在100°C的高溫下進(jìn)行。
[0006]2014中國專利CN103232357B報導(dǎo)了一種制備a，0-不飽和酰胺的方法，在惰性 氣氛中，以肉桂酸類化合物與甲酰胺類化合物為反應(yīng)物，以鐵鹽和氧化劑為催化體系，通過 酰胺化反應(yīng)制備得到產(chǎn)物a，e-不飽和酰胺。該方法不僅使用各種鐵鹽作為催化劑，而 且還需要叔丁基過氧化氫等為氧化劑。
[0007]黃志真，吳露玲在Chin.J.Org.Chem.，1996，16(4): 340-343 報道了（E )_a，0-不飽和酰胺的立體選擇合成。此方法是在金屬鈀和二丁基碲作用下溴代乙酰胺 與醛通過類Wittig反應(yīng)生成目標(biāo)化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供一種（Z)- 3-二甲氨基-2-苯氧基-a，0-不飽和酰胺及 其制備方法，以解決上述技術(shù)問題。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是： 一種（Z)- 3-二甲氨基-2-苯氧基-a，0-不飽和酰胺，為下述通式中化合物4:
其中：苯胺類化合物1中，札為獨立的-H，-F，-Cl, -Br, -1，-CN，-NO2, -0H， -CO2Me, -CO2Et, -CONHMe, -CONHEt,C1-C6烷基；R2為獨立的-H, -F，-OH,-CN;R3為 獨立的-H，-CN，-NO2; 化合物3中：R4S-H, -Cl。
[0010]一種（Z)- 3-二甲氨基-2-苯氧基-a，e-不飽和酰胺的制備方法，包括以下步 驟：反應(yīng)第一步，在適當(dāng)溫度和相應(yīng)溶劑中，以苯胺類化合物1與DMF-DM(N，N-二甲基甲 酰胺二甲縮醛）反應(yīng)并經(jīng)純化后生成相應(yīng)的芳脒2;反應(yīng)第二步，將生成相應(yīng)的芳脒2在適 當(dāng)溫度、適當(dāng)溶劑中及堿的存在下與化合物3反應(yīng)并經(jīng)純化后生成化合物4，即（Z)- 3-二 甲氨基-2-苯氧基-a，0 -不飽和酰胺。
[0011] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述反應(yīng)第一步中的適當(dāng)溫度是指20 - 80°C，相應(yīng) 溶劑是指二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、四氫呋喃的任一種。
[0012] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述反應(yīng)第二步中的適當(dāng)溫度為室溫至68°C;適當(dāng)溶 劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿、四氫呋喃的任一種。
[0013] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述反應(yīng)第二步中的堿是指碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鈉、氫化鈉，叔丁醇鉀，三乙胺、二異丙基乙胺、吡 啶、3, 5-二甲基吡啶、4-N，N-二甲基吡啶、DBU的任一種。
[0014] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述芳脒2與化合物3的摩爾比為1:1 一 3。
[0015] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：苯胺類化合物1與DMF-DM(N，N-二甲基甲酰胺二甲 縮醛）的摩爾比為I: 1~30。
[0016] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述反應(yīng)第一步中芳脒2的純化方法為旋蒸除去 DMF-DM(N，N-二甲基甲酰胺二甲縮醛）溶劑、重結(jié)晶、硅膠柱層析。
[0017]作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：所述反應(yīng)第二步中化合物4，S卩（Z)- 3-二甲氨 基-2-苯氧基-a，0 -不飽和酰胺純化方法為蒸出溶劑、重結(jié)晶、硅膠柱層析、減壓蒸餾。
[0018] 作為本發(fā)明進(jìn)一步的方案：反應(yīng)第一步，苯胺類化合物1與DMF-DM反應(yīng)時間為 2-24小時；反應(yīng)第二步，將生成相應(yīng)的芳脒2與化合物3反應(yīng)時間為6-36小時。
[0019] 本發(fā)明的有益效果為：本發(fā)明提供的了一種高選擇性反應(yīng)制備一類（Z)-3-二甲 氨基-2-苯氧基-a，0 -不飽和酰胺的方法、反應(yīng)過程簡單，費用低，且安全、環(huán)保。
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述。
[0021] 實施例1
在一個100毫升單口圓底燒瓶中加入4-乙氧基苯胺27. 4克（0.2摩爾）和N，N-二甲 基甲酰胺二甲基縮醛35. 7克（0.3摩爾）。加入二氯甲烷（30毫升）作為溶劑和一個磁 子，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時。TLC分析表明4-乙氧基苯胺消失并有新點生成。旋 蒸除去二氯甲烷、甲醇和過量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(可回收并再用于制備反應(yīng) 中）后得一粘稠油狀物即為（E)_N' -(4-乙氧苯基）-N，N-二甲氨基甲脒，37. 6克，產(chǎn)率 98%ZHNMR(CDCl3), 300MHz(Jppm): 7.93 (1H，s)，7.47 (2H，d)，7.01(2?d)， 3.76 (2H,q),2.95 (3H,s), 2.98 (3H,s), 1.37(3H,t) ;MS:m/z(M+l) 193.01 〇
[0022] 將（E)-N'-(4-乙氧苯基）-N，N-二甲氨基甲脒（3. 84克，0.02摩爾)、二氯甲 烷（20毫升)、三乙胺（4. 17毫升，3. 03克，0. 03摩爾）和一個磁子加入到一個50毫升的單 口圓底燒瓶中，開動磁力攪拌器，然后用注射器緩慢滴加2-苯氧乙酰氯（5. 12克，0. 03摩 爾)，整個滴加過程持續(xù)約15分鐘。滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下被攪拌過夜。旋蒸除去 溶劑。然后向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯（20毫升）和水（20毫升）并攪拌10分鐘，將其轉(zhuǎn)移 到一個分液漏斗中，分出下層無機相。無機相用乙酸乙酯（10毫升)萃取。合并有機相并用 飽和食鹽水（20毫升)和水（20毫升)洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥。旋蒸回收溶劑后， 殘余物用硅膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷:5)得產(chǎn)物（Z)-3-(二甲氨基）-N- (4-乙氧苯 基)-2_ 苯氧基丙稀酰胺【（Z) _3_ (dimethylamino) -N- (4-ethoxyphenyl) -2-phenoxyacryla mide】3. 07 克，產(chǎn)率 47%。1HNMR(CDCl3), 300MHz(Jppm) : 9.89 (1H，s)，7.49 (2H， m), 7. 29(2H,m), 7.04(1H,m), 6.96 (2H,m), 6.82 (2H,m), 6.49 (1H,s), 3.75 (2H,q), 2.99 (3H,s), 3.02 (3H,s), 1.36 (3H,t);MS:m/z(M+l) 327.10。
[0023] 實施例2 在一個250毫升單口圓底燒瓶中加入4-乙氧基苯胺54. 8克（0. 4摩爾）和N,N-二甲 基甲酰胺二甲基縮醛86克（0.5摩爾）。加入四氫呋喃（100毫升）作為溶劑和一個磁子， 反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。TLC分析表明4-乙氧基苯胺消失并有新點生成。旋蒸除去 四氫呋喃、甲醇和過量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(可回收并再用于制備反應(yīng)中)后得 一粘稠油狀物。將乙酸乙酯（80毫升）和水（50毫升）加入到上述反應(yīng)瓶中并被攪拌10分 鐘后轉(zhuǎn)移到一個分液漏斗中。放出下層無機相。有機相用無水硫酸鈉干燥。旋蒸后得產(chǎn)物 (E)-N'-(4-乙氧苯基）-N，N-二甲氨基甲脒，71. 3克，產(chǎn)率92%。
[0024] 將（E)-N'-(4-乙氧苯基）-N，N-二甲氨基甲脒（38. 4克，0. 2摩爾）、氯仿（250 毫升)、三乙胺（41. 7毫升，30. 3克0. 3摩爾）和一個磁子加入到一個500毫升的單口圓底 燒瓶中，開動磁力攪拌器，然后用注射器緩慢滴加2-酚氧乙酰氯（51. 2克，0. 3摩爾)，整個 滴加過程持續(xù)約25分鐘。滴加完后，反應(yīng)混合物在室溫下被攪拌過夜。旋蒸除去溶劑。然 后向反應(yīng)瓶中加入乙酸乙醋（100毫升）和水（60毫升）并攪拌10分鐘，將其轉(zhuǎn)移到一個分 液漏斗中，分出下層無機相。無機相用乙酸乙酯（80毫升)萃取。合并有機相并用飽和食鹽 水（80毫升)和水（80毫升)洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥。旋蒸回收溶劑后，殘余物用 硅膠柱層析（乙酸乙酯/正己烷:5)得產(chǎn)物（Z)-3-(二甲氨基）-N