一種合成西那卡塞的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種合成西那卡塞（Cinacalcet)的方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西那卡塞的化學(xué)名為：N-((1R)-1-(1-萘基）乙基）-3-(3-(三氟甲基）苯基） 丙-1-胺，其結(jié)構(gòu)由下式（III)表示：
[0003]
[0004] 傳統(tǒng)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能充進(jìn)（secondaryhyperparathyroidism)治療手段包 括使用磷結(jié)合劑和補(bǔ)充活性纖維素D，但治療的達(dá)標(biāo)率低。鹽酸西那卡塞是擬鈣劑的新一 類化合物中的第一個藥物，其通過激活甲狀旁腺細(xì)胞上的鈣受體的方式，達(dá)到直接抑制甲 狀旁腺激素（PTH)分泌的效果，并且其具有治療原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的作 用。此外，其用于治療腎病透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)，并且對于甲狀腺旁癌所致 的高1?血癥（hypercalcinemia)具有很好的療效。西那卡塞鹽酸鹽是西那卡塞經(jīng)鹽酸酸 化成鹽制備，是由美國NPSPharmaceuticals公司研發(fā)的擬鈣劑。2004年，美國FDA批準(zhǔn) Amgen公司生產(chǎn)的鹽酸西那卡塞上市，商品名為Sensipar;2007年，麒麟制藥公司生產(chǎn)的鹽 酸西那卡塞在日本上市，商品名為REGPARA，現(xiàn)已廣泛用于臨床。
[0005] W02007127445公開了直接以3-[3-(三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸為起始原料，經(jīng) 過還原、取代、酰胺化、再還原等反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物西那卡塞（路線1):
[0006]
[0007] W02010100429報(bào)道中以3-[3-(三氟甲基）苯基]-2-丙烯酸為起始原料，經(jīng)過還 原、取代、縮合等反應(yīng)，制備西那卡塞（路線2):
[0008]
[0009]近期，J.Am.Chem.Soc. 2014,136 (40) :14314-14319文章中，報(bào)道了 直接以 (R)-I-Q-萘基）乙胺和3-(3-二氟甲基苯基）丙酸為起始原料，以貴金屬鉬為催化劑，苯 基硅烷為還原劑，首次實(shí)現(xiàn)一步法制備西那卡塞（路線3):
[0010]
[0011] 但是，這些方法中存在路線較長（如上述的路線1和路線2)，操作復(fù)雜。此外，盡 管上述路線3實(shí)現(xiàn)了一步合成，但是收率低于80%，此外，其需要使用貴金屬鉑參與催化， 這使得不僅合成成本較高，而且由于金屬催化劑的參與，會導(dǎo)致金屬會殘留在所合成的藥 物中，致使所得到的藥物存在不安全的問題，同時貴金屬的使用也會使得整個合成過程不 環(huán)保，不符合當(dāng)今的綠色化學(xué)要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中的部分或全部問題，本發(fā)明提供一種新型的合成西那卡 塞的方法。
[0013] 在一方面，本發(fā)明涉及一種合成西那卡塞的方法，所述方法包括：
[0014] 將式⑴的（R)-1-(1-萘基）乙胺
[0018] 在有機(jī)溶劑中，以有機(jī)硅烷化合物為還原劑，在非金屬硼類化合物為催化劑下發(fā) 生還原偶聯(lián)反應(yīng)，而得到式（III)的西那卡塞產(chǎn)物，
[0019]
[0020] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述3-(3-三氟甲基苯基）丙酸與所述（R)-I-(1-萘基） 乙胺的摩爾量之比為1. 0-2. 5。
[0021] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述非金屬硼類化合物為苯硼酸、3,4,5_三氟苯硼酸、2， 3,4,5_四氟苯硼酸、三乙基硼、三（五氟苯基）硼中的至少一種。
[0022] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述有機(jī)硅烷化合物為三乙基硅烷、二乙基甲基硅烷、二 苯基硅烷、^乙基硅烷、聚（甲基氣硅氧烷）、苯基硅烷中的至少一種。
[0023] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑為甲苯、間二甲苯、均三甲苯、二乙二醇二 甲醚、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、正丁醚中的至少一種。
[0024] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，使用的所述非金屬硼類化合物的與所述（R)-l-(l-萘 基）乙胺的摩爾量之比為0.005-0. 02。
[0025] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，使用的所述有機(jī)硅烷化合物與所述（R)-1-(1-萘基）乙 胺的摩爾量之比為3. 0-5. 0。
[0026] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述有機(jī)溶劑的體積毫升數(shù)量與所述（R)-Ml-萘 基）乙胺的毫摩爾數(shù)量之比，即有機(jī)溶劑的體積AR)-l-(l-萘基）乙胺的摩爾用量，為 2. 0~5, 0〇
[0027] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述還原偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為80°C_150°C。
[0028] 在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，所述還原偶聯(lián)反應(yīng)的時間為15h_25h。
[0029] 本發(fā)明通過以（R)-I-Q-萘基）乙胺和3-(3-二氟甲基苯基）丙酸為起始原料，以 非金屬硼類化合物為催化劑，使用有機(jī)硅烷化合物為還原劑，通過還原偶聯(lián)的過程，一步法 合成了所需的西那卡塞產(chǎn)物。本發(fā)明的合成方法簡便、易操作，原料易得，成本較低。同時， 在本發(fā)明的合成方法中，不使用金屬類催化劑，避免了金屬在藥物中的殘留，安全，環(huán)保，符 合綠色化學(xué)要求。
【附圖說明】
[0030] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的西那卡塞的核磁共振氫譜圖；
[0031] 圖2為本發(fā)明實(shí)施例1制備的西那卡塞的核磁共振碳譜圖；
[0032] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例1制備的西那卡塞的核磁共振氟譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0033] 本發(fā)明通過以（R)-I-Q-萘基）乙胺和3_(3_二氟甲基苯基）丙酸為起始原料， 以非金屬硼類化合物為催化劑，使用有機(jī)硅烷化合物為還原劑，通過還原偶聯(lián)的過程，一步 法合成了所需的西那卡塞產(chǎn)物。
[0034] 更具體地，本發(fā)明的合成西那卡塞的方法包括：將式（I)的（R)-1-(1-萘基）乙胺
[0035] 優(yōu)選地，使用的3-(3-三氟甲基苯基）丙酸與（R)-l-(l-萘基）乙胺的摩爾量之 比為1. 0-2. 5,更優(yōu)選地為2. 0。
[0036] 優(yōu)選地，使用的非金屬硼類化合物為苯硼酸、3,4, 5-三氟苯硼酸、2, 3,4, 5-四氟 苯硼酸、三乙基硼、三（五氟苯基）硼中的至少一種，更優(yōu)選地為三（五氟苯基）硼。
[0037] 優(yōu)選地，使用的有機(jī)硅烷化合物為三乙基硅烷、二乙基甲基硅烷、二苯基硅烷、二 乙基硅烷、聚（甲基氣硅氧烷）、苯基硅烷中的至少一種，更優(yōu)選地為苯基硅烷。
[0038] 優(yōu)選地，使用的有機(jī)溶劑為甲苯、間二甲苯、均三甲苯、二乙二醇二甲醚、1，4_二氧 六環(huán)、四氫呋喃、正丁醚中的至少一種，更優(yōu)選地為正丁醚。
[0039] 優(yōu)選地，使用的非金屬硼類化合物與（R)-l-(l-萘基）乙胺的摩爾量之比為 0? 005-0. 02，更優(yōu)選地為 0? 01。
[0040] 優(yōu)選地，使用的有機(jī)硅烷化合物與（R)-l-(l-萘基）乙胺的摩爾量之比為 3. 0-5.0,更優(yōu)選為4.0。
[0041] 優(yōu)選地，使用的有機(jī)溶劑的體積（毫升數(shù)量）與所述（R)-l-(l-萘基）乙胺的摩 爾量用量（毫摩爾數(shù)量）之比，例如使用的有機(jī)溶劑的體積毫升數(shù)與（R)-Ml-萘基）乙 胺的毫摩爾數(shù)之比為2. 0、3. 0、4. 0或5. 0,更優(yōu)選地為3. 0。
[0042] 優(yōu)選地，所述還原偶聯(lián)反應(yīng)的溫度為80°C-150°C，更優(yōu)選地為120°C。
[0043] 優(yōu)選地，所述還原偶聯(lián)反應(yīng)的時間為15h_25h，更優(yōu)選地為20h。
[0044] 為了進(jìn)一步闡明本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述。但 是應(yīng)當(dāng)理解，這些描述只是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，而不是對本發(fā)明保護(hù)范 圍的限制，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例， 都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照本領(lǐng)域的 常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件進(jìn)行。
[0045] 除非另行定義，本文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的 意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。本 文中所述的優(yōu)選實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
[0046] 本發(fā)明下述實(shí)施例中用于合成西那卡塞所使用到的材料和試劑分別在以下試劑 公司購買：
[0047] (R)-1-(1-萘基）乙胺（C12H13N, >"?0%)，3_(3_三氟甲基苯基）丙酸（CltlH9F3O2, >98.0% )，三乙基硼（C6H15B, 99%)，苯硼酸（C6H7BO2,99%)，3,4, 5-三氟苯硼（C6H4BF3O2, 98 % )，2，3，4，5-四氟苯硼酸（C6H3BF4O2,97 % )，二乙基甲基硅烷（Et2MeSiH, 97 % )，二乙基 硅烷（Et2SiH2,98% )，二苯基硅烷（Ph2SiH2,99% )，苯基硅烷（PhSiH3,98% )，二乙二醇二 甲醚（C6H14O3,99. 5% )均從百靈威化學(xué)試劑公司購買。
[0048]乙酸乙酯（99. 5% )，氫氧化鈉（Na0H，96. 0% )，無水硫酸鈉（Na2S04,99.0% )，甲 苯（C7H8,99. 5% )從國藥化學(xué)試劑公司購買。
[0049]間二甲苯（C8H1Q，99.0%)，均三甲苯（C9H12,97.0%)，三（五氟苯基）硼（B(C6F5)3, 97% )均從TCI公司購買。
[0050] 4-叔丁基芐胺（C11H17N, 98 % )，1-萘甲酰氯（C11H7ClO, 98. 0 % )，正丁醚（C8H18O, 99% )，聚（甲基氫硅氧烷）（CP)均從AlfaAesar公司購買。
[0051]1H-NMR, 13C-NMR和 19F-NMR譜圖均在&'ukerAvance400 核磁共振儀上得到。
[0052] 實(shí)施例
[0053] 實(shí)施例1
[0054] 在IOmL的Schlenk反應(yīng)管（北京欣維爾玻璃儀器有限公司，F(xiàn)891410反應(yīng)管，容量 10mL，磨口 14/20)中加入0. 005mmol三（五氟苯基）硼，用氬氣置換管內(nèi)空氣，然后在氬氣 氛圍下加I. 5mL正丁醚和2.Ommol苯基硅烷并攪拌（使用IKA磁力攪拌器，RCT基本型，攪 拌速度500轉(zhuǎn)/分鐘）。接著加入0.5mmol(R)-1-(1-萘基）乙胺和LOmmol3-(3-三氟甲 基苯基）丙酸。在120°C下加熱I