專利名稱：制備旋光純的氨基酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)的右旋2－(3，4－二氯苯基)－4－羥基丁胺的方法。
化合物(Ⅰ)在專利申請(qǐng)EP－A－0428434，EP－A－O－474561，EP－A-0515240和EP－A－O－559538中有描述。它在合成速激肽拮抗物中是關(guān)鍵的中間體。
按照上述文獻(xiàn)，化合物(Ⅰ)是通過(guò)拆開外消旋酒石酸鹽(經(jīng)它的D－(－)－酒石酸鹽)來(lái)制備。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)用D－(－)－N－甲基葡糖胺處理外消旋的3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸產(chǎn)生二級(jí)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化過(guò)程以獲得(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)－丙酸，該酸在甲硼烷對(duì)映守恒還原得式(Ⅰ)化合物。
現(xiàn)在也驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)3，4－二氯苯基乙腈與鹵代乙酸的堿金屬鹽，最好為氯代乙酸鈉反應(yīng)，就地拆開3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸，然后進(jìn)行如上所述的對(duì)映守恒還原反應(yīng)，就能制得式(Ⅰ)化合物。
這樣，本發(fā)明涉及式(Ⅰ)的(＋)－2－(3，4－二氯苯基)－4－羥基丁胺的制備方法，該方法包括(a)在－40℃到25℃，強(qiáng)堿存在下，于液態(tài)氨或極性非質(zhì)子傳遞溶劑中用鹵代乙酸堿金屬鹽處理式(Ⅱ)的3，4－二氯苯基乙腈； (b)用D－(－)－N－甲基葡糖胺處理所得的外消旋的式(Ⅲ)3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸；以使所有的酸(Ⅲ)結(jié)晶成左旋酸的D－(－)－N－甲基葡糖胺的鹽； (c)用強(qiáng)酸處理所述的鹽；和(d)用甲硼烷對(duì)游離的式(Ⅳ)的(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸進(jìn)行對(duì)映守恒還原以獲得衍生物(Ⅰ)。
更具體地說(shuō)，步驟(a)是在強(qiáng)堿如氨基鈉，叔丁醇鈉或乙醇鈉存在下使用鹵代乙酸堿金屬鹽如氯代乙酸鈉或氯代乙酸鉀或溴代乙酸鈉或溴代乙酸鉀進(jìn)行的。能用的溶劑是低溫(－40℃到－30℃)下的液態(tài)氨或在反應(yīng)條件下是惰性的極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基亞砜或N，N－二甲基甲酰胺。這樣獲得的式(Ⅲ)氰基酸在反應(yīng)4－5小時(shí)后通過(guò)用水或水與醚如異丙醚的混合物處理進(jìn)行分離。該酸可被轉(zhuǎn)化成其鹽。
步驟(b)可在分離后的氰基酸(Ⅲ)中或就地直接在步驟(a)后于溶劑如醇，最好為乙醇中進(jìn)行。(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的D－(－)－葡糖胺鹽直接結(jié)晶且能被分離。
按照步驟(c)，左旋酸通過(guò)用強(qiáng)酸處理從其鹽中游離出來(lái)，然后通過(guò)用適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄?、二氯乙烷?，1，1－三氯乙烷萃取出分離之。酸(Ⅳ)能轉(zhuǎn)化成其鹽。
在步驟(d)中，用甲硼烷如BH3或B2H6，也可以是與四氫呋喃或二甲硫的復(fù)合物進(jìn)行的對(duì)映守恒還原作用是在室溫下，于醚類溶劑如二噁烷或四氫呋喃中進(jìn)行的。在過(guò)量的甲硼烷除去后，蒸掉溶劑，通過(guò)連續(xù)使用酸和堿處理而除去付產(chǎn)品來(lái)分離氨基醇(Ⅰ)，隨后用適當(dāng)?shù)娜軇┤缍燃淄椋纫彝榛?，1，1－三氯乙烷萃取。
3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸是通過(guò)氯代乙酸鈉與3，4－二氯苯基乙腈(Ⅱ)反應(yīng)來(lái)制備，例如按A.G.CHIGAREV and D.V.IOFFE，Zh，org.Khim.3，85－8(1967)所述的方法，在液態(tài)氨中，在氨基鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)，或在強(qiáng)堿如叔丁醇鈉或叔丁鉀存在下，于－33℃的液態(tài)氨中或在室溫下，于無(wú)水二甲亞砜中進(jìn)行。分離出的3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的產(chǎn)率是74到78％，但如果該產(chǎn)品不分離，產(chǎn)率將更高，因?yàn)樗cD－(－)－N－甲基葡糖胺(一種由D－葡萄糖和甲基胺獲得的不昂貴的工業(yè)原料(KARRER，HERKENRATH-Helv Chim Acta，20，37(1937)))充分反應(yīng)使所有的外消旋氰基酸(Ⅲ)結(jié)晶成左旋酸的鹽的形式。該產(chǎn)率極高，基于外消旋物(Ⅲ)中的左旋對(duì)映體為190％。結(jié)晶溶劑可以是甲醇，乙醇，Cellosolv 或任何其它適宜的溶劑。拆開溫度在溶劑的沸點(diǎn)和0℃之間。N－甲基葡糖胺必須以至少為化學(xué)計(jì)量的量存在。最好以稍過(guò)量使用。
在3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸從它的D－(－)－N－甲基葡糖胺鹽(通過(guò)該鹽與強(qiáng)酸如鹽酸、草酸或磺酸類離子交換樹脂反應(yīng))游離出來(lái)后，它用甲硼烷以對(duì)映守恒方式(對(duì)映體的純度為99%)還原。
這種加倍還原的產(chǎn)率至少為70％。
甲硼烷可以其二聚體B2H6使用，但最好以更易的操作形式如與四氫呋喃或二甲硫復(fù)合物形式使用。后一個(gè)復(fù)合物標(biāo)作BMS 按照本發(fā)明的方法步驟(b)的二級(jí)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化是驚奇的且構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)主題，它涉及一種制備(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的方法，該方法包括用D－(－)－N－甲基葡糖胺處理外消旋的3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸，然后用強(qiáng)酸處理所得的(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的D－(－)－N－甲基葡糖胺的鹽。
3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸(Ⅲ)和它的鹽，它的式(Ⅳ)(－)異構(gòu)體及其鹽是新型產(chǎn)品，它們構(gòu)成本發(fā)明的進(jìn)一步特征。
更具體地說(shuō)，(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的D－(－)－N－甲基葡糖胺的鹽構(gòu)成了本發(fā)明的另一個(gè)特征。
由本發(fā)明的方法獲得的化合物(Ⅰ)能很好地用于立體選擇性合成旋光純的芳基烷基胺類，它們是神經(jīng)激肽受體的拮抗物。
具體地說(shuō)，按照下列的方案1的一般合成方案，化合物(Ⅰ)可用來(lái)制備描述在專利申請(qǐng)EP－A－0428434，EP－A－0474561，EP－A-0515240和EP－A－O－559538中描述的芳基烷基胺。方案Ⅰ中的取代基B和D表示公開在上述EP專利申請(qǐng)中的芳基烷基胺的胺化環(huán)的所有取代基，W，T和E與上述專利申請(qǐng)中的定義相同，Ar′是二氯苯基。
方案Ⅰ 符合“＊”意味著由該符號(hào)標(biāo)出的碳原子有確定的構(gòu)型(＋)或(－)
最好，按本發(fā)明的方法制備的化合物(Ⅰ)用于制備旋光純的式(Ⅵ)芳基烷基胺或其有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的鹽， 其中Y代表Cy－N(其中Cy代表未取代或用下列取代基取代一次或多次的苯基氫，鹵原子，羥基，C1－C4烷氧基，C1－C4烷基，三氟甲基，所述的取代基相同或不同；C3－C7環(huán)烷基；嘧啶基或吡啶基)或Ar－(CH2)x (其中Ar代表未取代的或用下列取代基取代一次或多次的苯基氫，鹵原子，羥基，C1-C4烷氧基，C1－C4烷基，三氟甲基，所述取代基相同或不同；吡啶基，噻吩基；x是0或1；X代表羥基，C1－C4烷氧基；羥烷基(其中烷基是C1－C3烷基)；C1－C4酰氧基；苯酰氧基；羰基，C1－C4烷氧羰基；氰基；氨基亞烷基(其中亞烷基是C1－C3亞烷基)；基團(tuán)－N－(X1)2(其中基團(tuán)X1分別代表氫，C1－C4烷基)；基團(tuán)－NH－CO-ALK(其中ALK代表C1－C6烷基)；基團(tuán)ALK1－NH-CO-ALK1′(其中ALK1是C1－C3亞烷基和ALK2′是C1－C3烷基)；C1－C4酰基；基團(tuán)－S-X2(其中X2代表氫或C1－C4烷基；或者X是一個(gè)與其相聯(lián)的碳原子和雜環(huán)上的相鄰碳原子形成的雙鍵)
Ar代表二氯苯基;
R代表氫;
T代表選自 的基團(tuán)(W是氧或硫原子，和Z代表氫，或者M(jìn)，或者OM(當(dāng)T代表 基)或M(當(dāng)T代表 )、M代表C1－C6烷基；苯烷基(其中烷基是C1－C3烷基，芳環(huán)上可用鹵素，三氟甲基，C1－C4烷基，羥基，C1－C4烷氧基取代)；吡啶基烷基(其中烷基為C1－C3烷基)；萘烷基，萘環(huán)上可用鹵素，三氟甲基，C1－C4烷基，羥基，C1－C4烷氧基取代；吡啶基硫代烷基(其中烷基是C1－C3烷基)；苯乙烯基；任意取代的單，二或三環(huán)芳基或雜芳基。
描述在專利申請(qǐng)EP-A－0474561中的式(Ⅵ)化合物按上述方案Ⅰ制備，其中的B－D 用式(Ⅵ)中的Y表示。
由本發(fā)明的方法獲得的式(Ⅰ)化合物特別適合用于制備(－)－N－甲基－N－［4－(4－苯基－4－乙酰氨基哌啶基)－2－(3，4－二氟苯基)丁基］苯甲酰胺鹽酸鹽或甲基磺酸鹽。
按本發(fā)明的方法獲得的式(Ⅰ)化合物也可用于制備旋光純的式(Ⅶ)季堿酰胺 其中Ar1是任意取代的單、二或三環(huán)芳基或雜芳基;
T1是一個(gè)鍵，羥基亞甲基，烷氧基亞甲基(其中烷氧基是C1－C4或C1－C5亞烷基;
Ar1是二氯苯基;
R是氫;
Am 是下式根 其中X1，X2和X3和與它們相連的氮原子一起形成任意被苯基取代的氮雜二環(huán)或氮雜三環(huán)系統(tǒng)；和A 是藥學(xué)上可接受的陰離子。
式(Ⅶ)化合物通過(guò)基本上由下列步驟組成的方法來(lái)制備由本發(fā)明方法獲得的式(Ⅰ)化合物與下式化合物反應(yīng)Ar1－T1－CO－OH
其中T1和Ar1定義同上；和這樣獲得的下式化合物 其中Ar′定義同上，與式G－C1(其中G是一個(gè)離去基團(tuán)如甲磺?；虮交酋；?反應(yīng)，然后將獲得的下式化合物 與下式叔胺在環(huán)境溫度到120℃之間于有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng) 其中X1，X2和X3定義同上，和分離所得的產(chǎn)品，或者如果需要的話，用另一種藥學(xué)上可接受的陰離子交換所得季胺鹽的甲基磺酸陰離子。
由本發(fā)明的方法獲得的式(Ⅰ)化合物特別適合制備(＋)－1－［2－［3－(3，4－二氯苯基－1－［(3－異丙氧基苯基)乙酰基］哌啶－3－基］乙基］－4－苯基－1－氮陰離子二環(huán)［2，2，2］辛烷氯化物。
下列的非限制實(shí)施例用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1(±)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸(Ⅲ)將18.6g(0.10mol)3，4－二氯苯基乙腈和12g(1.03mol)干燥的氯代乙酸鈉混合物在室溫下于150ml無(wú)水二甲亞砜中，在10.5g(1.05mol)叔丁醇鈉存在下反應(yīng)5小時(shí)。反應(yīng)后，將反應(yīng)混合物傾倒1升的冰水中并用鹽酸酸化到pH＜3。用乙酸乙酯萃取氰基酸。將其洗至pH＜3，用硫酸鎂干燥并濃縮至干。殘留物用1.2－二氯乙烷固化給出用質(zhì)子NMR表征的16.1g所希望的化合物(Ⅲ)。
實(shí)施例2(±)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸(Ⅲ)將93g(0.50mol)3，4－二氯苯基乙腈和64g(0.55mol)氯代乙酸鈉在500毫升－33℃的液態(tài)氨中，在21g(0.54mol)氨基鈉存在下反應(yīng)4小時(shí)。在蒸掉氨后，向殘留物中加入水，再加入異丙醚，并用鹽酸酸化至pH＜3。有機(jī)相用水洗至pH＜3，用傾析分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并濃縮至干，殘留物在甲苯中固化，由質(zhì)子NMR表征。熔點(diǎn)106℃。
實(shí)施例3(±)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸(Ⅲ)在－33℃的1升液態(tài)氨中，將186g(1.00mol)，3，4－二氯苯基乙腈和126g(1.05mol)叔丁醇鈉反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)后，蒸掉氨，向殘留物中加入500ml冰水，再加入500ml異丙醚，用鹽酸酸化至pH＜3。水相倒掉，有機(jī)相用水洗至pH＞3，用傾析法分離之，用硫酸鎂干燥并在真空中濃縮。殘留物在250ml甲苯中固化，濾出氰基酸并在葉片泵減壓下于50℃下干燥得190g(產(chǎn)率78%)所希望的(±)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸。熔點(diǎn)104℃。
產(chǎn)品于DMSO(二甲基亞砜)中用質(zhì)子NMR在200MHz下表征。
不可分辨信號(hào)在2.85和3.1ppm之間，2質(zhì)子－CH2-復(fù)合信號(hào)在4.5ppm處，1質(zhì)子－CH-芳香質(zhì)子在7.4和7.75ppm之間，3質(zhì)子一個(gè)酸質(zhì)子在12.8ppm處。
實(shí)施例4(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸(Ⅳ)在－33℃下于1升液態(tài)氨中，將186g(1.00mol)，3，4－二氯苯基乙腈，126g(1.05mol)氯代乙酸鈉和105g(1.05mol)叔丁醇鈉反應(yīng)4小時(shí)。
反應(yīng)后，蒸掉氨，向殘留物中加入500ml冰水，再加入500ml異丙醚，用鹽酸酸化至pH＜3。倒掉水相，用水洗有機(jī)相至pH＞3，用傾析分離出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮。濃縮物再溶解在2升無(wú)水乙醇中。加熱該溶液并加入292gD－(－)－N－甲基葡糖胺。結(jié)晶后，濾出產(chǎn)品，用乙醇沖洗并在真空下干燥得396g(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸－N－甲基葡糖胺鹽。
［α］D25＝-14.7°(C＝1，CH3OH)基于3，4－二氯苯基乙腈的產(chǎn)率為91％。
將所獲得的鹽溶在900ml1N鹽酸中并用2升二氯甲烷萃取。用水洗有機(jī)相，用傾析法分離，用硫酸鎂干燥并濃縮。產(chǎn)品在500ml環(huán)已烷中固化得187g所期望的產(chǎn)品。
基于3，4－二氯苯基乙腈的產(chǎn)率為76.5%。
熔點(diǎn)98℃［α］D25＝-8.6°(C＝1，CH3OH)由HPLC測(cè)得對(duì)映體純度99%于DMSO中在200MHz下質(zhì)子NMR與外消旋物譜相同。
實(shí)施例5(＋)－2－氰基－3－(3，4－二氯苯基)－4－羥基于胺(Ⅰ)將350ml1M的BH3和THF(四氫呋喃)溶液加到在500mlTHF中的244g(1mol)(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸溶液中，冷卻到0℃。當(dāng)停止放出氫氣時(shí)，在20℃下加入650ml甲硼烷溶液，隨后在40℃下加入1000ml甲硼烷。當(dāng)反應(yīng)完成后，借加入甲醇而除去過(guò)量的甲硼烷并將反應(yīng)混合物濃縮至干。將濃縮物溶在500ml水中，用鹽酸酸化并用250ml甲苯洗2次。水相用氫氧化鈉堿化并用400ml二氯甲烷萃取2次。用水洗有機(jī)相，通過(guò)傾析法分出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并在真空下濃縮得159g(產(chǎn)率68％)所期望的產(chǎn)品。由HPLC測(cè)的手性純度為99％。
產(chǎn)品由質(zhì)子NMR于CDCl3在200MHz下表征。
不可分辨信號(hào)在1.8ppm，2H在2.4ppm有一單峰，3H不可分辨信號(hào)在2.65和2.9ppm之間，3H不可分辨信號(hào)在3.35和3.6ppm之間，2H芳香質(zhì)子在6.95和7.35ppm之間，3H［α］D25＝＋9.8°(C＝1，MeOH)熔點(diǎn)80－81℃實(shí)施例6(＋)－2－(3，4－二氯苯基)－2－羥基丁胺(Ⅰ)按照實(shí)施例5的步驟，不同之處在于使用甲硼烷二甲亞硫，用750mlTHF進(jìn)行稀釋，先在20℃下然后在50℃下操作。獲得同樣產(chǎn)率和特征的產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)的(+)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁胺的方法， 該方法包括(a)在-40℃到25℃下，在強(qiáng)堿存在下于液態(tài)氨或極性非質(zhì)子傳遞溶劑中用鹵代乙酸堿金屬鹽處理式(Ⅱ)的3，4-二氯苯基乙腈； (b)用D-(-)-N-甲基葡糖胺處理得到的外消旋的式(Ⅲ)的3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸，以將所有的酸(Ⅲ)結(jié)晶化成左旋酸的D-(-)-N-甲基葡糖鹽的形式； (c)用強(qiáng)酸處理所述的鹽，和(d)將游離的式(Ⅳ)的(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸用甲硼烷進(jìn)行對(duì)映守恒還原。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)是在液態(tài)氨中于－40到－30℃下進(jìn)行的。
3.按照權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)是在氨基酸或叔丁醇鈉存在下進(jìn)行的。
4.按照權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)是在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中進(jìn)行的，該溶劑在反應(yīng)條件下是惰性的。
5.按照權(quán)利要求1到4任一權(quán)利要求的方法，其中氯代乙酸鈉用作鹵代乙酸堿金屬鹽。
6.一種制備(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的方法，該方法包括用D－(－)－N－甲基葡糖胺處理外消旋的3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸，然后用強(qiáng)酸處理所獲得的(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的D－(－)－N－甲基葡糖胺鹽。
7.下式的3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸和它的鹽
8.(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸和它的鹽。
9.(－)－3－氰基－3－(3，4－二氯苯基)丙酸的D－(－)－N－甲基葡糖胺鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備(+)-2-(3，4-二氯苯基)-4-羥基丁胺(I)的方法。該方法包括3，4-二氯苯基乙酸(II)與鹵代乙酸堿金屬鹽反應(yīng)，用D-(-)-N-甲基葡糖胺處理3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸(III)，借助二級(jí)不對(duì)稱轉(zhuǎn)化，水解(-)-3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)丙酸的D-(-)-N-甲基葡糖胺鹽并用甲硼烷對(duì)所得的左旋氰基酸進(jìn)行對(duì)映守恒還原。
文檔編號(hào)C07C253/30GK1100410SQ9410193
公開日1995年3月22日 申請(qǐng)日期1994年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1993年2月26日
發(fā)明者M·德斯坎普斯, J·雷迪森 申請(qǐng)人:艾爾夫·薩諾費(fèi)