專利名稱：N-單取代β-氨基醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備下列通式的N-單取代0 -氨基醇和/或質(zhì)子酸加成鹽的方法， 該方法通過直接合成下列通式的N-單取代0 -酮胺和/或質(zhì)子酸的加成鹽。
背景技術(shù)：
通式I的N-單取代氨基醇與(S)-(-)-3_N-甲氨基-1-(2_噻酚基)-1_丙 醇(LY293628)類似，是制備藥藥活性化合物有用的關(guān)鍵中間體及構(gòu)件，像(S)-(+)_甲 基-[3-(1_ 萘氧基)-3-(2_ 噻酚基)-丙基]-胺((S)-duloXetine) (Liu, H.等人， Chirality 12 (2000) 26_29)，它是潛在的神經(jīng)活性化合物，能強烈地抑制血清素和降麻黃 堿吸收(Deeter, J.等人，Tetrahedron Lett. 31 (1990) 7101-7104)。
醇確定了可供選擇和經(jīng)濟上有利的來源。1922 年，通過在鹽酸(Mannich, C.等人，Chem. Ber. 55 (1922) 356-365)的存在下， 將酮與甲醛及伯或叔烷基胺反應(yīng)首先合成了通式II的化合物。在所述與伯烷基胺的反應(yīng) 中，形成通式III的叔0 -酮胺的氫氯化物要勝過形成通式II的叔0 -酮胺的氫氯化物。 Blicke 等人(J.Am. Chem. Soc. 64 (1942) 451-454)及 Becker 等人(Wiss. Z. Tech. Hochsch. Chem. Leuna-Merseburg. 11(1969)38-41)支持了這些發(fā)現(xiàn)。 根據(jù)Marmich等人，蒸汽蒸餾通式III的叔0 -酮胺導(dǎo)致形成產(chǎn)量相當(dāng)滿意的通 式II的叔0 “酮胺，伴有乙烯基化合物及其它副產(chǎn)物。盡管損失超過50%的起始化合物且由于缺乏可供選擇的方法，該方法仍用于叔 酮胺的制備。目前已知制備叔0 _酮胺的方法的另一個缺點是需要從通式III的不需要的副產(chǎn) 物中分離結(jié)構(gòu)式II的所需中間體化合物。EP-A 457559和EP-A 650965披露了通過甲基酮與低聚甲醛及二甲基胺進行 Marmich型反應(yīng)，接著將羰基還原制備N，N-二甲基氨基醇。羥基反應(yīng)得到烷基或芳醚 衍生物后，需要細致和昂貴的反應(yīng)除去甲基自由基得到N-單取代化合物。只有Becker等人披露了一些采用N_甲基草酸銨作為氮來源，N_單甲基3 -酮胺 產(chǎn)率約60%的例子。然而，Becker等人披露的方法沒有優(yōu)點，因為它嚴(yán)格取決于氨基草酸 鹽的使用。與游離胺或相應(yīng)的氫氯化物相反，伯胺的草酸鹽市場上買不到，且其制備要求進 一步的合成及純化步驟。使用草酸鹽也是不利的，因為它要求在下一步中使用額外的還原當(dāng)量，將酮中間 體還原為標(biāo)題化合物。沒有一個已知的生產(chǎn)通式I的N-單取代0 -氨基醇及其醚衍生物的方法，包括或 涉及能與本發(fā)明的通式II的N-單取代酮胺相比的中間產(chǎn)物。盡管有許多嘗試想發(fā)現(xiàn) 新的制備方法，但還沒有披露本發(fā)明直接合成N-單取代0 -酮胺和接著還原為N-單取代
氨基醇的途徑。要解決的問題是提供一個可供選擇和有效的方法來合成高產(chǎn)率約的N-單取代 3_氨基醇及其衍生物。而且，提出的方法應(yīng)提供的高產(chǎn)率約與使用的氨基或羰基化合物的 空間情況無關(guān)。以上提出的問題可以根據(jù)權(quán)利要求1來解決。由市售的甲基酮及伯胺和/或質(zhì)子酸的加成鹽開始，將這些起始物質(zhì)與甲醛在溶 劑以及任選的質(zhì)子酸存在下，在大于1.5巴壓力下反應(yīng)，得到高產(chǎn)率約的能直接還原為所 需N-單取代0 -氨基醇的N-單取代0 -氨基酮。即時方法的另一個優(yōu)點在于，通過直接使用鹽酸甲胺能得到高產(chǎn)率約的N-單取 代日-氨基酮，鹽酸甲胺容易獲得且價格便宜，因為它是固體，所以容易處理。
發(fā)明概述本發(fā)明披露了通式如下的化合物和/或質(zhì)子酸的加成鹽的制備方法，其中RSR2獨立地代表烷基、環(huán)烷基、芳基或芳 烷基，各任選地被烷基、烷氧基和/或商素進一步取代，該方法包括以下步驟a)反應(yīng)混合物，該混合物包含⑴通式(IV)的甲基酮 其中，R1按照上述定義，(ii)通式如下的化合物 和/或質(zhì)子酸的加成鹽，其中R2按照上述定義，(iii)甲醛或選自由甲醛水溶液、1，3，5-三噁烷、低聚甲醛以及它們的混合物組 成的甲醛來源，在選自由水、脂肪醇、環(huán)脂肪醇以及它們的混合物組成的溶劑，以及任選的質(zhì)子酸 存在下，反應(yīng)得到通式如下的化合物 和/或質(zhì)子酸的加成鹽，和b)還原所述氨基酮的羰基得到通式I的化合物，和/或質(zhì)子酸的加成鹽，其中，第一步在大于1. 5巴的壓力下進行。優(yōu)選的實施例中，R1及R2可以獨立地代表直鏈或支鏈的Ci_8烷基，C3_8環(huán)烷基，苯 基，萘基，呋喃基，苯并呋喃基，噻酚基，苯并噻酚基和芳烷基，其中芳烷基殘基的烷基部分 是直鏈(V4烷基，芳基部分選自苯基，萘基，呋喃基，苯并呋喃基，噻酚基和苯并噻酚基，每個 芳基或芳烷基可任選地被商素、直鏈或支鏈的Ch烷基，直鏈或支鏈的Ci_4烷氧基，c3_6環(huán)烷 基，CF3，C2F5，ocf3 或 OC2F5 取代。特別優(yōu)選的是，R1表示呋喃基或噻酚基。還特別優(yōu)選的是，R2表示直鏈或支鏈的Ci_8烷基。更特別優(yōu)選R2表示甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。通式V的化合物優(yōu)選用作游離胺和/或質(zhì)子酸的加成鹽。特別優(yōu)選的是游離胺、 甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氫氯化物、氫溴化物或者它們的混合物。更特別優(yōu)選的是游離胺和/或氫氯化物。優(yōu)選的實施例中，通式V的化合物以至少與通式IV的化合物的等摩爾量存在。通 式V的化合物與通式IV的化合物的摩爾比特別優(yōu)選在1與2之間。優(yōu)選的實施例中，溶劑包含水、脂肪醇或環(huán)脂肪醇或者它們的混合物。特別優(yōu)選的醇是直鏈或支鏈的脂肪族(V12醇，環(huán)脂肪族C5_8醇，二-和/或三聚的 乙二醇或單Cl_4烷基或它們的乙酰基衍生物，每個所述醇包含1至3個羥基。所述醇的例子是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、1-戊 醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、2-己醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，2-丁二 醇、2，3_ 丁二醇、1，4_ 丁二醇、1，2，3_丙三醇、1，2，6_己三醇、二甘醇、二甘醇單甲醚、二甘 醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單醋酸酯、三甘醇、三甘醇單甲醚、三甘醇單乙醚、三甘醇 單丁醚和三甘醇單醋酸酯。所述醇優(yōu)選乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、二甘醇或三乙二醇。質(zhì)子酸可以是任何有機或無機酸，酸優(yōu)選自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、苯甲 酸、HF、HC1、HBr、HI、H2S04和H3P04。優(yōu)選實施例中，質(zhì)子酸可以是多元有機酸或無機酸的 酸鹽，例如單堿丙二酸鹽，堿金屬硫酸氫鹽，堿金屬磷酸氫鹽和堿金屬碳酸氫鹽。質(zhì)子酸更 優(yōu)選地選自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、HC1以及HBr，更優(yōu)選地選自甲酸、乙酸、HC1和HBr。優(yōu)選反應(yīng)步驟a)在添加的胺或質(zhì)子酸的加成鹽的條件下進行，因為即使蒸餾通 式II的游離0 _氨基酮也會在存儲時分解的形成副產(chǎn)物，而相應(yīng)的加成鹽則可以存儲較長 時間而不分解。產(chǎn)品中，游離胺和其鹽的比例相當(dāng)于反應(yīng)步驟a)過程中添加的胺和質(zhì)子酸 的加成鹽與整個胺量的比例。優(yōu)選實施例中，反應(yīng)步驟a)過程中的壓力大于1. 5巴，更優(yōu)選的是在1. 5至10巴 之間，尤其優(yōu)選的范圍是在1. 5至5巴之間。與Becker等人的發(fā)明方法相反，本發(fā)明方法一般能直接制備N_單取代0 -酮胺 及其質(zhì)子酸的加成鹽。由本發(fā)明方法得到的產(chǎn)品能被還原或者接著反應(yīng)而不進一步轉(zhuǎn)變成 其它鹽。本發(fā)明還提供了通式如下的化合物 及其質(zhì)子酸的加成鹽，其中R1代表呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、噻酚基或者苯并噻酚基，每個任 選被鹵素、直鏈或支鏈的Ci_4烷基、直鏈或支鏈的Ci_4烷氧基、c3_6環(huán)烷基、CF3、C2F5、OCF3或 oc2F5取代，且其中R2選自直鏈或支鏈的(V8烷基、C3_8環(huán)烷基、苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、 噻酚基、苯并噻酚基和芳烷基，其中芳烷基殘基的烷基部分是直鏈Ci_4烷基，芳基部分選自 苯基、呋喃基、苯并呋喃基、噻酚基以及苯并噻酚基，每個芳基或芳烷基可以任選被鹵素、直 鏈或支鏈的Ci_4烷基、直鏈或支鏈的Ci_4烷氧基、c3_6環(huán)烷基、CF3、C2F5、ocf3或OC2F5取代， R1是噻酚基，R2是芐甲基的化合物除外。
本發(fā)明還提供了下列通式的化合物


及其質(zhì)子酸的加成鹽，其中R4代表甲基、乙基、異丁基以及叔丁基。 本發(fā)明還提供了下列通式的化合物
及其質(zhì)子酸的加成鹽。
本發(fā)明還提供了下列通式的化合物
及其質(zhì)子酸的加成鹽。
本發(fā)明還提供了通式如下的化合物 和/或質(zhì)子酸的加成鹽的制備方法，其中RSR2獨立地代表烷基、環(huán)烷基、芳基或芳 烷基，每個任選地進一步被烷基、烷氧基和/或商素取代，該方法包括反應(yīng)混合物，該混合 物包含⑴通式(IV)的甲基酮 其中，R1按照上述定義，和(ii)通式如下的化合物
H2N-R2 V和/或質(zhì)子酸的加成鹽，其中R2按照上述定義，和(iii)甲醛或選自甲醛水溶液、1，3，5_三噁烷、低聚甲醛以及它們的混合物的甲 醛來源，在選自水、脂肪醇、環(huán)脂肪醇以及它們的混合物的溶劑，以及任選的質(zhì)子酸存在 下，反應(yīng)得到通式如下的化合物和/或質(zhì)子酸的加成鹽， 其中，R1及R2按照上述定義，反應(yīng)在大于1. 5巴壓力下進行。優(yōu)選的實施例中，R1及R2獨立地代表直鏈或支鏈的Ci_8烷基，C3_8環(huán)烷基，苯基，萘 基，呋喃基，苯并呋喃基，噻酚基，苯并噻酚基或者芳烷基，其中芳烷基殘基的烷基部分是直 鏈(V4烷基，芳基部分選自苯基，萘基，呋喃基，苯并呋喃基，噻酚基和苯并噻酚基，每個芳基 或芳烷基任選被鹵素、直鏈或支鏈的Ci_4烷基，直鏈或支鏈的Ci_4烷氧基，c3_6環(huán)烷基，CF3， c2f5，ocf3 或 oc2f5 取代。特別優(yōu)選R1代表呋喃基或噻酚基。還特別優(yōu)選R2代表直鏈或支鏈的(V8烷基。更 優(yōu)選的是，R2代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基?？梢詢?yōu)選將通式V的化合物用作游離胺和/或它的質(zhì)子酸的加成鹽。特別優(yōu)選的 是游離胺、甲酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氫氯化物、氫溴化物或者它們的混合物。更優(yōu)選的是游 離胺和/或氫氯化物。一個優(yōu)選的實施例中，通式V的化合物以至少與通式IV的化合物的等摩爾量存 在。通式V的化合物與通式IV的化合物的摩爾比特別優(yōu)選在1與2之間。優(yōu)選的實施例中，溶劑包含水、脂肪醇或環(huán)脂肪醇或者它們的混合物。特別優(yōu)選的醇是直鏈或支鏈的脂肪族(V12醇，環(huán)脂肪族C5_8醇，二-和/或三聚的 乙二醇或單Cl_4烷基或這們的乙?；苌铮總€所述醇包含1至3個羥基。所述醇的例子是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-丁醇、1-戊 醇、2-戊醇、3-戊醇、1-己醇、2-己醇、環(huán)戊醇、環(huán)己醇、1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，2-丁二 醇、2，3_ 丁二醇、1，4_ 丁二醇、1，2，3_丙三醇、1，2，6_己三醇、二甘醇、二甘醇單甲醚、二甘 醇單乙醚、二甘醇單丁醚、二甘醇單醋酸酯、三甘醇、三甘醇單甲醚、三甘醇單乙醚、三甘醇 單丁醚和三甘醇單醋酸酯。所述醇優(yōu)選乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇、二甘醇或三甘醇。質(zhì)子酸可以是任何有機或無機酸，酸優(yōu)選自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、苯甲 酸、HF、HC1、HBr、HI、H2S04和H3P04。優(yōu)選實施例中，質(zhì)子酸可以是多元有機酸或無機酸的 酸鹽，例如單堿丙二酸鹽，堿金屬硫酸氫鹽，堿金屬磷酸氫鹽和堿金屬碳酸氫鹽。質(zhì)子酸更 優(yōu)選的是選自甲酸、乙酸、丙酸、草酸、HC1和HBr，更優(yōu)選的是選自甲酸、乙酸、HC1和HBr。一個優(yōu)選的實施例中，反應(yīng)過程中壓力大于1. 5巴，更優(yōu)選是在1. 5至10巴之間， 特別優(yōu)選的是在1. 5至5巴之間。
具體實施例方式
本發(fā)明通過下列沒有限制的實施例來說明。
實施例1至8的一般步驟在高壓釜中，將甲基酮(1當(dāng)量)，伯烷基胺和/或它們的加成鹽(1. 1至1.5當(dāng) 量)，甲醛(1. 4至1. 5當(dāng)量)，溶劑，任選在質(zhì)子酸存在下混合物在總壓力大于1. 5巴下加 熱5至24小時。以后，將反應(yīng)溶液冷卻至20°C。但選部分除去反應(yīng)溶劑或者完全除去溶 劑，如果需要促進產(chǎn)品沉淀的話，可以在劇烈攪拌下加入溶劑如醋酸乙酯或者異丙醇。懸浮 液冷卻(0至20°C )并在沉淀(0. 5至10小時)后過濾，任選進行洗滌并干燥，得到淺黃至 白色粉末，產(chǎn)率約在50%至75%之間。如果需要的話，產(chǎn)品可以從異丙醇和/或醋酸乙酯 中重結(jié)晶。如果游離堿在周圍環(huán)境中足夠穩(wěn)定的話，用有機溶劑萃取，含水堿提供游離堿。比較實施例1至6的一般步驟將甲基酮(1當(dāng)量)，伯烷基胺和/或它們的加成鹽(1至1. 5當(dāng)量)，甲醛(1. 0至 1.5當(dāng)量)的混合物，任選在質(zhì)子酸存在下，在回流溶劑中加熱5至24小時。以后，將反應(yīng)溶 液冷卻至20°C。任選部分除去反應(yīng)溶劑或者完全除去溶劑，如果需要促進產(chǎn)品沉淀的話，可 以在劇烈攪拌下加入溶劑如醋酸乙酯或者異丙醇。懸浮液冷卻(0至20°C)并在沉淀(0.5 至10小時)后過濾，任選進行洗滌并干燥，得到淺黃至白色粉末，產(chǎn)率約在30%至45%之 間。如果需要的話，產(chǎn)品可以從異丙醇和/或醋酸乙酯中重結(jié)晶。實施例1 :3_(甲氨基)-1_(噻酚基-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 =噻 酚-2-基，R2=甲基)2-乙?；绶?25. 5g,200mmol)；鹽酸甲胺(14. 9g, 220mmol, 1. 1 當(dāng)量)；低聚甲 酸(8. 2g，280mmOl，1.4 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(1. 0g)；乙醇(100mL) ； 110°C，9 小時；約 2 至 2. 5 巴；真空除去乙醇(50mL)；添加醋酸乙酯(200mL)；產(chǎn)率約的71%。'H-NMRS (DMS0-d6, 400MHz) 9. 16(2H, s, br) ,8. 07(1H, dd, J = 5. 0,1.0)， 8. 01 (1H, dd，J = 3. 8，1. 0)，7. 29 (1H, dd，J = 5. 0，3. 8)，3. 49 (2H, t)，3. 20 (2H, t)，2. 56 (3H,s)。13C-NMR 8 (DMS0-d6, 100MHz) :189. 9，142. 7，135. 4，133. 8，128. 8,43. 1,34. 6，
32. 4。實施例2:3_(甲氨基)-l_(噻酚-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 =噻 酚-2-基，R2=甲基)2-乙?；绶?24. 9g, 197mmol)；鹽酸甲胺(14. 8g, 219mmol, 1. 1 當(dāng)量)；低聚甲 醛(8.3g，276mm0l，1.4 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(1. lg)；異丙醇(100mL) ； 110°C，8 小時；約 2 至 2. 5巴；真空除去異丙醇(50mL)；產(chǎn)率約為65%。比較實施例1 :3-(甲氨基)-1_(噻酚-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 =噻 酚-2-基，R2=甲基)2-乙?；绶?79g,300mmol)；鹽酸甲胺(30. 4g，450mmol，1. 5當(dāng)量)；低聚甲醛 (12.6g，420mmol，L4 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(1. 5g)；異丙醇(200mL)；回流(82°C )下加熱 8 小 時；添加醋酸乙酯(200mL)；產(chǎn)率約43%。實施例3:3_(乙氨基)-1_(噻酚-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 =噻 酚-2-基，R2 =乙基)
2-乙?；绶?6. 3g，50mmol)；鹽酸乙胺(6. lg, 75mmol, 1. 5當(dāng)量)；低聚甲醛 (2. lg，75mmol，l. 5 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(0. 3g)；乙醇(35mL) ； 110°C，9 小時；約 2 至 2. 5 巴; 真空除去乙醇(25mL)；添加醋酸乙酯(50mL)；產(chǎn)率約73%。'H-NMR 8 (DMS0_d6，400MHz) 9. 3 (2H, s, br), 8. 08 (1H, dd), 8. 00 (1H, dd), 7. 28 (1H, dd)，3. 51 (2H, t)，3. 20 (2H, t)，2. 96 (2H, q)，1. 23 (3H, t)。比較實施例2 :3-(乙氨基)-l_(噻酚-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 =噻 酚-2-基，R2 =乙基)2-乙?；绶?12. 6g,100mmol)；鹽酸乙胺(12. 2g，150mmol，1. 5 當(dāng)量)；低聚甲 醛(4. lg, 140mmol, 1. 4 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(0. 5g)；乙醇(70mL)；回流(78°C )下加熱 6 小 時；真空除去乙醇(25mL)；添加醋酸乙酯(70mL)；產(chǎn)率約31%。實施例4:3_(異丁基氨基)-1_(噻酚-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 =噻 酚-2-基，R2=異丁基)2-乙酰基噻酚(6. 3g,50mmol)；鹽酸異丁胺(8. 3g，75mmol，1. 5當(dāng)量)；低聚甲醛 (2. lg，75mmol，l. 5 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(0. 3g)；乙醇(35mL) ； 110°C，9 小時；約 2 至 2. 5 巴; 真空除去乙醇(35mL)；添加醋酸乙酯(50mL)；產(chǎn)率約56%。'H-NMR 8 (DMS0-d6,400MHz) 9. 0 (2H, s, br), 8. 08 (1H, dd), 7. 99 (1H, dd), 7. 29 (1H, dd)，3. 55 (2H, t)，3. 22 (2H, t)，2. 78 (2H, d)，2. 03 (1H, m)，0. 96 (6H, d)。比較實施例3 :3-(異丁基氨基)-l-(噻酚-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 =噻酚-2-基，R2=異丁基)2-乙?；绶?12. 6g，lOOmmol)；鹽酸異丁胺(16. 5g，150mmol, 1. 5 當(dāng)量)；低聚 甲醛(4. lg, 140mmol, 1. 4 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(0. 5g) ；丁醇(70mL)；回流(108°C )下加熱 6 小時；添加醋酸乙酯(lOOmL)；產(chǎn)率約40%。實施例5:3_(叔丁基氨基)-1_(噻酚-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，噻 酚-2-基，R2=叔丁基)2-乙?；绶?6. 3g,50mmol)；鹽酸叔丁胺(8. 3g，75mmol，1. 5當(dāng)量)；低聚甲醛 (2. lg，75mmol，l. 5 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(0. 3g) ；丁醇(35mL) ； 117°C，9 小時；約 2 至 2. 5 巴; 添加醋酸乙酯(50mL)；產(chǎn)率約52%。'H-NMR 8 (DMS0-d6,400MHz) 9. 2 (2H, s, br), 8. 08 (1H, dd), 7. 98 (1H, dd), 7. 30 (1H, dd)，3. 54 (2H, t)，3. 19 (2H, t)，1. 34 (9H, s)。比較實施例4 :3_(叔丁基氨基)-l_(噻酚-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 =噻酚-2-基，R2=叔丁基)2-乙?；绶?12. 6g，lOOmmol)；鹽酸叔丁胺(16. 5g，150mmol, 1. 5 當(dāng)量)；低聚 甲醛(4. lg, 140mmol, 1. 4 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(0. 5g) ；丁醇(70mL)；回流(108°C )下加熱 18 小時；添加醋酸乙酯(lOOmL)；產(chǎn)率約37%。實施例6 :3_(甲氨基)-1_(呋喃基-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 =呋 喃-2-基，R2 =甲基)2-乙酰基呋喃(7. 5g,68mmol)；鹽酸甲胺(6. 9g，102mmol，1. 5當(dāng)量)；低聚甲醛 (3. lg，102mmol，l. 5 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(1. 15g)；乙醇(35mL) ；110°C，8 小時；約 2 至 2. 5 巴；真空除去乙醇(30mL)；添加醋酸乙酯(50mL)；產(chǎn)率約64%。
'H-NMR 8 (DMS0_d6，400MHz) 9. 0(2H, s, br) ,8. 05 (1H, m), 7. 53 (1H, m) ,6. 77 (1H, m)，3. 34 (2H, t)，3. 2 (2H, m)，2. 57 (3H, s，br)。比較實施例5 :3_(甲氨基)-l_(呋喃基-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 = 呋喃-2-基，R2=甲基)2-乙?；秽?11.0g,100mmol)；鹽酸甲胺(10. lg，150mmol，1. 5 當(dāng)量)；低聚甲 醛(4. lg, 140mmol, 1. 4 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(0. 5g) ；丁醇(70mL)；回流(108°C )下加熱 7 小 時；添加醋酸乙酯(lOOmL)；產(chǎn)率約44%。實施例7 3-(甲氨基)-1_苯基丙烷-1-酮氫氯化物(II，R1 =苯基，R2 =甲基)2-乙酰苯(21.0g，175mmol)；鹽酸甲胺(17. 5g，263mmol，1. 5 當(dāng)量)；低聚甲醛 (7. 9g，263mmol，1.5 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(1. lg)；乙醇(130mL) ； 115°C，24 小時；約 2 至 2. 5 巴；添加醋酸乙酯(50mL)；產(chǎn)率約52%。'H-NMR 8 (DMS0_d6，400MHz) 9. 2(2H, s，br)，8. 0 (2H，m)，7. 7 (1H，m)，7. 6 (2H，m)， 3. 55 (2H, t)，3. 21 (2H, m)，2. 59 (3H, s)。實施例8:3-(甲氨基)-l_(2-萘基)丙烷-1-酮氫氯化物(II，# = 2-萘基，R2 =甲基)2-乙酰萘(8. 5g，50mmol)；鹽酸甲胺(5. lg，75mmol，1. 5 當(dāng)量)；低聚甲醛(2. lg， 75mmol，l. 5 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(0. 3g)；乙醇(35mL) ；117°C，14 小時；約 2 至 2. 5 巴；真空 除去乙醇(35mL)；添加醋酸乙酯(50mL)；產(chǎn)率約60%。'H-NMR 8 (DMS0_d6，400MHz) :9. 3 (2H，s，br)，8. 74 (1H，s)，8. 17 (1H，d)，8. 0 (3H，m)， 7. 7 (2H, m)，3. 70 (2H, t)，3. 28 (2H, m)，2. 60 (3H, s)。比較實施例6 :3_(甲氨基)-l_(2-萘基)丙烷-1-酮氫氯化物(ILR1 = 2-萘基， R2=甲基)2-乙酰萘(17. 0g,100mmol)；鹽酸甲胺(10. lg, 150mmol, 1. 5 當(dāng)量)；低聚甲醛 (4. lg, 140mmol, 1. 4 當(dāng)量)；HC1 濃縮物(0. 5g)；乙醇(70mL)；回流(78°C )下加熱 5 小時； 真空除去乙醇(30mL)；添加醋酸乙酯(lOOmL)；產(chǎn)率約42%。實施例9 :3_(甲氨基)-1_(噻酚-2-基)丙烷-1-烷酮(I，R1 =噻酚-2-基，R2 =甲基)在4°C，向3_(甲氨基)-1_(噻酚-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(10. 3g，50mmol) 和乙醇(35mL)的混合物中，在約5分鐘內(nèi)加入氫氧化鈉(4. Og的50%水溶液)。以后，在 我30分鐘內(nèi)分幾部分添加凈氫氧化鈉(0. 95g,25mmol, 1. 0當(dāng)量)。添加結(jié)束時，在同樣溫 度將懸浮液攪拌4小時，然后在5分鐘內(nèi)滴加丙酮(10. OmL)，將混合物再攪拌10分鐘。添 加水(20mL)。以后，真空下將混合物濃縮約5倍，用叔丁基甲基醚萃取殘余物(2X20mL)。 最后將所收集的有機相真空濃縮得到橙色油，橙色油幾小時后自發(fā)結(jié)晶。最后，得到橙色固 體(7.28，84%產(chǎn)率約)。然后可以不進一步純?nèi)司褪褂迷摶衔铩?H-NMR 8 (DMS0_d6，400MHz) 7. 35 (1H, dd，J = 4. 8，1. 0)，6. 94 (1H，dd，J = 4. 8， 3. 6)，6. 90 (1H, dd, J = 3. 6，1. 0)，4. 90 (1H, t)，3. 7 (2H, m)，2. 56 (2H, m)，2. 25 (3H, s)， 1. 79 (2H, q)。13C-NMR 8 (DMS0-d6,400MHz) : 150. 9，126. 3，123. 7，122. 3，67. 8，48. 5，38. 7，36. 0。實施例10 :3_(異丁基氨基)-l_(噻酚-2-基)丙烷-1-醇(LR1 =噻酚-2-基，R2=異丁基)在4°C，向3_(異丁基氨基)-1_(噻酚-2-基)丙烷-1-酮氫氯化物(4.2g， 19. 4mmol)和乙醇(10mL)混合物中，在約20分鐘內(nèi)加入氫氧化鈉(1.6g的50%水溶 液)。然后，在約30分鐘內(nèi)分幾部分添加凈氫氧化鈉(0.378，9.7!1111101，1.0當(dāng)量)。添加 結(jié)束時，在同樣溫度將懸浮液攪拌4小時，然后在20分鐘內(nèi)滴加丙酮(lO.OmL)，將混合 物再攪拌10分鐘。以后，過濾除去沉淀，真空濃縮混合物得到橙色油。通過柱色譜，采用 40 10 l(v v v)的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(25%水溶液)混合物提純粗制品。'H-NMR 8 (DMS0_d6，400MHz) :7. 20 (1H，dd，J = 4. 8，1. 0)，6. 98 (1H，dd)，6. 94 (1H， dd，J = 4. 8，3. 6)，5. 20 (1H, dd)，4. 98 (2H, br)，3. 02 (1H, m)，2. 93 (1H, m)，2. 43 (2H, symm. m)，2. 03 (1H, m)，1. 97 (1H, m)，1. 80 (2H, sept)，0. 95 (6H, d)。13C-NMR 8 (DMS0-d6,100MHz) :150. 9,126. 3,123. 8,122. 5,72. 1,57. 8,48. 5,37. 4, 28. 2,20. 8。
權(quán)利要求
具有下列通式的化合物及其質(zhì)子酸的加成鹽。F2009102668505C00011.tif
2.通式II所示化合物在制備通式I所示化合物的烷基或芳基醚衍生物中的用途。
3.通式VI、通式VII所示化合物在制備Duloxetine中的用途，其中，R4是甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的N-單取代β-氨基醇和/或質(zhì)子酸的加成鹽的合成方法，其中R1和R2獨立地代表烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基，各任選地進一步被烷基、烷氧基和/或鹵素通過直接制備通式的N-單取代β-氨基酮及其質(zhì)子酸的加成鹽取代，其中R1和R2如上述所定義。
文檔編號C07C215/08GK101851168SQ200910266850
公開日2010年10月6日 申請日期2003年7月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月9日
發(fā)明者D·麥克爾 申請人:隆薩股份公司