專利名稱：8-氯喹諾酮羧酸衍生物的制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備一種通式(Ⅰ)的8-氯喹諾酮羧酸衍生物新穎有價值的方法，包括它的水合物或與酸或堿生成的一種可藥用鹽，及其作為抗生素兼鎮(zhèn)痛的應(yīng)用。
其中R1為環(huán)丙基或乙基，R2為氫或低級烷基，R3R4N為取代(或未取代)的五元或六元雜環(huán)，包括1-哌嗪基，3-甲基-1-哌嗪基，3，5-二甲基-1-哌嗪基，3-氨基-1-吡咯烷基，3-氨甲基-1-吡咯烷基，3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基，3-甲氨基甲基-1-吡咯烷基。
其特征在于通式(Ⅰ)化合物的制備方法包括通式(Ⅱ)的化合物與亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)， 其中R1，R2，R3R4N定義如上。
由于以(Ⅰ)式表示的喹諾酮羧酸衍生物抗革蘭氏陽性菌具有令人激動的結(jié)果，而且抗革蘭氏陰性菌的作用也不低于已有的市售喹諾酮羧酸衍生物，它們對需氧菌和厭氧菌都具有較強的活性和廣譜作用，口服時，該化合物吸收充分，而且對哺乳類動物細(xì)胞的毒性又很低，因此，愈來愈受到人們的高度重視。
下面簡略地討論一下在此領(lǐng)域內(nèi)該類化合物的制備技術(shù)。
日本專利公開134469/90，歐洲專利235762/87，醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem)，1991，34(3)1142-52從3-氯-4-氟苯胺開始，合成8-氯-6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸，至少需要13步。
中國專利86102363，日本專利46216/85，日本專利22296/86從3-氯-4-氟苯胺開始，合成8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸，也至少需要13步。
中國專利85104693和日本專利46216/85從3-氯-4-氟苯胺或2，3，4-三氯-5-氟-硝基苯開始，合成8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸也至少需要14步。
中國專利85109026和日本專利239124/86，中國專利86102363和日本專利46216/85，22296/86，從2，3，4-三氯-5-氟苯胺開始，合成8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸和8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸，都至少需要13步。
這些合成8-氯喹諾酮羧酸衍生物的方法合成步驟多，難度大，收率低。
日本公開特許90183/89和196786/90介紹的合成8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸的方法，工藝較為簡便，但收率還不夠理想。
本發(fā)明的第一個目的是提供一種制備8-氯喹諾酮羧酸衍生物(Ⅰ)的新方法;
本發(fā)明的第二個目的是提供一種治療溫血動物微生物感染并兼有鎮(zhèn)痛的用途。
本發(fā)明的制備方法詳細(xì)如下 即在室溫下，具有結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物與過量的亞硫酰氯反應(yīng)15-30分鐘，就可以得到要合成的結(jié)構(gòu)式Ⅰ化合物的鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物與亞硫酰氯的反應(yīng)最好在溶劑(如二硫化碳，二氯甲烷，三氯甲烷，石油醚，苯，無水冰醋酸)中，也可以用亞硫酰氯本身做溶劑進行反應(yīng)，更詳細(xì)地講，最好使結(jié)構(gòu)式Ⅱ的化合物(克)與亞硫酰氯(毫升)之比為1∶1.5-4。
若結(jié)構(gòu)式Ⅰ中的R2為低級烷基，進行水解就可以將酯轉(zhuǎn)變?yōu)轸人?，水解是用堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉，氫氧化鉀)溶液或無機酸(如鹽酸，硫酸的水溶液，稀醇溶液)來處理結(jié)構(gòu)式為Ⅰ的化合物(R2為低級烷基)。
結(jié)構(gòu)式Ⅱ可以通過結(jié)構(gòu)式Ⅲ與R3R4NH反應(yīng)得到， 式中R1，R2，R3R4N定義如上，X為鹵素。
本發(fā)明的優(yōu)點在于1、工藝簡便，易于工業(yè)化生產(chǎn)，2、因反應(yīng)的副產(chǎn)物為氣態(tài)的二氧化硫，簡化了分離和純化，
3、氯代，成鹽一步完成，4、收率高(85%-95%)。
實施例一8-氯-6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸將2克的6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，加氯仿10毫升，然后與7毫升亞硫酰氯室溫下反應(yīng)20分鐘，減壓蒸去剩余的亞硫酰氯和氯仿，用4%的氫氧化鈉20毫升加熱水解至全溶，用1M的鹽酸調(diào)PH＝5-6，過濾，用乙醇重結(jié)晶，得淺黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.75克)，熔點202-206℃。
元素分析(%)C16H17ClFN3O3，計算值(測定值)C，54.26(54.14);H，4.80(4.57);N，11.87(11.79)質(zhì)譜(m/e)FAB 354(M++1)，EI 353(M+)311、273、267、56、36核磁共振(NaOD/D2，δ)8.38(1H，S，C2-H)，7.80(1H，dd，C5-H)，4.43-4.70(2H，m，-CH2CH3)，2.87-3.15(8H，t，-N(CH2CH2)2N-)，1.28-1.42(3H，t，-CH3)實施例二8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯將1克的6-氟-1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯加在氯仿5毫升和亞硫酰氯3毫升的混合液中，室溫反應(yīng)20分鐘，蒸去氯仿和剩余的亞硫酰氯，殘留物用1M的氫氧化鈉液1毫升洗滌后，再用丙酮重結(jié)晶，得淡黃色針狀標(biāo)題化合物0.95克，熔點185-187℃。
元素分析(%)C19H21ClFN3O3，計算值(測定值)C，57.94(57.81);H，5.37(5.17);N，10.67(10.51)實施例三8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將0.5克的8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-哌嗪基-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯加在5毫升4%的氫氧化鈉液中，加熱水解至全溶。用1M的鹽酸調(diào)PH＝6，過濾，沉淀用2毫升濃鹽酸加熱溶解，然后蒸干，殘留物用丙酮重結(jié)晶，得淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.46克，熔點245-248℃(分解)。
元素分析(%)C17H17ClFN3O3·HCl，計算值(測定值)C，50.76(50.68);H，4.51(4.55);N，10.45(10.34)質(zhì)譜(m/e)FAB 366(M++1)，EI 365(M+)321、285、56、36核磁共振(NaOD/D2O，δ)9.51(1H，C2-H)，8.34(1H，C5-H)實施例四8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽100毫克的6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸與3毫克的石油醚和0.4毫升的亞硫酰氯混合液室溫反應(yīng)20分鐘，放置3小時，沉淀用鹽酸-乙醇(2%)重結(jié)晶，得淡黃色的標(biāo)題化合物結(jié)晶89毫克，熔點250-255℃(分解)。
質(zhì)譜(m/e)FAB 380(M++1)，EI 379(M+)、355、299、36核磁共振(NaOD/D2O，δ)9.45(1H，C2-H)，8.29(1H，C5-H)實施例五8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將200毫克的6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸加在3毫升的石油醚和0.8毫升的亞硫酰氯混合液中，室溫反應(yīng)20分鐘，放置待石油醚和亞硫酰氯揮干后，沉淀用鹽酸-乙醇(2%)重結(jié)晶，得淡黃色的標(biāo)題化合物棱晶191毫克，熔點263-265℃(分解)。
元素分析C17H17ClFN3O3·HCl，計算值(測定值)C，50.76(50.52);H，4.51(4.43);N，10.45(10.36)質(zhì)譜(m/e)FAB 366(M++1)，EI 365(M+)、321、285、36核磁共振(NaOD/D2O，δ)9.46(1H，C2-H)，8.17(1H，C2-H)實施例六8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸將200毫克的6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸加在3毫升的石油醚和0.7毫升的亞硫酰氯混合液中，室溫反應(yīng)20分鐘，放置待石油醚和亞硫酰氯揮干后，用4%的氫氧化鈉5毫升溶解，用鹽酸調(diào)PH＝5-6，過濾，用乙醇重結(jié)晶，得淡黃色的標(biāo)題化合物棱晶189毫克，熔點250～253℃(分解)。
元素分析C20H23ClFN3O3· 1/2 H2O，計算值(測定值)，C，57.62(57.44)，H，5.80(5.58)，N，10.08(10.04)質(zhì)譜(m/e)FAB 408(M++1)，EI 407(M+)、363、327、36核磁共振(NaOD/D2O，δ)9.42(1H，C2-H)，8.12(1H，C5-H)實施例七8-氯-6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸鹽酸鹽將200毫克的6-氟-1-環(huán)丙基-7-(3，5-二甲基-1-哌嗪基)-1，4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸加在3毫升的石油醚和0.7毫升的亞硫酰氯混合液中，室溫反應(yīng)20分鐘，放置待石油醚和亞硫酰氯揮干后，沉淀用鹽酸-乙醇(2%)重結(jié)晶，獲淡黃色標(biāo)題化合物棱晶188毫克，熔點246-249℃(分解)。
質(zhì)譜(m/e)FAB 394(M++1)，EI 393(M+)、349、313、36核磁共振(NaOD/D2O，δ)9.36(1H，C2-H)，8.17(1H，C5-H)實驗一 體外抗菌試驗采用試管兩倍稀釋法已對本品抗菌活性進行了研究，確定了本化合物的最低抑菌度(MIC)，結(jié)果見表1，本化合物比參考化合物具有更強的抗厭氧菌和革蘭氏陽性需氧菌的能力。
實驗二 對小白鼠體內(nèi)系統(tǒng)感染的抗菌作用向腹膜內(nèi)注射細(xì)菌懸液引起感染，注射后1小時口服各化合物，每一個劑量都用5只雄性(昆明種)小白鼠試驗，通過劑量和存活率的關(guān)系，測定50%的有效量(ED50)，它表示保護50%的動物免于感染死亡的化合物有效劑量，本化合物與參考化合物效果的比較列于表2。本化合物抗細(xì)菌引起的感染比參照化合物效果更好，特別是對肺炎鏈球菌感染有顯效。
實驗三 小鼠鎮(zhèn)痛試驗采用小白鼠扭體法，每只小白鼠腹腔注射0.6%的醋酸溶液0.2毫升，引起深部大面積而持久的疼痛刺激，致使小白鼠產(chǎn)生“扭體”反應(yīng)，觀察給予刺激15分鐘內(nèi)發(fā)生“扭體”反應(yīng)的小白鼠數(shù)或各小白鼠發(fā)生的“扭體”次數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給小白鼠以40-100毫克/公斤的劑置靜脈注射后，本化合物全部鎮(zhèn)痛有效。
表1 體外抗菌試驗(標(biāo)準(zhǔn)菌株)<
>表2 在小白鼠體內(nèi)對系統(tǒng)感染的抗菌活動
>
權(quán)利要求
1.制備通式(Ⅰ)化合物以及它的水合物或與酸(或堿)生成的一種可藥用鹽的方法，其特征在于通式(Ⅰ)的8位為氯原子， 式中R1為環(huán)丙基或乙基，R2為氫或低級烷基，R3R4N為取代(或未取代)的五元或六元雜環(huán)，包括1-哌嗪基，3-甲基-1-哌嗪基，3，5-二甲基-1-哌嗪基，3-氨基-1-吡咯烷基，3-乙氨甲基-1-吡咯烷基，3-甲氨基甲基-1-吡咯烷基，3－乙氨基甲基－1－吡咯烷基。
2.權(quán)利要求1中的通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征是該制備方法包括通式(Ⅰ)的化合物與亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)， 式中R1、R2、R3R4N定義如上。
3.權(quán)利要求1規(guī)定的通式(Ⅰ)中R2為氫原子時化合物的制備方法，該方法為水解通式(Ⅰ)中R2為低級烷基的化合物。
4.權(quán)利要求1所定義的化合物用于抗生素兼鎮(zhèn)痛的用途。
全文摘要
一種化學(xué)通式為(I)的8-氯喹諾酮羧酸衍生物，它們的水合物以及藥學(xué)上可以接受的鹽的新穎制備方法，這些化合物可用作優(yōu)異的抗生素并兼有鎮(zhèn)痛作用，其中R
文檔編號C07D215/54GK1097418SQ9410178
公開日1995年1月18日 申請日期1994年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月5日
發(fā)明者李永康 申請人:李永康