2-取代吡咯烷類化合物、制備方法及其在制備維格列汀中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備維格列?。╒ildagliptin)的中間 體化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維格列?。ɑ衔?)，英文名：Vildgliptin，是2008年諾華制藥公司上市的一種 新的口服降糖藥。其作用機制為能有效的選擇性、競爭抑制二肽基肽酶IV (DPP-IV)，能增強 胰高血糖樣肽I活性和降低II型糖尿病患者的高血糖癥狀。研宄表明，維格列汀不論是單 用還是與其他抗糖尿病藥物合用，均能顯著降低糖基化血紅蛋白水平，具有良好的耐受性， 且無體重增加和浮腫等不良反應(yīng)，低血糖和胃腸道等不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。其與鹽酸二 甲雙胍合用的抗糖尿病復(fù)方效果尤佳。
[0003] 維格列汀的合成，主要有以下幾種方法：
[0004]第一種方法（W02000034241 (CN99814202. 6)W02006078593(CN200680002589. 2)， W02008084383, W02010022690, W02013179300)，以L-脯氨酸或L-脯氨酰胺為原料，先合成 1-(2-氯乙?；└滨０罚ɑ衔?)，再脫水制得關(guān)鍵中間體（S)-2-氰基-1-(2-氯乙 ?；┧臍溥量ɑ衔?)，最后（S)-2-氰基-1-(2-氯乙?；┧臍溥量ɑ衔?)與 3-羥基金剛胺（化合物7)反應(yīng)生成維格列汀（化合物1)。反應(yīng)路線如下：
[0005]
【主權(quán)項】
1. (S)-2-氰基-1-二氯乙?；臍溥量涮卣髟谟?，結(jié)構(gòu)如式（I )所示：
2. (S)-2-氨甲酰基-1-二氯乙?；臍溥量涮卣髟谟?，結(jié)構(gòu)如式（II )所示：
3. -種如權(quán)利要求1所述的（S)-2-氰基-1-二氯乙?；臍溥量┑闹苽浞椒?，其特征 在于，在脫水劑的作用下，權(quán)利要求2所述的（S)-2-氨甲?；?1-二氯乙酰基四氫吡咯發(fā) 生脫水反應(yīng)，得到所述的（S)-2-氰基-1-二氯乙?；臍溥量?。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的（S)-2-氰基-1-二氯乙酰基四氫吡咯的制備方法，其特征在 于，所述的脫水劑為五氧化磷或三氟乙酸酐。
5. -種如權(quán)利要求2所述的（S)-2-氨甲?；?1-二氯乙酰基四氫吡咯的制備方法， 其特征在于，包括：L-脯氨酰胺與二氯乙酰氯進行酰胺化反應(yīng)，得到所述的（S)-2-氨甲酰 基 _1_二氯乙酰基四氫吡略。
6. -種維格列汀的制備方法，其特征在于，包括：應(yīng)用權(quán)利要求1所述的（S)-2-氰 基-1-二氯乙酰基四氫吡咯作為起始原料或中間體。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的維格列汀的制備方法，其特征在于，包括：將權(quán)利要求1所述 的（S)-2-氰基-1-二氯乙?；臍溥量┻M行水解反應(yīng)，再與3-羥基金剛胺進行亞胺化反 應(yīng)和還原反應(yīng)得到所述的維格列汀。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的維格列汀的制備方法，其特征在于，所述的還原反應(yīng)在硼氫 化鉀和氫氧化鈉的作用下進行。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的維格列汀的制備方法，其特征在于，所述的亞胺化反應(yīng)和還 原反應(yīng)都在水中進行。
10. -種維格列汀的制備方法，其特征在于，包括：應(yīng)用權(quán)利要求2所述的（S)-2-氨甲 ?；?1-二氯乙?；臍溥量┳鳛槠鹗荚匣蛑虚g體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-取代吡咯烷類化合物、制備方法及其在制備維格列汀中的應(yīng)用，該四氫吡咯衍生物具有如式(Ⅰ)所示的結(jié)構(gòu)，采用該中間體合成維格列汀時，所述制備方法的原輔料來源廉價易得、工藝路線短、成本低，反應(yīng)過程條件溫和安全，無特殊要求的裝置，可適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D207-16
【公開號】CN104817482
【申請?zhí)枴緾N201510114931
【發(fā)明人】金春華, 朱勤豐
【申請人】寧波百思佳醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2015年3月17日