7-(3-氨甲基-4-取代芐氧亞胺基-1-吡咯烷基)萘啶酮羧酸類化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及具有抗結(jié)核活性的6-氟-1，4-二氫-4-氧 代-1，8-萘啶-3-羧酸類化合物及其制備方法，以及含有它們的抗結(jié)核藥物組合物；更具體 地說(shuō)，本發(fā)明涉及的萘啶酮羧酸類化合物的1-位取代基是（IR, 2S)-2-氟環(huán)丙基；7-位取 代基是3-氨甲基-4-取代芐氧亞胺基-1-吡咯烷基。
【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核?。═B)是由結(jié)核分枝桿菌（MTB)引起的嚴(yán)重危害人類健康的重大傳染病之 一。從20世紀(jì)80年代開(kāi)始，耐藥TB，尤其是耐多藥TB (MDR-TB)的發(fā)病率不斷上升以及TB 與HIV/AIDS相結(jié)合使TB疫情再度上升，成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題和社會(huì)問(wèn)題。據(jù) 統(tǒng)計(jì)，全球每年有800萬(wàn)新增TB患者，近300萬(wàn)人死于結(jié)核，近1/3人口攜帶潛伏態(tài)結(jié)核桿 菌，具有潛在的發(fā)病危險(xiǎn)。傳統(tǒng)的抗TB藥物，如鏈霉素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰 胺等聯(lián)合用藥可使85%以上的初治肺結(jié)核患者痊愈，但存在治療周期長(zhǎng)（大于6個(gè)月）且 對(duì)MDR-TB無(wú)效的缺點(diǎn)，同時(shí)對(duì)潛伏態(tài)MTB的作用不強(qiáng)，因此研發(fā)抗TB新藥，實(shí)現(xiàn)對(duì)TB的有 效治療與控制迫在眉睫（國(guó)外醫(yī)藥-抗生素分冊(cè)，2009, 30(1) :19-24)。
[0003] 氟喹諾酮類抗菌藥物普遍具有良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，不良反應(yīng)較小，適合長(zhǎng)期給藥。 其中某些品種具有良好的抗結(jié)核活性，它們與其他一、二線抗TB藥物之間無(wú)交叉耐藥性， 且MTB對(duì)其耐藥發(fā)生率相對(duì)較低。世界衛(wèi)生組織（WHO)于1996年推出的耐藥TB處理指南 明確把氟喹諾酮類抗菌藥，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作為二線抗TB藥物，與其他 抗TB藥物聯(lián)合使用治療MDR-TB及對(duì)不能耐受一線抗TB藥物的患者使用（中國(guó)新藥雜志， 2010,19 (3) :190-198)。其中，司帕沙星的抗TB活性較強(qiáng)，但因其存在明顯的光毒性而被嚴(yán) 格限制使用。隨著環(huán)丙沙星和氧氟沙星的廣泛使用，MTB對(duì)這兩個(gè)品種的耐藥性逐年增加， 已引起人們的極大關(guān)注。
[0004] 莫西沙星被認(rèn)為是抗結(jié)核活性最強(qiáng)的新氟喹諾酮類抗菌藥。Hu等研宄發(fā)現(xiàn)，莫西 沙星不僅對(duì)生長(zhǎng)緩慢的MTB具有明確的殺菌活性，而且對(duì)耐受高濃度利福平的持留菌也 表現(xiàn)出有效的殺滅活性（Antimicrob Agents Chemother, 2003, 47 (2) :653-657)。小鼠感染 MTB模型的研宄結(jié)果表明，用莫西沙星替代標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的異煙肼，其療程可由6個(gè)月縮 短至 4 個(gè)月（Am J RespirCrit Care Med, 2006, 174(1):94-101)。本品用于治療 TB 的 III 期臨床試驗(yàn)已接近完成，預(yù)期明年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。
[0005] 新一代氟喹諾酮類抗菌藥吉米沙星對(duì)革蘭陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌具有良好廣譜活 性，是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療多重耐藥性肺炎鏈球菌感染的氟喹諾酮類藥物（國(guó)外 醫(yī)藥-抗生素分冊(cè)，2002, 23 (6) : 279-283)，但其抗MTB活性較差。
[0006]
[0007] 2013年，本專利發(fā)明人公開(kāi)了具有以下通式[X]的氟喹諾酮類化合物及其抗革蘭 陽(yáng)性菌的活性（CN201310428280. 1):
[0008]
[0009] 其中，與本專利有相關(guān)性的A代表N、CH、C0CH3、CCl ;R代表甲基、乙基、芐基。但 其芐基中的苯環(huán)上并無(wú)任何取代基。
[0010] 為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)所存在的缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研宄，設(shè)計(jì)合成了 7_位具有各種3-氨甲基-4-取代芐氧亞胺基-1-吡咯烷基取代基的1-[ (IR, 2S) -2-氟環(huán) 丙基]萘啶酮羧酸類化合物，并測(cè)定了它們體外抗MTB活性。最終發(fā)現(xiàn)，其具有意想不到 的強(qiáng)大抗MTB活性，與抗結(jié)核氟喹諾酮類藥物（如環(huán)丙沙星，莫西沙星等）相比，尤其是對(duì) MDR-MTB具有更加優(yōu)越的活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明的目的是提供一類由通式（I)表示的萘啶酮羧酸類化合物及其藥用鹽，
[0012]
[0013] 其中：
[0014] R代表氟、氯、溴、甲基、甲氧基、二甲氧基、次甲基二氧基。
[0015] 在本發(fā)明的通式（I)化合物的吡咯烷基部分中，由于含有肟基，因此通式（I)化合 物可以E型或Z型或E型和Z型混合物的形式存在，本發(fā)明通式（I)化合物包括所有這些 異構(gòu)體和混合物。
[0016] 本發(fā)明的式（I)化合物的在藥學(xué)上可接受的非毒性的藥用鹽，包括與無(wú)機(jī)酸，如 鹽酸、硫酸形成的鹽，與有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、 酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸或蘋(píng)果酸形成的鹽，以及氨基酸，如丙氨酸、天冬氨酸、賴 氨酸形成的鹽或與磺酸，如甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸形成的鹽。
[0017] 本發(fā)明的式（I)化合物也可以溶劑化物（如水合物）的形式存在，因此，這些溶劑 化物（如水合物）也包括在本發(fā)明的化合物之內(nèi)。
[0018] 本發(fā)明具體包括以下化合物，以及它們的藥用鹽：
[0019] I- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- [3-氨甲基-4- (4-氟芐氧亞胺基）吡咯 燒-1-基）]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
[0020] I- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- [3-氨甲基-4- (4-氯芐氧亞胺基）吡咯 燒-1-基）]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
[0021] I- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- [3-氨甲基-4- (4-溴芐氧亞胺基）吡咯 燒-1-基）]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
[0022] 1_[(1R，2S)-2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7-[3-氨甲基-4-(4-甲基芐氧亞胺基）吡咯 燒-1-基）]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
[0023] I-[ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7-[3-氨甲基-4- (4-甲氧基芐氧亞胺基）吡咯 燒-1-基）]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
[0024] I- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- [3-氨甲基-4- (2, 3-二甲氧基芐氧亞胺基） 吡咯烷-1-基）]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
[0025] I- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- [3-氨甲基-4- (2, 5-二甲氧基芐氧亞胺基） 吡咯烷-1-基）]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
[0026] I- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- [3-氨甲基-4- (2, 3-次甲基二氧基芐氧亞胺 基）吡咯烷-1-基）]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
[0027] I- [ (IR, 2S) -2-氟環(huán)丙基]-6-氟-7- [3-氨甲基-4- (3, 4-次甲基二氧基芐氧亞胺 基）吡咯烷-1-基）]-1，4-二氫-4-氧代-1，8-萘啶-3-羧酸
[0028] 本發(fā)明還涉及式（I)化合物的制備方法，如反應(yīng)路線1所示。
[0029] 反應(yīng)路線1 :
[0031] 在反應(yīng)路線1中，R如前述的定義。
[0032] 在非質(zhì)子偶極溶劑中加入縛酸劑，在室溫至KKTC溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，將式（II )化 合物和式（ΠΙ)化合物加入到上述混合溶液中進(jìn)行縮合反應(yīng)0. 5~10小時(shí)，得式（I)化合 物，
[0033] 本反應(yīng)一般在縛酸劑存在下進(jìn)行。在此情形下，為了提高較貴的起始物式（II)化 合物的反應(yīng)效率，使用過(guò)量的反應(yīng)物式（III)化合物，例如對(duì)相對(duì)起始物為等摩爾到10倍 摩爾量，優(yōu)選等摩爾量到3倍摩爾量。在室溫到KKTC，有或無(wú)壓力條件下攪拌反應(yīng)式（II) 化合物和式（III)化合物0. 5~10小時(shí)，來(lái)制備式（I)化合物。當(dāng)使用過(guò)量反應(yīng)物式（III) 化合物時(shí)，反應(yīng)后留下的未反應(yīng)的混合物可回收并重新用于反應(yīng)。
[0034] 用于本反應(yīng)的非質(zhì)子偶極溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲 基亞砜或乙腈；所述的縛酸劑選自三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀。
[0035] 在本發(fā)明中用作起始物的式（II)化合物為已知化合物，并按現(xiàn)有出版物中已知 的方法可容易地制得，例如LiuH M等，Eur J Med Chem, 2014, 57:628。用作起始物的式 (III)化合物也為已知化合物，并按現(xiàn)有出版物中已知的方法可容易地制得，例如Feng L S 等，Eur J Med Chem, 2012 (55): 125;郭慧元等，CN 201110193510.1。
[0036] 本發(fā)明還提供含有如上所定義的式（I)化合物作為活性成分的抗結(jié)核組合物。
[0037] 藥物組合物含有的本發(fā)明化合物在組合物中的重量比為0. 1~99. 9%，藥物可接 受的載體在組合物中的重量比為〇. 1~99. 9%。藥物組合物以適合藥用的制劑形式存在。 [0038] 藥用的制劑為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、緩釋片劑、膠囊劑、硬膠 囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑、散劑。
[0039] 本發(fā)明的藥物組合物，作為制劑形式，