專利名稱：3-環(huán)烷基-丙-2-烯酰胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的3-環(huán)烷基-丙-2-烯酰胺衍生物、其互變異構(gòu)體及其鹽、其制備方法、含有它們的藥物組合物、以及它們作為藥物的應用。
本發(fā)明的一個方面是提供式(Ⅰ)化合物及其堿加成鹽
其中，R1代表氫原子或含有1至3個碳原子的烷基;
W代表氧或硫原子，或SO或SO2基;
Y和Z各自代表-CH-基，或Y和Z中有一個代表-CH-基，而另一個代表N原子;
R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自代表氫原子、鹵原子、甲氧基、甲硫基、含有1至4個碳原子的烷基、-WCF3基(其中W如上所定義)、-CF3基、NO2基、氰基、選自-W(CH2)n-CF3、-W(CF2)n-CF3和-(CF2)nCF3的基團(其中W如上所定義，n代表1、2或3)或-(CH2)n-CX3基團(其中n如上所定義，X代表鹵原子);
或者R3和R4一起代表-O-CH2-O-基，而R2、R5和R6如上所定義;
R7和R8可以相同或不同，各自代表氫原子或含有1至6個碳原子的烷基;
R9代表含有3至6個碳原子的環(huán)烷基。
應該理解，本發(fā)明可以擴展到式(Ⅰ)化合物的所有互變異構(gòu)形式。
本文所用的術語“含有1至4個碳原子的烷基”是指甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
本文所用的術語“含有1至6個碳原子的烷基”是指甲基、乙基、丙基或異丙基，或直鏈或支鏈的丁基、戊基或己基。
本文所用的術語“鹵原子”是指氟、氯、溴或碘原子。優(yōu)選的鹵原子定義包括氟、氯或碘。
本文所用的術語“含有3至6個碳原子的環(huán)烷基”是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
堿加成鹽可以用無機堿或有機胺形成，其實例有用氫氧化鈉、碳酸鉀、乙醇胺或三乙胺形成的鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R1代表氫原子或甲基;W代表氧原子;R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、甲基、甲氧基、-OCF3基、-CF3基、-NO2基、氰基或如上定義的-W(CH2)n-CF3基團;或者R3和R4一起代表-O-CH2-O-基，R2、R5和R6各自代表氫原子;R7和R8各自代表氫原子;R9代表環(huán)丙基。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R1代表氫原子;W代表氧原子;R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自代表氫原子、氟原子、氯原子、碘原子或-NO2基;或者R3和R4一起代表-O-CH2-O-基，R2、R5和R6各自代表氫原子;R7和R8各自代表氫原子;R9代表環(huán)丙基。
更為優(yōu)選的本發(fā)明化合物是下列化合物及其堿加成鹽N-[4-(4′-氯苯氧基)苯基]-2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-丙-2-烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-硝基苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(3′，4′-亞甲基二氧苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-氟苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-碘苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺。
本發(fā)明的化合物可以按照下面的方法進行制備，這些方法構(gòu)成了本發(fā)明的中一些方面。
如上定義的式(Ⅰ)化合物可以如下制備，例如，使式(Ⅳ)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Y和Z如上所定義)與氫化鈉反應(適當時在催化劑如咪唑存在下反應)，接著使由此得到的產(chǎn)物與式(Ⅴ)化合物(其中Hal代表鹵原子，R9如上所定義)反應。
式(Ⅳ)化合物與氫化鈉之間的反應優(yōu)選在無水有機溶劑如四氫呋喃存在下進行。
通式(Ⅳ)化合物可以(例如)通過式(Ⅱ)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Y和Z如上所定義)與式(Ⅲ)化合物反應而得到。
式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物之間的反應優(yōu)選在五氯化磷存在下在無水有機溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中進行。
式(Ⅱ)化合物(如為未知化合物)可以通過使式(Ⅵ)化合物還原進行制備，
(其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Y和Z如上所定義)。該還原反應優(yōu)選用催化劑存在下的氫或用鐵屑/鹽酸來進行。在實驗部分給出了這些制備的實施例。
式(Ⅵ)化合物(其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y和Z如上所定義，W代表S、O或SO2)可以通過通式(Ⅶ)化合物(其中W、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義)與式(Ⅷ)化合物(其中Hal、R7、R8、Y和Z如上所定義)反應進行制備。
式(Ⅵ)化合物(其中R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y和Z如上所定義，W代表SO或SO2基)可以通過氧化相應的通式(Ⅵ)化合物(其中W代表硫原子)進行制備。
式(Ⅰ)化合物本質(zhì)為酸性，式(Ⅰ)化合物的堿加成鹽可以便利地通過無機堿或有機胺與通式(Ⅰ)化合物以大致為化學計量的比例進行反應來制備。不用分離相應的酸性化合物中間體便可以制備這類鹽。
本發(fā)明化合物具有重要藥理性質(zhì)。特別值得注意的是它們具有顯著的抗炎活性和免疫活性。它們抑制由刺激劑引起的炎癥反應和遲發(fā)型超敏反應。因為它們阻礙特異性抗原對免疫細胞的活化作用。
在實驗部分進一步說明了這些性質(zhì)。
因此式(Ⅰ)化合物及其堿加成鹽可用作藥物。
本發(fā)明的另一方面提供如上定義的式(Ⅰ)化合物及其藥理上可接受的堿加成鹽作為藥物的應用。
優(yōu)選用作藥物的本發(fā)明化合物中，R1代表氫原子或甲基;W代表氧原子;R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、甲基、甲氧基、-OCF3基、-CF3基、-NO2基、氰基或如上所定義的-W(CH2)n-CF3基;或者R3和R4一起代表-O-CH2-O-基，R2、R5和R6各自代表氫原子;R7和R8各自代表氫原子;R9代表環(huán)丙基。
特別優(yōu)選用作藥物的本發(fā)明化合物中，R1代表氫原子;W代表氧原子;R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自代表氫原子、氟原子、氯原子、碘原子或-NO2基;或者R3和R4一起代表-O-CH2-O-基，R2、R5和R6各自代表氫原子;R7和R8各自代表氫原子;R9代表環(huán)丙基。
更為優(yōu)選用于藥物的是下列化合物及其堿加成鹽N-[4-(4′-氯苯氧基)苯基]-2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-丙-2-烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-硝基苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(3′，4′-亞甲基二氧苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-氟苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺;
2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-碘苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺。
這些藥物可用于治療(例如)類風濕性關節(jié)炎和免疫或非免疫起因的慢性炎癥、自身免疫疾病、由移植引起的病癥、移植物抗宿主疾病、及其他免疫疾病。
通常的劑量隨著所用化合物、所治療的病人及有關的疾病而變化，例如，常用口服劑量可以是每天0.1mg至200mg。
本發(fā)明的另一方面提供一些藥物組合物，這些組合物包含至少一種如上定義的式(Ⅰ)化合物或其藥理上可接受的堿加成鹽作為活性成分，還包含一種或多種藥物載體和/或賦形劑。
為了用作藥物，式(Ⅰ)化合物及其堿加成鹽可以加入到用于口服、直腸給藥或腸胃外給藥的藥物組合物中。
這些藥物組合物可以為(例如)固體或液體，并且可以為常用于醫(yī)學的形式，例如普通片劑或包衣片劑、膠囊劑(包括明膠膠囊)、粒劑、栓劑和溶液如注射液;它們可以按照常規(guī)方法制備。活性成分可以與常用于藥物組合物的賦形劑混合，如滑石粉、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂、水溶液或非水溶液載體、動物或植物來源的脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、脂肪族二元醇類、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑及防腐劑。
本發(fā)明的另一方面提供對人或動物的風濕性關節(jié)炎和免疫或非免疫起因的慢性炎癥(或其他免疫疾病)的治療方法，包括給人或動物服用有效量的如上定義的式(Ⅰ)化合物或其藥理上可接受的堿加成鹽。
式(Ⅳ)化合物是新穎的，構(gòu)成本發(fā)明的另一特征
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Y和Z如上所定義。
用下列非限定性實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1N-[4-(4′-氯苯氧基)苯基]-2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-丙-2-烯酰胺步驟A4-(4′-氯苯氧基)硝基苯1-氟-4-硝基苯(10.58g，75.0毫摩爾)的二甲亞砜(DMSO)(100ml)及氯苯酚(9.64g，75毫摩爾)的DMSO(100ml)溶液。將此懸浮液加熱至70℃并保持在此溫度4小時。使其冷卻至室溫后，小心地加入水(250ml)，然后加入乙酸乙酯(250ml)。分開各層并用水(5×250ml)和鹽水(100ml)洗滌有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到19.25g橙色固體。閃式色譜(CH2Cl2為洗脫液)純化得到18.34g(98.0%)產(chǎn)物，為橙黃色固體。
步驟B4-(4′-氯苯氧基)苯胺將4-(4′-氯苯氧基)硝基苯(16.0g，64.1毫摩爾)和氧化鉑(75%Pt，161mg，641微摩爾，1摩爾%)的乙醇(200ml)懸浮液在氫氣氛下劇烈攪拌，直到停止吸收(約4小時)。懸浮液經(jīng)硅藻土過濾，將溶液蒸發(fā)，得到13.94g(99.3%)產(chǎn)物，為淺棕色固體。
步驟CN-[4-(4′-氯苯氧基)苯基]-2-氰基乙酰胺。
將無水氰基乙酸(8.06g，94.8，1.5當量)分4至5份在30分鐘內(nèi)加到機械攪拌著的五氯化磷(19.73g，94.8毫摩爾，1.5當量)的CH2Cl2(150ml)懸浮液中。溶液在緩慢的氮氣流下回流1小時，然后在30分鐘內(nèi)滴加4-(4′-氯苯氧基)苯胺(13.68g，63.2毫摩爾)的二氯甲烷(150ml)溶液。將得到的懸浮液機械攪拌1.5小時，然后使其冷卻至室溫。將懸浮液與水(250ml)攪拌1小時。除去水之后，將懸浮液與飽和NaHCO3水溶液(250ml)攪拌1小時。加入乙酸乙酯使固體溶解并分出各層。有機層用鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到17.49g(96.5%)產(chǎn)物，為淡黃褐色粉末。
步驟DN-[4-(4′-氯苯氧基)苯基]-2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-丙-2-烯酰胺將N-[4-(4′-氯苯氧基)苯基]-2-氰基乙酰胺(7.0g，24.4毫摩爾)的四氫呋喃(80ml)溶液，在1小時內(nèi)滴加到機械攪拌著的氫化鈉(80%油分散液，2.20g，73.2毫摩爾，3.0當量)的四氫呋喃(5ml)懸浮液中。在室溫下攪拌此淺淙色懸浮液1.5小時。然后在20分鐘內(nèi)滴加環(huán)丙烷羰基氯(3.32g，2.88ml，31.7毫摩爾)的四氫呋喃(10ml)溶液。再攪拌20分鐘后，將此棕色溶液小心地加到劇烈攪拌著的2M HCl(150ml)和冰水(350ml)的混合物中。將得到的懸浮液攪拌10分鐘，然后過濾并真空干燥。通過將產(chǎn)物在乙醚(150ml)中靜置30分鐘而除去雜質(zhì)。過濾產(chǎn)物，用40-60石油醚洗滌，真空干燥，得到5.51g(63.6%)標題化合物，為灰白色粉末。
M.P.＝160，5°-162.5℃.
元素分析C19H15ClN2O3＝354.80計算值C% 64.32 H% 4.26 Cl% 9.99 N% 7.90 O% 13.53實測值63.95 4.31 10.26 7.91 13.57RMN CDCl31.11-1.24(2H，m);1.27-1.37(2H，m);2.09-2.19(1H，m);6.94(2H.d+v，J＝8.8);7.00(2H，d+v，J＝8.8);7.30(2H，d+v，J＝8.8);7.44(2H，d+v，J＝8.8);7.51(1H，brs);15.84(1H，s).
IR3272(m)，2217(m)，1544(s)，1501(s)，1482(s)，1324(m)，1350(m)，1286(m)，1258(m)，1234(s)，1196(m)，1086(m)，900(m)，878(m)，823(m).
下列化合物按照與實施例1所述類似的方法來制備。
實施例22-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-(4-苯氧基苯基)-丙烯-2-酰胺。
M.P.＝142.0℃.
元素分析C19H16N2O3＝320.35計算值C% 71.24 H% 5.03 N% 8.74 O% 14.98實測值71.11 5.13 8.73實施例32-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-硝基苯氧基)苯基]-丙烯-2-酰胺。
M.P.＝197.0°-198.0℃.
元素分析C19H15N3O5＝365.35計算值C% 62.46 H% 4.14 N% 11.50 O% 21.90實測值62.32 4.23 11.44RMN(DMSO)10.56(1H，s);8.30(2H，d);7.68(2H，d);7.23(2H，d);7.16(2H，d);2.22(1H，m);1.17(4H，m).
IR3380，2220，1590，1550，1505，1425，1350，1260，1235，1195，1170，1115，1015，990.
實施例42-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(3′，4′-亞甲基二氧苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺。
M.P.＝150.5°-151.5℃.
元素分析C20H16N2O5＝364.36計算值C% 65.93 H% 4.43 N% 7.69 O% 21.96實測值65.74 4.46 7.67 22.13RMN(CDCl3)1.09-1.21(2H，m);1.25-1.36(2H，m);2.09-2.20(1H，m);5.98(2H，s);6.49(1H，AB q，J＝8.0-2.4);6.57(1H，d，J＝2.4);6.76(1H，d，J＝8.2);6.96(2H，d+v，J＝9.0);7.38(2H，d+v，J＝8.8);7.47(1H，Br s);15.89(1H，s).
IR3250(s)，2209(s)，1574(s)，1539(s)，1500(s)，1481(s)，1240(m)，1214(s)，1170(m)，1031(m)，926(m).
實施例52-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4-(4′-氟苯氧基苯基)苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
M.P.＝135.5°-136.5℃.
元素分析C19H15FN2O3＝338.34計算值C% 67.45 H% 4.47 F% 5.62 N% 8.28 O% 14.19實測值67.25 4.53 5.65 8.24 14.33RMN(CDCl3)1.10-1.21(2H，m);1.27-1.36(2H，m);2.07-2.20(1H，m);6.93-7.09(6H，m);7.41(2H，d+v，J＝8.8);7.48(1H，Br s);15.85(1H，s).
IR3280(m)，2220(m)，1577(s)，1541(s)，1496(s)，1422(m)，1412(m)，1352(m)，1291(m)，1257(m)，1228(m)，1211(s)，1188(m)，1160(m)，992(m)，899(m)，879(m)，849(m)，824(m)，814(m)，764(m).
實施例62-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-碘苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺。
按照實施例1(步驟C和步驟D)的方法，由4-(4′-碘苯氧基)苯胺(按照方法A所述合成)制備2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-碘苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺，與實施例1不同的是在步驟C中中間體以固體形式加到氫化鈉/THF溶液中，在步驟D中產(chǎn)物通過用甲醇攪拌而純化。
M.P.＝162.0°-164.0℃.
元素分析C19H15IN2O3＝446.25計算值C% 51.14 H% 3.39 I% 28.44 N% 6.28 O% 10.76實測值51.00 3.43 28.42 6.30 10.85RMN(CDCl3)1.10-1.37(4H，m);2.11-2.21(1H，m);6.77(2H，d+v，J＝9.0);7.01(2H，d+v，J＝8.8);7.44(2H，d+v，J＝9.0);7.51(1H，s);7.62(2H，d+v，J＝8.8)15.83(1H，s).
IR3265(m)，2212(m)，1576(s)，1530(s)，1500(s)，1477(s)，1421(m)，1406(m)，1351(m)，1272(m)，1251(m)，1233(s)，1195(m)，1163(m)，1005(m)，900(m)，874(m)，815(m).
方法A4-(4′-碘苯氧基)苯胺的制備將濃鹽酸(6.04ml，68.4毫摩爾)的乙醇(25ml)/水(25ml)溶液，在50分鐘內(nèi)滴加到機械攪拌并回流的4-(4′-碘苯氧基)硝基苯(23.34g，68.4毫摩爾)和鐵屑(11.46g，205毫摩爾，3.0當量)的乙醇(150ml)/水(150ml)的懸浮液中。1小時后使混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)至體積為約200ml。用10%氫氧化鈉水溶液將混合物堿化至pH約11，然后加入水(200ml)和乙酸乙酯(250ml)。水溶液部分進一步用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，合并的有機相用水(2×125ml)、鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgSO)，過濾并蒸發(fā)，得到20.25g棕色半固體。閃式柱色譜(0-10%EtOAc/CH Cl為洗脫液)純化，得到13.40g(62.9%)產(chǎn)物，為淺棕色晶體。
實施例7N-[[2-(4′-氯苯氧基)苯基]吡啶-5-基]-2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
用實施例1所述的相同條件并對步驟C和D作實施例6所述的修改，由2-氯-5-硝基吡啶和4-氯苯酚制備N-[[2-(4′-氯苯氧基)苯基]吡啶-5-基]-2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
M.P.＝198.0°-199.0℃.
元素分析C18H14ClN3O3＝355.78計算值C% 60.77 H% 3.97 Cl% 9.96 N% 11.81 O% 13.49實測值60.42 4.00 9.97 11.80 13.81RMN(CDCl3)1.12-1.38(4H，m);2.07-2.22(1H，m);6.96(1H，d，J＝8.8);7.08(2H，d+v，J＝8.8);7.52(1H，Br s);7.92(1H，dd，J＝8.8-2.8);8.21(1H，d，J＝2.8)15.61(1H，s).
IR3285(m)，2218(m)，1614(m)，1572(m)，1542(s)，1487(m)，1469(s)，1343(m)，1259(s)，1228(s)，1203(m)，1083(m)，991(m)，983(m).
實施例82-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-三氟甲基苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 71%.
M.P.＝150.5°-152.0℃.
元素分析C20H15F3N2O3＝388.35計算值C% 61.86 H% 3.89 F% 14.68 N% 7.21 O% 12.36實測值61.82 3.96 14.55 7.19 12.48RMN(CDCl3)1.11-1.38(4H，m);2.09-2.24(1H，m);7.05(2H，d，J＝9);7.06(2H，d+v，J＝9);7.49(2H，d+v，J＝9);7.53(1H，s);7.59(2H，d，J＝9)15.7(1H，s).
IR3280(m)，2218(s)，1609(s)，1577(s)，1551(s)，1502(s)，1421(m)，1335(s)，1313(s)，1293(m)，1258(s)，1232(s)，1198(m)，1170(m)，1114(m)，1103(s)，1068(s)，1012(m)，897(m)，878(m)，850(m)，835(s).
實施例92-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4-(3′，4′-二甲氧基苯氧基)苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 79%M.P.＝154.0°-156.0℃.
元素分析C21H20N2O5＝380.40計算值C% 66.31 H% 5.30 N% 7.36 O% 21.03實測值66.09 5.50 7.16 21.25RMN(CDCl3)1.15(2H，m);1.31(2H，m);2.15(1H，m);3.84(3H，s);3.89(3H，s);6.56(1H，dd，J＝2.8-8.6);6.64(1H，d，J＝2.4);6.83(1H，d J＝8.6);6.96(2H，d J＝8.8);7.39(2H，d J＝9.0);7.54(1H，s);15.39(1H，s).
IR3380(m)，2212(m)，1540(s)，1500(s)，1220(s).
實施例102-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4-(4′-氯-3′-甲基苯氧基)苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 75%.
M.P.＝154.0°-156.0℃.
元素分析C20H17ClN2O3＝368.82計算值C% 65.13 H% 4.65 Cl% 9.61 N% 7.60 O% 13.01實測值65.18 4.79 9.65 7.42 12.96RMN(CDCl3)1.10-1.36(4H，m);2.09-2.34(1H，m);2.34(3H，s);6.78(1H，dd，J＝8.6-2.8);6.88(1H，d，J＝2.8);6.99(2H，d，J＝8.8);7.28(1H，d，J＝8.6);7.42(2H，d J＝8.8);7.51(1H，s);15.6(1H，s).
IR3264(m)，2200(m)，1600(m)，1570(m)，1563(m)，1535(s)，1500(s)，1468(s)，1408(m)，1340(m)，1292(m)，1265(m)，1220(m)，1198(m)，885(m)，843(m)，798(m).
實施例112-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4-(4′-氯-2′-甲基苯氧基)苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 60%.
M.P.＝128.0°-129.0℃.
RMN(CDCl3)1.10-1.36(4H，m);2.08-2.16(1H，m);2.21(3H，s);6.83(1H，d，J＝8.8);6.89(2H，d，J＝9);7.13(1H，dd，J＝8.6-2.8);7.24(1H，d，J＝2.4);7.39(2H，d J＝8.8);7.48(1H，s);15.87(1H，s).
IR3270(m)，2180(m)，1595(m)，1570(s)，1535(s)，1490(s)，1465(s)，1400(m)，1335(m)，1215(s)，1190(s)，1165(s)，880(m)，855(m)，815(m)，800(m).
實施例122-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4-(4′-氯苯氧基)-3-甲基苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 66%.
M.P.＝124.0°-125.0℃.
元素分析C20H17ClN2O3＝368.82計算值C% 65.13 H% 4.65 Cl% 9.61 N% 7.60 O% 13.01實測值64.99 4.75 9.63 7.58 13.05RMN(CDCl3)1.13-1.34(4H，m);2.1-2.22(1H，m);2.22(3H，s);6.83(2H，d，J＝9.2);6.89(1H，d，J＝8.8);7.23-7.30(3H，m);7.36(1H，d，J＝2.6);7.47(1H，s);15.84(1H，s).
IR3270(m)，2180(m)，1600(m)，1520(s)，1470(s)，1400(s)，1330(m)，1240(m)，1200(s)，1180(m)，1070(m)，995(m)，880(m)，830(m)，790(m).
實施例132-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4-(4′-氯苯氧基)-2-甲基苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 66%.
M.P.＝144.0°-145.0℃.
元素分析C20H17ClN2O3＝368.82計算值C% 65.13 H% 4.65 Cl% 9.61 N% 7.60 O% 13.01實測值65.07 4.71 9.67 7.48 13.07RMN(CDCl3)1.13-1.34(4H，m);2.1-2.22(1H，m);2.27(3H，s);6.84-6.97(4H，m);7.28-7.54(4H，m);15.86(1H，s).
IR3260(m)，2215(m)，1580(s)，1540(s)，1480(s)，1415(s)，1350(m)，1290(s)，1255(m)，1225(s)，1200(s)，1165(m)，1080(m)，1000(m)，950(m)，900(m)，875(m)，825(s)，810(s)，655(m).
實施例142-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4-(4′-溴苯氧基)苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 74%.
M.P.＝154.0°-155.0℃.
元素分析C19H15BrN2O3＝399.25計算值C% 57.16 H% 3.79 Br% 20.01 N% 7.02 O% 12.02實測值57.20 3.90 19.74 6.95 12.21RMN(CDCl3)1.13-1.36(4H，m);2.09-2.21(1H，m);6.90(2H，d，J＝10.4);7.01(2H，d，J＝10);7.4-7.48(4H，m);7.56(1H，s);15.85(1H，s).
IR3260(m)，2250(m)，1600(m)，1570(s)，1540(s)，1500(s)，1480(s)，1420(m)，1350(m)，1270(m)，1255(s)，1230(s)，1190(m)，1160(m)，1000(m)，875(m)，820(s).
實施例152-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4-(4′-氰基苯氧基)苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 87%.
M.P.＝180.0°-182.0℃.
元素分析C20H15N3O3＝345.36計算值C% 69.56 H% 4.38 N% 12.17 O% 13.90實測值69.83 4.56 11.99 13.62RMN(CDCl3)1.12-1.38(4H，m);2.1-2.22(1H，m);7.02(2H，d，J＝9);7.08(2H，d，J＝8.8);7.49-7.65(5H，m);15.76(1H，s).
IR3260(m)，2210(m)，1595(s)，1570(m)，1540(s)，1495(s)，1415(m)，1350(m)，1285(m)，1255(s)，1230(s)，1190(m)，1165(m)，875(m)，830(m).
實施例162-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-三氟甲氧基苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 65%M.P.＝126.0°-127.0℃.
元素分析C20H15F3N2O4＝404.35計算值C% 59.41 H% 3.74 F% 14.10 N% 6.93 O% 15.83實測值59.31 3.79 14.14 6.89 15.87RMN(CDCl3)1.15-1.33(4H，m);2.11-2.19(1H，m);6.99(2H，d，J＝3.94);7.03(2H，d，J＝3.78);7.19(2H，d);7.45(2H，d J＝8.94);7.54(1H，s);15.86(1H，s).
IR3320(m)，2190(m)，1595(m)，1575(m)，1535(s)，1480(s)，1400(m)，1340(m)，1250(s)，1235(s)，1220(s)，1205(m)，1180(s)，1150(s)，880(m)，825(m).
實施例172-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4-(4′-叔丁基苯氧基)苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 39%.
M.P.＝125.0°-126.0℃.
元素分析C23H24N2O3＝376.46計算值C% 73.38 H% 6.43 N% 7.44 O% 12.75實測值73.13 6.64 7.14 13.09RMN(CDCl3)1.10-1.46(13H，m);2.11-2.19(1H，s);6.94(2H，d，J＝8.60);7.00(2H，d，J＝9.0);7.36(2H，d，J＝9.0);7.40(2H，d J＝9.0);7.52(1H，s);15.92(1H，s).
IR3340(m)，3280(m)，2960(m)，2860(m)，2200(s)，1580(s)，1545(s)，1495(s)，1410(s)，1350(s)，1310(m)，1285(m)，1245(s)，1220(s)，1170(m)，1105(m)，1055(m)，1005(m)，890(m)，825(m).
實施例182-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-甲基苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 65%M.P.＝146.0°-147.0℃.
元素分析C20H18N2O3＝334.38計算值C% 71.84 H% 5.43 N% 8.38 O% 14.35實測值71.93 5.54 8.30 14.23RMN(CDCl3)1.09-1.35(4H，m);2.08-2.21(1H，m);2.34(3H，s);6.91(2H，d，J＝8.6);6.97(2H，d，J＝9.0);7.15(2H，d，J＝8.4);7.39(2H，d J＝8.8);7.51(1H，s);15.92(1H，s).
IR3260(m)，2210(m)，1595(s)，1580(s)，1530(s)，1495(s)，1420(s)，1345(s)，1305(m)，1250(s)，1225(s)，1165(m)，985(m)，895(m)，875(m)，820(m)，685(m).
實施例192-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-甲氧基苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 57%M.P.＝139.0°-140.0℃.
RMN CDCl31.10-1.36(4H，m);2.11-2.19(1H，m);6.87-7.01(6H，m);7.38(2H，d，J＝9.0);7.53(1H，s);15.94(1H，s).
IR3280(s)，2200(s)，1610(m)，1590(m)，1560(s)，1520(s)，1490(s)，1460(m)，1435(m)，1410(m)，1340(m)，1240(s)，1210(s)，1170(m)，1020(m)，885(m)，830(m)，815(m).
實施例202-氰基-3-環(huán)丁基-N-[4-(4′-氟苯氧基)苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 81%.
M.P.＝143.0°-144.0℃.
元素分析C20H17FN2O3＝352.37計算值C% 68.17 H% 4.86 F% 5.39 N% 7.95 O% 13.62實測值68.05 4.97 5.40 7.90 13.68RMN(CDCl3)1.91-2.49(6H，m);3.65(1H，q J＝8.4);6.93-7.11(6H，m);7.41(2H，d，J＝9.0);7.53(1H，s);15.82(1H，s).
IR3270(s)，2980(m)，2940(m)，2220(m)，1610(s)，1575(s)，1545(s)，1490(s)，1440(m)，1415(m)，1385(m)，1325(m)，1240(m)，1205(s)，820(s).
實施例212-氰基-3-環(huán)戊基-N-[4-(4′-氟苯氧基)苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 44%.
M.P.＝119.0°-120.0℃.
元素分析C21H19FN2O3＝366.40計算值C% 68.84 H% 5.23 F% 5.19 N% 7.65 O% 13.10實測值68.86 5.36 5.17 7.66 12.95RMN(CDCl3)1.59-2.05(8H，m);3.17-3.24(1H，m);6.93-7.13(6H，m);7.41(2H，d，J＝9.0);7.56(1H，s);15.76(1H，s).
IR3280(s)，2950(m)，2870(m)，2205(s)，1590(s)，1535(s)，1495(s)，1420(m)，1390(m)，1350(m)，1300(m)，1250(s)，1215(s)，1190(s)，1165(m)，1095(m)，995(m)，850(m)，825(s)，805(m).
實施例222-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4′-(氯苯硫基)苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 81%.
M.P.＝147.5°-148.0℃.
元素分析C19H15ClN2O2S＝370.86計算值C% 61.54 H% 4.08 Cl% 9.56 N% 7.55 S% 8.65實測值61.51 4.23 9.57 7.48 8.57RMN(CDCl3)1.10-1.22(2H，m);1.24-1.36(2H，m);2.09-2.19(1H，m);7.17-7.27(4H，m);7.35(2H，d J＝8.76);7.46(2H，d，J＝8.72);7.54(1H，s);15.73(1H，s).
IR3466(m)，3394(m)，3058(m)，2220(m)，1900(m)，1668(m)，1622(m)，1578(s)，1530(s)，1489(m)，1469(m)，1453(m)，1402(m)，1375(m)，1345(m)，1330(m)，1310(m)，1260(m)，1229(m)，1116(m)，1100(m)，1084(m)，1006(m)，983(m).
實施例232-氰基-3-環(huán)丙基-N-[4′-(氯苯磺?；?苯基]-3-羥基-丙-2-烯酰胺。
產(chǎn)率 85%.
M.P.＝210.0°-212.0℃.
元素分析C19H15ClN2O4S＝402.86計算值C% 56.65 H% 3.75 Cl% 8.80 N% 6.95 S% 7.96實測值56.52 3.85 8.75 6.96 7.86RMN(CDCl3)1.14-1.27(2H，m);1.31-1.39(2H，m);2.08-2.21(1H，m);7.48(2H，d J＝8.8);7.67(2H，d，J＝8.8);7.75(1H，s);7.87(2H，d J＝8.6);7.92(2H，d J＝8.6);15.42(1H，s).
IR3286(m)，2216(m)，1575(s)，1569(s)，1533(s)，1496(m)，1404(m)，1350(m)，1317(m)，1310(m)，1262(m)，1150(s)，1104(m)，1087(m)，993(m)，837(m)，757(s)，707(m)，653(m).
實施例24按照下面的配方制備片劑實施例4的化合物 ……20mg用于一片的賦形劑至多 ……150mg(具體的賦形劑乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂)。
實施例25按照下面的配方制備片劑實施例1的化合物 ……20mg用于一片的賦形劑至多 ……150mg(具體的賦形劑乳糖、淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂)。
生物化學試驗方法試驗1角叉菜膠大鼠爪水腫(PO-R)給幾組大鼠(n＝6-12，雄性CFHB，體重范圍160-180mg)以50mg/kg的劑量口服試驗化合物或?qū)φ蛰d體，1小時后，在大鼠右后爪墊注射溶于0.2ml鹽水中的1mg角叉菜膠。給對側(cè)爪注射對照鹽水。3小時后評定爪水腫反應。
試驗2遲發(fā)型超敏反應小鼠爪水腫(DTH-M)給幾組小鼠(n＝8-10，雄性CD-1，體重范圍25-30g)皮下注射0.2ml鹽水/弗氏完全佐劑(FCA)乳液中的1mg甲基化牛血清清蛋白(MBSA)，使小鼠致敏。給陰性對照組注射鹽水/FCA乳液。在致敏后第七天，用0.05ml鹽水中的0.1mg MBSA注射小鼠右后爪墊，24小時后評定DTH爪水腫反應。給對側(cè)爪注射對照鹽水。在第四、六天，各口服一次試驗化合物或?qū)φ蛰d體，第七天給藥兩次，即在注射MBSA 1小時前和6小時后給藥。
試驗3遲發(fā)型超敏反應大鼠爪水腫(DTH-R)給幾組大鼠(n＝8-12，雄性CFHB，體重范圍160-180mg)皮下尾底注射0.1ml FCA，使其致敏。給陰性對照組注射弗氏不完全佐劑。在致敏后第七天，用0.2ml鹽水中的0.4mg結(jié)核分支桿菌浸出物抗原注射大鼠右后爪墊，24小時后評定DTH爪水腫反應。給對側(cè)爪注射對照鹽水。
在第四、五、六天每天口服試驗化合物一次，第七天口服兩次，即注射抗原1小時前和6小時后各口服一次。
將這些試驗結(jié)果列于下表。所給出的口服劑量以mg/kg為單位。
權利要求
1.制備式(Ⅰ)化合物及其堿加成鹽的方法
其中，R1代表氫原子或含有1至3個碳原子的烷基；W代表氧或硫原子，或SO或SO2基；Y和Z各自代表-CH-基，或Y和Z中有一個代表-CH-基，而另一個代表N原子；R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自代表氫原子、鹵原子、甲氧基、甲硫基、含有1至4個碳原子的烷基、-WCF3基(其中W如上所定義)、-CF3基、-NO2基、氰基、選自-W(CH2)n-CF3、-W(CF2)n-CF3及-(CF2)n-CF3的基團(其中W如上所定義，n代表1、2或3)或-(CH2)n-CX3基團(其中n如上所定義，X代表鹵原子)；或者R3和R4一起代表-O-CH2-O基，而R2、R5和R6如上所定義；R7和R8可以相同或不同，各自代表氫原子或含有1-6個碳原子的烷基；R9代表含有3-6個碳原子的環(huán)烷基；該方法包括使式(Ⅱ)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Y和Z如上所定義)與式(Ⅲ)化合物反應，得到式(Ⅳ)化合物(其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、Y和Z如上所定義)，
然后使式(Ⅳ)化合物與氫化鈉反應，接著將由此得到的產(chǎn)物與式V化合物(其中Hal代表鹵原子，R9如上所定義)反應，得到式(Ⅰ)化合物，若需要可使其成鹽。
2.根據(jù)權利要求1的方法，其中式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物之間的反應在無水四氫呋喃或二氯甲烷中在五氯化磷存在下進行。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，其中式(Ⅳ)化合物與氫化鈉之間的反應在無水四氫呋喃存在下進行。
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項的方法，其中起始時使用的式(Ⅱ)化合物中，R1代表氫原子或甲基;W代表氧原子;R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自代表氫原子、氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、甲基、甲氧基、-OCF3基、-CF3基、-NO2基、氰基或如上所定義的-W(CH2)n-CF3基;或者R3和R4一起代表-O-CH2-O-基，R2、R5和R6各自代表氫原子;起始時使用的式(Ⅴ)化合物中，R9代表環(huán)丙基。
5.根據(jù)權利要求1至4中任一項的方法，其中起始時使用的式(Ⅱ)化合物中，R1代表氫原子;W代表氧原子;R2、R3、R4、R5和R6可以相同或不同，各自代表氫原子、氟原子、氯原子、碘原子或-NO2基;或者R3和R4一起代表-O-CH2-O-基，R2、R5和R6各自代表氫原子;R7和R8各自代表氫原子;起始時使用的式(Ⅴ)化合物中，R9代表環(huán)丙基。
6.根據(jù)權利要求1至5中任一項的方法，其中，選擇起始原料以制備選自如下化合物的任意化合物及其堿加成鹽N-[4-(4′-氯苯氧基)苯基]-2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-丙-2-烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-硝基苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(3′，4′-亞甲基二氧苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-氟苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺;2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-[4-(4′-碘苯氧基)苯基]-丙-2-烯酰胺。
7.制備藥物組合物的方法，該方法包括，使至少一種權利要求1所述的式(Ⅰ)化合物或其藥理上可接受的堿加成鹽，作為活性成分與一種或多種藥物載體和/或賦形劑混合。
8.根據(jù)權利要求7的制備藥物組合物的方法，該方法包括，使至少一種權利要求2至6中任一項所述的式(Ⅰ)化合物或其藥理上可接受的堿加成鹽，作為活性成分與一種或多種藥物載體和/或賦形劑混合。
9.作為新的工業(yè)產(chǎn)品的式(Ⅳ)化合物，
其中R、R、R、R、R、R、R、R、W、Y和Z如權利要求1所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的3-環(huán)烷基丙-2-烯酰胺衍生物，其互變異構(gòu)體及其鹽、其制備方法、含有它們的藥物組合物、以及它們作為藥物的應用。
文檔編號C07C323/41GK1070637SQ9211072
公開日1993年4月7日 申請日期1992年9月17日 優(yōu)先權日1991年9月17日
發(fā)明者E·A·郭 申請人:魯索-艾克勒夫公司