含有羥烷基纖維素的包衣劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及含有羥烷基纖維素的包衣劑。更詳細(xì)而言，本發(fā)明涉及適于得到醫(yī)藥 用、農(nóng)藥用或者食品用的固體制劑的包衣膜的包衣劑。
[0002] 本申請(qǐng)基于2013年6月17日在日本申請(qǐng)的特愿2013-126671號(hào)主張優(yōu)先權(quán)，并 將其內(nèi)容援引于此。
【背景技術(shù)】
[0003] 羥丙基纖維素是用羥丙基將作為纖維素的構(gòu)成單元的葡萄糖（C6HwO 5)單元中的 羥基進(jìn)行醚化而得的非離子性聚合物。已知羥丙基纖維素有羥丙基的含量為53. 4~77. 5 質(zhì)量％的羥丙基纖維素、含量為40~50質(zhì)量％的羥丙基纖維素以及含量為5~16質(zhì)量％ 的羥丙基纖維素。一般而言，將含量5~16質(zhì)量％的羥丙基纖維素稱為低取代度羥丙基纖 維素（參照專(zhuān)利文獻(xiàn)1等）。
[0004] 使用羥烷基纖維素作為固體制劑的包衣膜是已知的。然而，有時(shí)該羥烷基纖維素 的包衣膜發(fā)生被稱為結(jié)塊的凝聚。
[0005] 因此，專(zhuān)利文獻(xiàn)2提出了無(wú)取代體和羥丙基取代摩爾數(shù)為4以上的高取代體的比 率低且平均取代摩爾數(shù)為2~3的羥丙基纖維素，并顯示由此能夠在25°C、75% RH環(huán)境下 防止結(jié)塊。
[0006] 另外，專(zhuān)利文獻(xiàn)3提出了含有低取代度羥丙基纖維素、滑石、丙二醇和聚乙二醇的 包衣組合物，并顯示由此能夠提供無(wú)附著性的片劑。
[0007] 此外，專(zhuān)利文獻(xiàn)4顯示可提供一種片劑，通過(guò)使用含有在羥烷基纖維素中羥烷基 的含量在40~50質(zhì)量％范圍的羥烷基纖維素的包衣劑，從而即使在50°C、90% RH這樣的 嚴(yán)苛的高溫高濕度環(huán)境下，也能夠防止發(fā)粘引起的結(jié)塊。
[0008] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0009] 專(zhuān)利文獻(xiàn)
[0010] 專(zhuān)利文獻(xiàn)1 :日本特開(kāi)2001-31701號(hào)公報(bào)
[0011] 專(zhuān)利文獻(xiàn)2 :日本特開(kāi)平9-202801號(hào)公報(bào)
[0012] 專(zhuān)利文獻(xiàn)3 :日本特開(kāi)2007-1873號(hào)
[0013] 專(zhuān)利文獻(xiàn) 4 :TO2011-027728
[0014] 專(zhuān)利文獻(xiàn)5 :日本特開(kāi)2002-207030號(hào)公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的課題在于提供一種適于得到高硬度、幾乎沒(méi)有因摩擦所致的損失、且能 夠延長(zhǎng)崩解時(shí)間的片劑用包衣膜的包衣劑。
[0016] 本發(fā)明涉及以下技術(shù)方案。
[0017] 〔1〕一種包衣劑，含有相對(duì)于包衣劑的總質(zhì)量為1質(zhì)量％~7質(zhì)量％的羥烷基纖維 素，所述羥烷基纖維素的羥烷基的含量相對(duì)于羥烷基纖維素的總質(zhì)量為大于50質(zhì)量％且 為60質(zhì)量％以下。
[0018] 〔2〕根據(jù)〔1〕所述的包衣劑，用于片劑的包衣。
[0019] 〔3〕根據(jù)〔1〕或〔2〕所述的包衣劑，羥烷基纖維素的2質(zhì)量％水溶液在20°C時(shí)的 粘度在3. 0~5. 9mPa · s的范圍。
[0020] 〔4〕根據(jù)〔1〕~〔3〕中任一項(xiàng)所述的包衣劑，羥烷基為羥丙基。
[0021] 〔5〕一種固體制劑，是由上述〔1〕~⑷中任一項(xiàng)所述的包衣劑包衣而成的。
[0022] 〔6〕根據(jù)〔5〕所述的固體制劑，包衣率為2~6質(zhì)量％。
[0023] 將本發(fā)明的包衣劑向素片噴霧之后使其干燥，則能夠得到高硬度、幾乎沒(méi)有因摩 擦所致的損失且崩解時(shí)間長(zhǎng)的固體制劑。
【附圖說(shuō)明】
[0024] 圖1是表示實(shí)施例1中制備的包衣片的圖。
[0025] 圖2是表示實(shí)施例1中制備的包衣片的表面的詳細(xì)情況的圖。
[0026] 圖3是表示比較例2中制備的包衣片的圖。
[0027] 圖4是表示比較例2中制備的包衣片的表面的詳細(xì)情況的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 本發(fā)明的包衣劑含有羥烷基纖維素。
[0029] 該羥烷基纖維素例如可通過(guò)使氫氧化鈉作用于原料纖維素而生成堿性纖維素，接 著使堿性纖維素與環(huán)氧烷進(jìn)行取代反應(yīng)而制得。
[0030] 作為取代反應(yīng)中使用的環(huán)氧烷，可舉出環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷等。它們中優(yōu)選環(huán)氧丙 烷。使用環(huán)氧丙烷進(jìn)行取代反應(yīng)時(shí)，能夠得到羥丙基纖維素。
[0031] 通過(guò)該取代反應(yīng)，纖維素的葡萄糖環(huán)單元中的-OH基的一部分或全部被取代 成-O-(RO) ni-H基。在此，R表示2價(jià)的烴基。R優(yōu)選為-CH2-CH(CH3)或-CH 2-CH2-,更優(yōu)選 為-CH2-CH(CH3)。m為1以上的自然數(shù)。
[0032] 在取代反應(yīng)后，可以在反應(yīng)液中加入乙酸、鹽酸等酸來(lái)中和氫氧化鈉，接著進(jìn)行精 制。
[0033] 對(duì)于本發(fā)明的包衣劑中含有的羥烷基纖維素，羥烷基的含量相對(duì)于羥烷基纖維素 的總質(zhì)量為大于50質(zhì)量％且為60質(zhì)量％以下，優(yōu)選為51質(zhì)量％~58質(zhì)量％。如果羥烷基 的含量在該范圍，則形成包衣膜時(shí)，包衣膜的粘性變小、硬度不足變少，變得不易產(chǎn)生結(jié)塊。 應(yīng)予說(shuō)明，羥烷基的含量可以基于USP24(美國(guó)藥典）的方法、專(zhuān)利文獻(xiàn)5中記載的方法而 求得。
[0034] 羥烷基纖維素相對(duì)于本發(fā)明的包衣劑的總質(zhì)量的含量為1質(zhì)量％~7質(zhì)量％，更 優(yōu)選為3質(zhì)量％~6質(zhì)量％。如果羥烷基纖維素的含量在該范圍，則能夠得到硬度和崩解 時(shí)間特別適于口腔內(nèi)崩解片的固體制劑。
[0035] 本發(fā)明中使用的羥烷基纖維素的2質(zhì)量％水溶液在20°C時(shí)的粘度優(yōu)選為2. 0~ 10.0 mPa · s，更優(yōu)選為3. 0~5. 9mPa · s，更進(jìn)一步優(yōu)選為4. 7~5. 9mPa · s。粘度是表示 羥烷基纖維素的聚合度的指標(biāo)。如果粘度在上述范圍，則得到顆粒劑、片劑等固體制劑時(shí)的 操作性變得良好。
[0036] 本發(fā)明的包衣劑可通過(guò)使羥烷基纖維素溶解或分散在溶劑中而得到。
[0037] 作為溶劑，通?？墒褂盟蛘弑?、乙醇、異丙醇等有機(jī)溶劑，從環(huán)境方面、殘留溶 劑等安全性的觀點(diǎn)考慮，優(yōu)選使用水。
[0038] 上述溶劑相對(duì)于本發(fā)明的包衣劑的總質(zhì)量的含量?jī)?yōu)選為80質(zhì)量％~98質(zhì)量％， 更優(yōu)選為85質(zhì)量％~97質(zhì)量％，更進(jìn)一步優(yōu)選為90質(zhì)量％~97質(zhì)量％。
[0039] 本發(fā)明的包衣劑中除含有羥烷基纖維素以外，還可含有作為片劑用包衣劑通常使 用的公知的配合劑。作為配合劑，例如可舉出滑石、氧化鈦、黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、 法定色素、輕質(zhì)硅酸酐、含水二氧化硅等粉體；聚乙二醇、聚丙二醇、檸檬酸三乙酯、單乙酸 甘油酯、二乙酸甘油酯或三乙酸甘油酯、1，2-丙二醇、蓖麻油、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二 乙酯、聚乙二醇甲基醚、磷脂質(zhì)以及卵磷脂等潤(rùn)滑劑（增塑劑）；蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、 右旋糖、山梨糖醇、甘露糖醇、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、淀粉、淀粉乙醇酸鈉、乙基纖 維素和麥芽糊精類(lèi)等粘合增進(jìn)劑；鄰苯二甲酸乙酸纖維素、微晶性纖維素、甲基纖維素、羥 丙基甲基纖維素、海藻酸鹽、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素和甲基纖維素等成膜 劑；等。
[0040] 這些中，優(yōu)選含有潤(rùn)滑劑（增塑劑）。上述潤(rùn)滑劑的含量相對(duì)于上述羥烷基纖維素 的質(zhì)量?jī)?yōu)選為5質(zhì)量％~15質(zhì)量％左右，更優(yōu)選為7質(zhì)量％~12質(zhì)量％。如果上述潤(rùn)滑 劑在該范圍，則能夠得到具有特別適于口腔內(nèi)崩解片的崩解時(shí)間和硬度的固體制劑。
[0041] 用本發(fā)明的包衣劑包衣的素片或造粒物可用通常的制造方法制造。例如，可通過(guò) 用少量的水或有機(jī)溶劑等將藥物與賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等混合，接著經(jīng)過(guò)造粒、 干燥、整粒以及根據(jù)需要的壓片工序，從而制造適當(dāng)大小的素片或造粒物。
[0042] 包衣于素片或造粒物的本發(fā)明的包衣劑的量（包衣率）優(yōu)選為2~6質(zhì)量％，更 優(yōu)選為3~5質(zhì)量％，更進(jìn)一步優(yōu)選為4~5質(zhì)量％。上述包衣率通過(guò)下述式算出。如果 為上述范圍的包衣率，則能夠得到具有特別適于口腔內(nèi)崩解片的高硬度和崩解時(shí)間的固體 制劑。
[0045] 包衣膜的干燥厚度優(yōu)選為30~80 μ m，更優(yōu)選為40~70 μ m，進(jìn)一步優(yōu)選為45~ 65 μ m〇
[0046] 應(yīng)予說(shuō)明，通?？墒褂锰且洛伝蛲庑园卵b置，通常在室溫、根據(jù)情況加熱至 20~200 °C來(lái)進(jìn)行包衣。本發(fā)明中包衣優(yōu)選以噴霧方式進(jìn)行。噴霧包衣優(yōu)選在50~70 °C 進(jìn)行給氣。噴霧包衣時(shí)的風(fēng)量?jī)?yōu)選為〇. 4~0. 6m3/min。噴霧包衣時(shí)的靜壓（表壓）優(yōu)選 為-5~-15Pa。噴霧包衣時(shí)的噴霧壓（表壓）優(yōu)選為0. 5~I. 5MPa。噴霧包衣時(shí)的片