N-沒食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺類衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及涉及一種N-沒食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺類化合物及其制備方法，以及這類化合物在制備抗菌和促進(jìn)軟骨細(xì)胞生長方面的藥物方面的應(yīng)用。該N-沒食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺類化合物及其水溶性鹽。在體外對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌、變形桿菌、肺科桿菌等具有一定的抑菌作用；并具能夠促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖，對軟骨細(xì)胞內(nèi)總蛋白、糖胺聚糖的合成有明顯的促進(jìn)作用，還可上調(diào)蛋白聚糖、II?型膠原及SOX9基因的基因水平，抑制I?型膠原的基因水平，促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的分泌與合成，可用于制備治療骨性關(guān)節(jié)炎的藥物。
【專利說明】N-沒食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺類衍生物及其制備方法和 應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物及制備方法和用途，具體涉及一類N-沒食子酰胺-嘧啶基苯磺酰 胺化合物及制備方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 沒食子酸（Gallic acid)又稱五倍子酸或掊酸(化學(xué)式C7H605,分子量170. 12)， 是自然界存在的一種多酚類化合物，廣泛存在于五倍子、葡萄、漆樹、茶葉等植物中。大量 的文獻(xiàn)證實(shí)沒食子酸及含沒食子酸的提取物具有促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抗炎、抗突變、抗氧化的生 物學(xué)活性，此外，還有文獻(xiàn)報(bào)道了其在關(guān)節(jié)病治療中促進(jìn)軟骨細(xì)胞形成的重要作用。然而， 由于沒食子酸的強(qiáng)親水性，藥物的跨膜通透性較低，因此在人體內(nèi)表現(xiàn)出的藥理活性弱于 其酯類的衍生物?；前奉愃幬锸且活惥哂袑Π被交酋０方Y(jié)構(gòu)的藥物的總稱，其在人體內(nèi) 膜滲透性較好，吸收后分布于人體組織中，且與血漿蛋白結(jié)合率高，在上世紀(jì)里被廣泛用于 預(yù)防和治療細(xì)菌感染性疾病。近年來，有文獻(xiàn)報(bào)道了一些磺胺類藥物在治療骨關(guān)節(jié)炎癥 中的作用，一種具有苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的異羥肟酸化合物被人工合成并證實(shí)為聚蛋白多糖酶 ADAMTS-5的抑制劑。聚蛋白多糖酶ADAMTS-5在關(guān)節(jié)炎疾病的軟骨和滑液中可促使聚蛋白 多糖分解代謝，造成骨細(xì)胞的降解，因此此異羥肟酸的磺酰胺衍生物通過下調(diào)體內(nèi)聚蛋白 多糖酶ADAMTS-5達(dá)到抑制軟骨細(xì)胞降解的作用，并且構(gòu)效關(guān)系表明苯磺酰胺的結(jié)構(gòu)的是 產(chǎn)生拮抗作用的重要基團(tuán)。綜合以上沒食子酸及磺胺類藥物的藥學(xué)特性，將沒食子酸與磺 胺類藥物進(jìn)行化學(xué)鍵合，形成一種跨膜通透性強(qiáng)的沒食子酸化合物，提高其在體內(nèi)的藥理 活性具有一定的可行性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的是：采用化學(xué)合成方法，制備一種具有下列結(jié)構(gòu)通式（I)的N-沒食 子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺類化合物，或者其藥學(xué)上可以接受的鹽，能夠制備體外抗菌作用 的藥物和制備對軟骨細(xì)胞生長有促進(jìn)作用的藥物。
[0004] 本發(fā)明所述N-沒食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺類化合物見下（I)式所示：

【權(quán)利要求】
1. 一種N-沒食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺類化合物，其特征在于：具有如下（I)的結(jié)構(gòu) 通式：
其中： &為以下的嘧啶基團(tuán)；
R2 為-0H 或-0C0CH3。
2. 權(quán)利要求1所述的N-沒食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺類化合物，是以下其中一種： 3. 4, 5-三乙酰沒食子?；前粪奏? 3, 4, 5-三乙酰沒食子?；前烽g甲氧嘧啶 3, 4, 5-三乙酰沒食子?；前穼籽踵奏?3, 4, 5-三乙酰沒食子酰周效磺胺 3, 4, 5-三羥基沒食子?；前范奏奏?3, 4, 5-三羥基沒食子酰磺胺嘧啶 3, 4, 5-三羥基沒食子?；前烽g甲氧嘧啶 3, 4, 5-三羥基沒食子酰磺胺對甲氧嘧啶 3, 4, 5-三羥基沒食子?；前仿葒}嗪 3, 4, 5-三羥基沒食子酰磺胺氯吡嗪 3, 4, 5-三羥基沒食子?；前范籽踵奏? 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的具有通式I的化合物，其特征在于：該化合物的藥用物為水 溶性鹽。
3.權(quán)利要求1所述的N-沒食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺類化合物，其特征在于：通過如 下反應(yīng)制得：
所述的反應(yīng)條件包括： 第一步，以沒食子酸為原料，在50?120°C下與1?5倍體積的醋酐回流生成3, 4, 5-三 乙酰基沒食子酸；第二步，3, 4, 5-三乙酰基沒食子酸在50?100°C下與1?5倍體積二氯 亞砜回流生成3, 4, 5-三乙?；鶝]食子酰氯；第三步，將3, 4, 5-三乙?；鶝]食子酰氯溶于四 氫呋喃中，與磺胺類藥物在〇?30°C下，以吡啶或三乙胺為催化劑混合攪拌2?24小時(shí)， 生成通式I-a的化合物；I-a的化合物溶于四氫呋喃中在室溫?60°C下與濃鹽酸反應(yīng)1? 5小時(shí)水解生成Ι-b的化合物。
4. 權(quán)利要求1所述的N-沒食子酰胺-嘧啶基苯磺酰胺類化合物，其特征在于：該化合 物體外抗菌作用的藥物方面的應(yīng)用。
5. 權(quán)利要求1所述的N-沒食子酰胺-嘧啶苯磺酰胺類化合物，其特征在于：該化合物 對軟骨細(xì)胞生長有促進(jìn)作用的藥物方面的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D237/20GK104193686SQ201410391642
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月11日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月11日
【發(fā)明者】林霄, 劉布鳴, 林翠梧, 鄭立, 柴玲, 黃艷, 劉琴, 邱宏聰, 陳明生 申請人:廣西壯族自治區(qū)中醫(yī)藥研究院