一種阿瑞匹坦中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，提供一種阿瑞匹坦中間體（2R，3R）-2-[（1R/S）-1-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3-（4-氟苯基）嗎啉的制備方法，具體包括如下步驟：（1）在路易斯酸催化下，化合物Ⅰ與化合物Ⅱ發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物Ⅲ；（2）化合物Ⅲ在一定溶劑中先與4-氟苯基溴化鎂作用，然后催化加氫即得阿瑞匹坦嗎啉中間體（Ⅳ）。本發(fā)明路線簡潔，條件溫和，后處理方便，工藝路線穩(wěn)定，試劑便宜易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種阿瑞匹坦中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及阿瑞匹坦中間體(2R，3S)_2_[ (IR) _1_[3，5_雙(二氣甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氣苯基)嗎琳的制備。
【背景技術(shù)】
[0002]阿瑞匹坦是NKl受體拮抗劑，主要用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐。(2R，3R)-2_[ (IR/S) _1_[3，5_雙(二氣甲基)苯基]乙氧基]-3- (4_氣苯基)嗎琳(IV)是阿瑞匹坦合成的關(guān)鍵中間體，Chemistry (2002, 8 (6): 1372-1376)介紹了該中間體的合成，需以3，5-二(三氟甲基)苯乙烯為原料，先后經(jīng)過Sharpless不對(duì)稱雙羥基化、甲磺酰氯活化、與氨基乙醇的反應(yīng)、兩步誘導(dǎo)結(jié)晶等九步反應(yīng)，該路線步驟繁多、操作繁瑣，高成本及耗時(shí)長等問題使其難以工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供一種阿瑞匹坦中間體的制備方法，本方法路線簡潔，條件溫和，后處理方便，工藝路線穩(wěn)定，試劑便宜易得，適于工業(yè)生產(chǎn)。
[0004]本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案具體包括以下步驟:
(1)在路易斯酸催化下，化合物I與化合物Π發(fā)生縮合反應(yīng)得到化合物III；
(2)化合物III在一定溶劑中先與4-氟苯基溴化鎂作用，然后催化加氫即得阿瑞匹坦中間體(IV)。反應(yīng)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種阿瑞匹坦中間體(2R，3R)-2-[ (lR/S)-l-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基)嗎啉(IV)的制備方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，化合物I與化合物Π的摩爾比范圍為0.廣5，所用路易斯酸為四氯化鈦、三甲基硅基三氟甲磺酸、四氯化錫中一種，路易斯酸相對(duì)于化合物I的摩爾比在0.f 6范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，化合物I與化合物Π的反應(yīng)溫度為(T50°C，反應(yīng)時(shí)間為(T24h。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，化合物I與化合物Π的反應(yīng)所用溶劑為甲苯、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、乙酸異丙酯中一種或幾種的混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，所用構(gòu)型轉(zhuǎn)換劑為四氫芳樟醇、香茅醇或牦牛兒醇的鉀鹽或鈉鹽溶液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中，構(gòu)型轉(zhuǎn)換反應(yīng)所用溶劑為THF、甲苯、叔丁醇中一種或幾種的混合，構(gòu)型轉(zhuǎn)換溫度在-3(noo°c范圍內(nèi)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，化合物ΠΙ與4-氟苯基溴化鎂的摩爾比范圍為0.5~10，反應(yīng)溫度為-1(T60°C，反應(yīng)時(shí)間為l~20h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，所用的溶劑為THF、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙酸異丙酯。
【文檔編號(hào)】C07D265/32GK103788006SQ201410004489
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2014年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月6日
【發(fā)明者】茍遠(yuǎn)誠, 王濤, 黃莉莎, 潘翠, 周潘龍, 馬蘇峰 申請(qǐng)人:萬特制藥(海南)有限公司