一種阿瑞匹坦膠囊的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿瑞匹坦膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿瑞匹坦（aprepitanl)是目前上市用于止吐的NK-I受體拮抗劑。NK-I受體是速 激肽（NKA)P物質(zhì)（SP)的結(jié)合位點(diǎn)，位于腦干嘔吐中樞和胃腸道。動(dòng)物試驗(yàn)證明SP能誘發(fā) 嘔吐。而特異性阻斷該受體的藥物能預(yù)防所有致吐刺激物（包括順鉬）導(dǎo)致的嘔吐。阿瑞 匹坦是NK-I受體阻滯劑，通過(guò)與NK-I受體（主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍）結(jié)合來(lái) 阻滯P物質(zhì)的作用。阿瑞匹坦可以通過(guò)血腦屏障，占領(lǐng)大腦中的NK-I受體，具有選擇性和 高親和性，而對(duì)NK-2和NK-3受體親和性很低。阿瑞匹坦是唯一一個(gè)已經(jīng)上市的NK-I受體 藥物。其止吐完全控制率比5-羥色胺受體拮抗劑類藥物提高了 14.98%。
[0003] 阿瑞匹坦在水中幾乎不溶，在pH2?10時(shí)阿瑞匹坦在水中的溶解度很低為3? 7 μ g/ml，pH 7. 0時(shí)的LogP為4. 8。存在溶解速度慢、體外溶出度低、生物利用度低的缺點(diǎn)， 對(duì)藥物的吸收有一定的影響。為了提高阿瑞匹坦的溶出度，一般采用在處方中加入大量表 面活性劑的方法，此方法雖然可增加阿瑞匹坦的溶出度，但大量表面活性劑給人體帶來(lái)大 量的毒副作用。因而尋求一種無(wú)毒的方法來(lái)增加阿瑞匹坦的溶出度，提高阿瑞匹坦生物利 用度的方法迫在眉睫。
[0004] 相對(duì)而言，阿瑞匹坦稍親油，略溶于乙醇和乙酸異丙酯，微溶于乙腈，依據(jù)生物藥 劑學(xué)分類（BCS)，阿瑞匹坦應(yīng)歸屬于BCS IV類。為了增加其水溶性，進(jìn)而增加其口服生物利 用度，W02003049718中首次公開(kāi)了含阿瑞匹坦的納米粒組合物，其中阿瑞匹坦的表面吸附 了表面穩(wěn)定劑，從而使得粒徑小于l〇〇〇nm。實(shí)施方案中提供的制備方法具體為將活性成分 阿瑞匹坦分散在液體分散介質(zhì)中，并在研磨介質(zhì)和表面穩(wěn)定劑的存在下，采用機(jī)械方法濕 法碾磨，來(lái)降低活性成分的平均粒徑，然后從研磨介質(zhì)中分離所得的納米組合物。雖然采用 濕法研磨可以顯著減小平均粒徑，達(dá)到幾百納米，從而增加其水溶性。CN103251556A公開(kāi)了 一種阿瑞吡坦納米混懸劑及其制備方法，也是將藥物粒子控制在納米級(jí)別。這些現(xiàn)有技術(shù)， 其制備工藝比較麻煩，比如必須從研磨介質(zhì)中分離所得到的納米顆粒，耗時(shí)耗能，不易于放 大生產(chǎn)。此外，采用濕法研磨無(wú)法生產(chǎn)粒徑小于100納米的顆粒。
[0005] 專利CN102525880A提供了一種阿瑞匹坦固體分散組合物及其制備方法，還包括 將該固體分散組合物進(jìn)一步制備成為藥物組合物。其含有阿瑞匹坦和至少一種水溶性聚合 物，阿瑞匹坦在水溶性聚合物中均勻分散。該發(fā)明采用熱熔擠出法制備固體分散體，對(duì)藥 物穩(wěn)定性有較大影響，而且從該發(fā)明的實(shí)施效果來(lái)看，15min僅溶出83%左右，并未完全溶 出。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)均未能提供一種溶出度高，制備工藝簡(jiǎn)單的阿瑞匹坦制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種阿瑞匹坦膠囊及其制備方法。發(fā)明人將固 體分散體技術(shù)與增溶劑和吸附劑結(jié)合，首先制備固體分散體増溶藥物，將藥物的分散體溶 液用氣相二氧化硅吸附，再與藥學(xué)上可接受的輔料混合均勻，粉末直接填充膠囊，所得制劑 溶出迅速，制備工藝簡(jiǎn)單。
[0008] 具體而言，本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0009] 本發(fā)明提供了一種阿瑞匹坦膠囊，含有阿瑞匹坦、羥丙基纖維素、二乙二醇單乙基 醚、氣相二氧化硅和其他藥學(xué)上可接受的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑。所述的阿瑞匹坦膠囊，阿 瑞匹坦與二乙二醇單乙基醚的重量比為1:3?5 ;優(yōu)選地，重量比為1:3。
[0010] 所述的阿瑞匹坦膠囊由如下方法制備而成：阿瑞匹坦溶解在二乙二醇單乙基醚 中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解；再加入氣相二氧化硅吸附，然后和其他藥學(xué)上可接受 的填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑混合均勻，充填膠囊。
[0011] 所述的阿瑞匹坦膠囊，阿瑞匹坦與羥丙基纖維素的重量比為1:1?3。優(yōu)選地，重 量比為1:2。
[0012] 所述的阿瑞匹坦膠囊，阿瑞匹坦與氣相二氧化硅的重量比為1:18?28。優(yōu)選地， 重量比為1:24。
[0013] 所述的填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一種或多種。
[0014] 所述的崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙 基纖維素中的一種或多種。
[0015] 所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸富馬酸鈉、滑石粉、二氧化硅中的一種或多 種。
[0016] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，藥物溶出速度快，工藝簡(jiǎn)單，不需要添加表面活性劑，也 不需要微粉化處理。加速試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的阿瑞匹坦膠囊溶出度較好。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明的有益效果，實(shí)施例僅用于例證的目的，不限制本 發(fā)明的范圍，同時(shí)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所做的顯而易見(jiàn)的改變和修飾也包含在 本發(fā)明范圍之內(nèi)。
[0018] 實(shí)施例1
[0019] 阿瑞匹坦 1份 二乙二醇單乙基醚 1份 羥丙基纖維素 1份 氣相二氧化硅 18份 乳糖 20份 羧甲基淀粉鈉 2份 硬脂酸鎂 0. 4份
[0020] 制備工藝：
[0021] 阿瑞匹坦溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解，再加入處 方量的氣相二氧化硅吸附，然后和乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混合均勻，采用直接充填 膠囊而成。
[0022] 實(shí)施例2
[0023] 阿瑞匹坦 1份 二乙二醇單乙基醚 9份 羥丙基纖維素 3份 氣相二氧化硅 28份 微晶纖維素 24份 交聯(lián)聚維酮 2份 硬脂酸鎂 〇. 4份
[0024] 制備工藝：
[0025] 阿瑞匹坦溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解，再加入處 方量的氣相二氧化硅吸附，然后和微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻，采用直接 充填膠囊而成。
[0026] 實(shí)施例3
[0027] 阿瑞匹坦 1份 二乙二醇單乙基醚 8份
[0028] 羥丙基纖維素 2份 氣相二氧化硅 24份 微晶纖維素 24份 交聯(lián)聚維酮 2份 硬脂酸鎂 〇. 4份
[0029] 制備工藝：
[0030] 阿瑞匹坦溶解在二乙二醇單乙基醚中，加入羥丙基纖維素，攪拌使溶解，再加入處 方量的氣相二氧化硅