專利名稱：一種注射用阿瑞匹坦微乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種注射用阿瑞匹坦微乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿瑞吡坦(apr印itanl)是目前上市用于止吐的NK-1受體拮抗劑。NK-I受體是速激肽(NKA)P物質(zhì)(SP)的結(jié)合位點(diǎn)，位于腦干嘔吐中樞和胃腸道。動物試驗(yàn)證明SP能誘發(fā)嘔吐。而特異性阻斷該受體的藥物能預(yù)防所有致吐刺激物(包括順鉬)導(dǎo)致的嘔吐。阿瑞匹坦是NK-I受體阻滯劑，通過與NK-I受體(主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及其外圍)結(jié)合來阻滯P物質(zhì)的作用。阿瑞匹坦可以通過血腦屏障，占領(lǐng)大腦中的NK-I受體，具有選擇性和高親和性，而對NK-2和NK-3受體親和性很低。阿瑞匹坦是唯一一個已經(jīng)上市的NK-I受體藥物。其止吐完全控制率比5-羥色胺受體拮抗劑類藥物提高了 14.98%。多項(xiàng)臨床研究證明，包含阿瑞吡坦的止吐方案在預(yù)防高、中致吐風(fēng)險藥物(尤其以順鉬為主的化療藥物)導(dǎo)致的急性和遲發(fā)性CINV時療效更佳，而且不加重不良反應(yīng)。阿瑞吡坦還是細(xì)胞色素P450 (CYP) 3A4的中度抑制劑。理論上由于某些止吐藥(如糖皮質(zhì)激素)和化療藥(如環(huán)磷酰胺和多西他賽)為CYP3A4的底物，當(dāng)其與阿瑞吡坦聯(lián)用時代謝會受到影響。因此，當(dāng)聯(lián)用糖皮質(zhì)激素和阿瑞吡坦時前者的劑量應(yīng)減低。但這并不適用于接受含糖皮質(zhì)激素化療方案者。目前臨床上也未見標(biāo)準(zhǔn)用法及用量的阿瑞吡坦與上述化療藥合用導(dǎo)致臨床后遺癥的任何證據(jù)。新指南建議，目前只按已確定的阿瑞吡坦的劑量和方案用藥。腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類生命及生活質(zhì)量的疾病，現(xiàn)全球?yàn)榇硕邮芊呕熁颊叱^1000萬人。但腫瘤治療相關(guān)副反應(yīng)嚴(yán)重且頻繁；腫瘤患者及疾病已至進(jìn)行性階段的個體常存在疼痛和骨并發(fā)癥(惡性腫瘤相關(guān)高血鈣癥和骨轉(zhuǎn)移等)以及惡心和嘔吐等。上述副反應(yīng)和并發(fā)癥均須及時進(jìn)行治療，進(jìn)而保證腫瘤患者得以繼續(xù)接受治療且有更好的生活質(zhì)量。腫瘤治療支援療法正是以此為目的發(fā)展起來的，它吸引了許多世界領(lǐng)先制藥公司和生物技術(shù)企業(yè)的極大注意，經(jīng)過約十五年的培育而形成了一個至今仍在高速增長的巨大市場領(lǐng)域。惡心和嘔吐是另一類腫瘤化療相關(guān)最為常見的副反應(yīng)，它們影響到約85%的患者。微乳是一種新型的藥物制劑。它是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)比例自發(fā)形成的一種透明或半透明、低粘度、各向同熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液體系，該體系粒徑均勻。由于微乳制劑可提高水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，促進(jìn)大分子藥物在體內(nèi)的吸收，提高生物利用度。在一定程度上能保護(hù)藥物在胃腸道內(nèi)免遭酶降解，增強(qiáng)不穩(wěn)定藥物的穩(wěn)定性，粒徑小且均勻，是被包容的藥物分散度提高，促進(jìn)藥物的透皮吸收。由于微乳液滴的粒徑小于血紅細(xì)胞，粘度較低，可直接注射，常用于難溶性藥物的注射給藥。因而微乳作為藥物載體，特別是在注射給藥方面越來越受到醫(yī)藥工作者的親瞇。阿瑞匹坦膠囊劑目前已用于臨床腫瘤患者放化療引起的嘔吐。對于嚴(yán)重嘔吐患者，口服給藥給患者帶來很大的不便，并且藥物的吸收與生物利用度也大大降低。阿瑞匹坦注射劑型對于臨床治療有重大意義。目前雖有阿瑞匹坦的前體藥物福沙吡坦二甲葡胺注射劑的出現(xiàn)，但其實(shí)在阿瑞匹坦的基礎(chǔ)上經(jīng)過復(fù)雜的反應(yīng)合成，成本提高，大大增加了患者的負(fù)擔(dān)。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明目的針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種注射用阿瑞匹坦微乳劑，以實(shí)現(xiàn)有效解決阿瑞匹坦口服劑臨床應(yīng)用不便、吸收不好、生物利用度不高等問題。本發(fā)明的另一目的是提供上述注射用阿瑞匹坦微乳劑的制備方法。本發(fā)明還有一目的是提供上述注射用阿瑞匹坦微乳小水針、輸液劑及凍干粉針的制備方法。技術(shù)方案為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下
一種注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于由以下質(zhì)量百分比的各組分組成0. 05% 2%阿瑞匹坦，5% 30%注射用油，0. 5% 10%乳化劑，1 10%助乳劑，5% 20%保護(hù)劑；注射用水60 80%。優(yōu)選的質(zhì)量百分比的各組分組成1. 0% 1. 5%阿瑞匹坦，7% 15%注射用油，8% 10%乳化劑，7 13%助乳劑，8% 13%保護(hù)劑；注射用水60 69%。所用注射用油為注射用豆油、油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯、中等脂肪鏈長度的甘油三酯、肉豆蔻酸異丙酯、花生油、玉米油、橄欖油中的一種或幾種，優(yōu)先選用大豆油。所用乳化劑為磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油及衍生物、聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯、聚山梨酯80中的一種或幾種，優(yōu)先選用蛋黃磷脂。所用助乳劑為乙醇、丙三醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400中的一種或多種，優(yōu)先選用乙醇。所用保護(hù)劑為甘油、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、氨基酸中的一種或幾種，優(yōu)先選用甘油。所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑的PH值為6. 0 8. 0。所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑的粒徑為50nm 150nm。所述的注射用阿瑞匹坦微乳小針劑與凍干粉劑用等滲生理相容性溶液稀釋后粒徑在200nm以下。注射用阿瑞匹坦微乳劑，規(guī)格為1 IOOOml/齊U。劑型為適合臨床靜脈給藥的小針劑、輸液劑與凍干粉針劑。凍干粉劑的的規(guī)格為10 IOOmg/支。一種制備注射用阿瑞匹坦微乳劑的方法，包含以下步驟
混合阿瑞匹坦和乳化劑，用乙醇溶解，在60°C下加熱攪拌至揮干乙醇至粘稠狀，繼續(xù)控溫60°C，加熱溶解，制得粗乳；在粗乳中加入助乳化劑，加入適量乙醇溶解，控溫60°C，攪拌至得澄清油相；用加熱至60°C的注射用水溶解保護(hù)劑，得水相；混合澄清油相和水相，高速攪拌，搗碎，同時加入適量注射用水，調(diào)節(jié)PH至6. 0 8. 0，得初乳；將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中采用均漿法，控制壓力IOOOMI^左右，均質(zhì)多次，制得注射用阿瑞匹坦微乳；灌裝，熱壓滅菌，即可。有益效果與現(xiàn)有的阿瑞匹坦口服劑相比，本發(fā)明的注射用阿瑞匹坦微乳劑具有的突出優(yōu)點(diǎn)包括由于阿瑞匹坦不溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，為實(shí)現(xiàn)阿瑞匹坦注射劑，本發(fā)明制備成功阿瑞匹坦微乳劑及阿瑞匹坦微乳凍干粉劑，可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，相對于福沙吡坦二甲葡胺注射劑，成本大大降低，具有很好的實(shí)用性，能夠產(chǎn)生較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。實(shí)施例1
注射用阿瑞匹坦微乳劑，由各組分組成0. 5g阿瑞匹坦，30g大豆油，3g蛋黃磷脂，1. 5g乙醇，5g甘油，60g注射用水。制備混合阿瑞吡坦和蛋黃磷脂混合，用乙醇溶解，在60°C下加熱攪拌至揮干乙醇至粘稠狀，繼續(xù)加熱溶解，攪拌至均勻，溫度控制在60°C，制得粗乳；在粗乳中加入大豆油，加入適量乙醇溶解；在60°C下繼續(xù)加熱攪拌至得澄清油相；用加熱至60°C的注射用水溶解甘油，得水相；混合澄清油相和水相，高速攪拌，搗碎，同時加入適量注射用水，調(diào)節(jié)PH至7. 2，得初乳；將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中采用均漿法，控制壓力IOOOMPa左右，均質(zhì)3次，用0. 22 ,um膜過濾除菌，制得注射用阿瑞匹坦微乳。實(shí)施例2
注射用阿瑞匹坦微乳劑，由各組分組成2g阿瑞匹坦，5g油酸乙酯，IOg泊洛沙姆，3g丙三醇，20g蔗糖，60g注射用水?；旌习⑷鹌ヌ购筒绰迳衬罚眠m量乙醇溶解，在60°C下加熱攪拌至揮干乙醇至粘稠狀，繼續(xù)加熱溶解，攪拌至均勻，溫度控制在60°C，制得粗乳；在粗乳中加入油酸乙酯，加入適量乙醇溶解；在60°C下繼續(xù)加熱攪拌至得澄清油相；用加熱至60°C的注射用水溶解蔗糖，得水相，混合澄清油相和水相，高速攪拌，搗碎，同時加入適量注射用水，調(diào)節(jié)PH至6. 8，得初乳；將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中采用均漿法，控制壓力IOOOMI^左右，均質(zhì)3次，用0. 22Wm膜過濾除菌，制得注射用阿瑞匹坦微乳。實(shí)施例3
注射用阿瑞匹坦微乳劑，由各組分組成0. 05g阿瑞匹坦，6g花生油，6g聚山梨酯80，2g聚乙二醇400，5. 95g葡萄糖，80g注射用水。制備方法同實(shí)施例2，其中初乳的pH為8. 0。實(shí)施例4
注射用阿瑞匹坦微乳凍干粉劑，由各組分組成0. 5g阿瑞匹坦，15g大豆油，6. 5g蛋黃磷脂，Ig乙醇，8g甘油，69注射用水。乳劑的制備方法同實(shí)施例2，將制得的注射用阿瑞匹坦微乳在_55°C預(yù)凍干12h，真空冷凍干燥80h。制得注射用阿瑞匹坦微乳凍干粉劑。實(shí)施例5
注射用阿瑞匹坦微乳小針劑，由各組分組成2g阿瑞匹坦，20g大豆油，IOg蛋黃磷脂，3g乙醇，5g甘油，60g注射用水?；旌习⑷鹌ヌ褂诘包S磷脂，并用乙醇溶解，在60°C下加熱攪拌至揮干乙醇至粘稠狀；加熱繼續(xù)溶解，攪拌至均勻，溫度控制在60°C，制得粗乳；在粗乳中加入大豆油，加入適量乙醇溶解；在60°C下繼續(xù)加熱攪拌至得澄清油相；用加熱至60°C的注射用水溶解甘油，得水相；混合澄清油相和水相，高速攪拌，搗碎，同時加入適量注射用水，調(diào)節(jié)PH至6. 8，得初乳；將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中采用均漿法，控制壓力IOOOMI^左右，均質(zhì)3次，制得注射用阿瑞匹坦微乳。用0. 22 .ι皿膜過濾除菌。(6)經(jīng)檢察合格后，將含有阿瑞匹坦115mg的微乳充氮灌裝于5ml玻璃瓶中，經(jīng)115°C熱壓滅菌30min，冰水浴迅速降溫制得阿瑞匹坦小針劑。實(shí)施例6
注射用阿瑞匹坦微乳小針劑，由各組分組成0. 5g阿瑞匹坦，15g大豆油，0. 5g蛋黃磷脂，IOg乙醇，5g甘油，69g注射用水。制備方法同實(shí)施例5，其中，阿瑞匹坦微乳的pH為7. 2，5ml玻璃瓶中含有阿瑞匹坦150mgo實(shí)施例7:阿瑞匹坦微乳輸液劑的制備。注射用阿瑞匹坦微乳輸液劑，由各組分組成0. 2g阿瑞匹坦，9. 5g大豆油，9. 8g蛋黃磷脂，5. 5g乙醇，Ig甘油，74g注射用水?；旌习⑷鹌ヌ购偷包S磷脂，用乙醇溶解，在60°C下加熱攪拌至揮干乙醇至粘稠狀；加熱溶解，攪拌至均勻，溫度控制在60°C，制得粗乳；在粗乳中加入大豆油，加入適量乙醇溶解；在60°C下繼續(xù)加熱攪拌至得澄清油相；用加熱至60°C的注射用水溶解甘油，得水相；混合澄清油相與水相，高速攪拌，搗碎，同時加入適量注射用水，調(diào)節(jié)PH至8. 0，得初乳；將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中采用均漿法，控制壓力IOOOMI^左右，均質(zhì)3次，制得注射用阿瑞匹坦微乳。用0. 22 ym膜過濾除菌。經(jīng)澄明度檢察合格后，將含有阿瑞匹坦115mg的微乳加入注射液用生理鹽水充氮灌裝于IOOml玻璃瓶中，經(jīng)115°C熱壓滅菌30min，制得阿瑞匹坦微乳輸液劑。實(shí)施例8:阿瑞匹坦微乳輸液劑的制備。注射用阿瑞匹坦微乳輸液劑，由各組分組成1. Og阿瑞匹坦，IOg橄欖油，IOg聚乙二醇-辛酸甘油酯，IOg 1，2-丙二醇，8g木糖醇，61g注射用水。制備方法同實(shí)施例7，其中，阿瑞匹坦微乳的pH為7. 2，250ml玻璃瓶中含有阿瑞匹坦 150mg。
權(quán)利要求
1.一種注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于由以下質(zhì)量百分比的各組分組成0. 05% 覬阿瑞匹坦，5% 30%注射用油，0. 5% 10%乳化劑，1 10%助乳劑，5% 20%保護(hù)劑；60 80%注射用水；所述的注射用油為注射用豆油、油酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯、中等脂肪鏈長度的甘油三酯、肉豆蔻酸異丙酯、花生油、玉米油、橄欖油中的一種或幾種；所述的乳化劑為磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油及衍生物、聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯、聚山梨酯80中的一種或幾種；所述的助乳劑為乙醇、丙三醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400中的一種或幾種；所述的保護(hù)劑為甘油、蔗糖、海藻糖、葡萄糖、木糖醇、甘露醇、氨基酸中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于規(guī)格為1 IOOOml/劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于劑型為適合臨床靜脈給藥的小針劑、輸液劑與凍干粉針劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于凍干粉劑的的規(guī)格為10 IOOmg/ 支。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于所述的注射用油為注射用大豆油。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于所述的乳化劑為蛋黃磷脂。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于所述的助乳劑為乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于所用保護(hù)劑為甘油。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑，其特征在于由以下質(zhì)量百分比的各組分組成1. 0% 1. 5%阿瑞匹坦，7% 15%注射用油，8% 10%乳化劑，2 5%助乳劑，8% 13%保護(hù)劑；注射用水60 69%。
10.一種制備權(quán)利要求1所述的注射用阿瑞匹坦微乳劑的方法，其特征在于，包含以下步驟混合阿瑞匹坦和乳化劑，用乙醇溶解，在60°c下加熱攪拌至揮干乙醇至粘稠狀，繼續(xù)控溫60°C，加熱溶解，制得粗乳；在粗乳中加入助乳化劑，加入適量乙醇溶解，控溫60°C，攪拌至得澄清油相；用加熱至60°C的注射用水溶解保護(hù)劑，得水相；混合澄清油相和水相，高速攪拌，搗碎，同時加入適量注射用水，調(diào)節(jié)PH至6. 0 8. 0，得初乳；將初乳加入高壓均質(zhì)機(jī)中采用均漿法，控制壓力IOOOMI^左右，均質(zhì)多次，制得注射用阿瑞匹坦微乳；灌裝，熱壓滅菌，即可。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用阿瑞匹坦微乳劑，由以下質(zhì)量百分比的各組分組成0.05%～2%阿瑞匹坦，5%～30%注射用油，0.5%～10%乳化劑，1～10%助乳劑，5%～20%保護(hù)劑；60～80%注射用水。與現(xiàn)有的阿瑞匹坦口服劑相比，本發(fā)明的注射用阿瑞匹坦微乳劑具有的突出優(yōu)點(diǎn)包括由于阿瑞匹坦不溶于水，不溶于有機(jī)溶劑，為實(shí)現(xiàn)阿瑞匹坦注射劑，本發(fā)明制備成功阿瑞匹坦微乳劑及阿瑞匹坦微乳凍干粉劑，可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)，相對于福沙吡坦二甲葡胺注射劑，成本大大降低，具有很好的實(shí)用性，能夠產(chǎn)生較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。
文檔編號A61K47/24GK102379845SQ20111034331
公開日2012年3月21日 申請日期2011年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月3日
發(fā)明者劉宇, 周衛(wèi), 姜東成, 張峰, 曹燕鋒, 陸修濤, 陸軍, 高建興 申請人:南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司