專利名稱：阿瑞匹坦嗎啉關(guān)鍵中間體或其鹽的制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿瑞匹坦中間體(2R，3R)-2[(lR/S)-l-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]_3_ (4-氟苯基)嗎啉或其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
阿瑞匹坦(Apapitant)是由默克公司開發(fā)上市的一種NKl受體拮抗劑，2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)以口服膠囊劑在美國上市，用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐，亦可與其它止吐藥聯(lián)用來預(yù)防化療藥引起的惡心嘔吐。W09516679中首次公開了化合物阿瑞匹坦，化學(xué)名為5- [ [ (2R, 3S) -2- [ (IR) -1- [3，5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3- (4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1，2，4-三氮唑-3-酮基，結(jié)構(gòu)如式I所示。
權(quán)利要求
1.(2R, 3R)-2_[ (1R/S)-l-[3, 5-雙(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3_ (4-氟苯基)嗎啉或其鹽的制法，其特征在于，包括如下步驟: (1)將式(I)所示的嗎啉-2-醇衍生物與式(11)所示的化合物縮合，得到式(12)的化合物； (2)將式(12)所示的化合物脫除氮原子上保護(hù)基，然后從反應(yīng)體系中收集得到式(13)所不的(2R, 3R) _2_[ (1R/S) _1-[3，5-雙(二氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉或其鹽； 反應(yīng)通式如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，Y為鹽酸、硫酸、醋酸、草酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或酒石酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式(I)所示的嗎啉-2-醇衍生物與式(11)化合物縮合得到式(12)的化合物的方法，包括如下步驟: 將式(I)所示的化合物在溶劑中，在堿性物質(zhì)存在下，與式(11)化合物反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集得到式(12)的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為30 100°C;反應(yīng)時(shí)間為I 15小時(shí)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，式(I)所示的化合物、堿性物質(zhì)式(11)化合物的摩爾比為:式(I)所示的化合物:堿性物質(zhì):式(11)化合物=I: I 5: I 5。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自水、丙酮、乙酸乙酯、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲基亞砜)、NMP (N-甲基吡咯烷酮)、四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲苯或乙腈中一種以上； 所述堿性物質(zhì)選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。
7.根據(jù)權(quán)利要求2 6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，當(dāng)反應(yīng)采用兩相溶劑進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，加入相轉(zhuǎn)移催化劑； 所述兩相溶劑指水相和有機(jī)相的混合物，其中有機(jī)相為有機(jī)溶劑； 所述的相轉(zhuǎn)移催化劑選自芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨(TBAB )、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯化銨中一種以上；優(yōu)選的為芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨(TBAB)中的一種以上； 相轉(zhuǎn)移催化劑的量，以底物嗎啉-2-醇衍生物質(zhì)量為基準(zhǔn)，為1%_20%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式(12)的化合物脫除氮原子上保護(hù)基，收集得到式(13)的化合物或其鹽的方法，包括如下步驟: 將式(12)化合物在溶劑中，在催化劑存在下，進(jìn)行催化氫化脫保護(hù)； 所選催化劑包括但并不限制于鈀類催化劑或者路易斯酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為10-70°C，反應(yīng)時(shí)間為1-50小時(shí)，催化加氫壓力為15_600psi。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，式(12)的化合物脫除氮原子上保護(hù)基，收集得到式(13)的化合物或其鹽的方法，包括如下步驟:在酸的催化下進(jìn)行，得到式(13)化合物的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求7、8或9所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自C1-C4的伯醇、仲醇、叔醇或者其與水的混 合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉或其鹽的制法，包括如下步驟(1)將式(1)所示的嗎啉-2-醇衍生物與式(11)所示的化合物縮合，得到式(12)的化合物；(2)將式(12)所示的化合物脫除氮原子上保護(hù)基，然后從反應(yīng)體系中收集得到式(13)所示的(2R,3R)-2-[(1R/S)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)嗎啉或其鹽；本發(fā)明路線操作簡便，條件溫和，后處理方便，工藝路線穩(wěn)定、試劑便宜易得，后處理方便，本發(fā)明具有較大的積極進(jìn)步效果和實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。此外，本發(fā)明的最大優(yōu)點(diǎn)是適合于工業(yè)化生產(chǎn)，反應(yīng)通式如下
文檔編號C07D265/32GK103214426SQ20131012620
公開日2013年7月24日 申請日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者張榮箭, 許衛(wèi), 朱犇 申請人:上海開義醫(yī)藥化工有限公司