專(zhuān)利名稱(chēng)：制備阿瑞匹坦固體分散組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說(shuō)本發(fā)明提供了一種制備阿瑞匹坦固體分散組合物的方法。
背景技術(shù)：
阿瑞匹坦(Api^pitant)是由默克公司開(kāi)發(fā)上市的一種NKl受體拮抗劑，2003年經(jīng)FDA批準(zhǔn)以口服膠囊劑在美國(guó)上市，用于預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐，或者與其它止吐藥聯(lián)用來(lái)預(yù)防化療藥引起的惡心嘔吐。W09516679中首次公開(kāi)了化合物阿瑞匹坦，它的化學(xué)名稱(chēng)為 2-(R)-(I-(R)-(3，5-二 (三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-⑶-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑)甲基)_嗎啉，結(jié)構(gòu)如式I所示。阿瑞匹坦在水中幾乎不溶，在pH 2 10時(shí)阿瑞匹坦在水中的溶解度很低為3 7 μ g/ml, pH 7. 0時(shí)的Log P為4. 8。
權(quán)利要求
1.一種制備阿瑞匹坦固體分散組合物的方法，所述的阿瑞匹坦固體分散組合物中含有阿瑞匹坦和至少一種水溶性聚合物，包括以下步驟1)將阿瑞匹坦和水溶性聚合物在擠出機(jī)中粉碎、混合、熔融，擠出，其中擠出機(jī)的加熱溫度在不低于水溶性聚合物Tg值或熔點(diǎn)以下30°C到阿瑞匹坦的熔點(diǎn)之間；2)將擠出物冷卻固化，得到固體分散組合物；且水溶性聚合物是Tg值或熔點(diǎn)大于50°C的水溶性聚合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是Tg值或熔點(diǎn)為50°C 250°C 的水溶性聚合物。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是Tg值或熔點(diǎn)為80°C 200°C 的水溶性聚合物。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是Tg值或熔點(diǎn)為90°C 180°C 的水溶性聚合物。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物、聚乙二醇、Gelucire 44/14,Eudragit E100、聚氧乙烯、泊洛沙姆中的一種或幾種的混合物。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或Gelucire 44/14中的一種或幾種的混合物。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是N-乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于水溶性聚合物是共聚維酮S630和/或共聚維酮 VA64。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于阿瑞匹坦與水溶性聚合物的質(zhì)量比為 1 0. 5 10。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于阿瑞匹坦與水溶性聚合物的質(zhì)量比為 1 0. 5 5。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于阿瑞匹坦與水溶性聚合物的質(zhì)量比為 1 0. 8 1. 5。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于阿瑞匹坦固體分散組合物中，阿瑞匹坦以固體狀態(tài)存在。
13.權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于阿瑞匹坦固體分散組合物中，阿瑞匹坦以晶體形式存在。
14.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦固體分散組合物的體外溶出特征是在15分鐘時(shí)，阿瑞匹坦累積釋放至少60%，30分鐘時(shí)，累積釋放至少 80%。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦固體分散組合物的體外溶出特征是15分鐘時(shí)，阿瑞匹坦累積釋放至少70%，30分鐘時(shí)，累積釋放至少90%。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，所述的阿瑞匹坦固體分散組合物的體外溶出特征是15分鐘時(shí)，阿瑞匹坦累積釋放至少80%，30分鐘時(shí)，累積釋放至少90%。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟1)中阿瑞匹坦和水溶性聚合物是經(jīng)過(guò)預(yù)粉碎和/或預(yù)混合的。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于步驟1)中阿瑞匹坦和水溶性聚合物是預(yù)粉碎至60目以下的。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于步驟1)中阿瑞匹坦是預(yù)粉碎至80目以下的，水溶性聚合物是預(yù)粉碎至60目以下的。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于步驟1)中阿瑞匹坦是預(yù)粉碎至100目以下的，水溶性聚合物是預(yù)粉碎至60目以下的。
21.權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟1)中擠出機(jī)為雙螺桿擠出機(jī)。
22.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于步驟1)中擠出機(jī)的加熱溫度范圍從低于水溶性聚合物Tg值或熔點(diǎn)20°C到高于水溶性聚合物Tg值或熔點(diǎn)60°C。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于步驟1)中擠出機(jī)的加熱溫度范圍從低于水溶性聚合物Tg值或熔點(diǎn)10°C到高于水溶性聚合物Tg值或熔點(diǎn)50°C。
24.權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于步驟1)中擠出機(jī)的加熱溫度為80°C 200 "C。
25.權(quán)利要求對(duì)所述的方法，其特征在于步驟1)中擠出機(jī)的加熱溫度為140°C 160 "C。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說(shuō)本發(fā)明提供了一種制備阿瑞匹坦固體分散組合物的方法，其含有阿瑞匹坦和至少一種水溶性聚合物，包括以下步驟將阿瑞匹坦和水溶性聚合物在擠出機(jī)中粉碎、混合、熔融，擠出，其中擠出機(jī)的加熱溫度在不低于水溶性聚合物Tg值或熔點(diǎn)以下30℃到阿瑞匹坦的熔點(diǎn)之間，以及將擠出物冷卻固化，得到固體分散組合物。按照本發(fā)明的方法制備得到的阿瑞匹坦固體分散組合物，表現(xiàn)出在相對(duì)短的時(shí)間內(nèi)，以預(yù)料不到的高水平溶于水性介質(zhì)中，具有提高的溶出特性和顯著的物理穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61P1/08GK102525879SQ20101062421
公開(kāi)日2012年7月4日 申請(qǐng)日期2010年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月31日
發(fā)明者周文亮, 張來(lái)芳, 方曉志 申請(qǐng)人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司