一種福沙匹坦二甲葡胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，具體的說(shuō)是涉及一種福沙匹坦二甲葡胺的制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 福沙匹坦二甲葡胺（fosaprepitant dimeglumine,商品名血end)，CAS 號(hào)： 265121-04-8,結(jié)構(gòu)式如式IV所不：
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，阿瑞匹坦磷酸二芐酯（II )在路易斯 酸催化下，脫保護(hù)基得到福沙匹坦(III)
其中，R獨(dú)立地任意選自Cl~4的烷基，氰基，鹵原子，三氟甲基中的一種或幾種。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，所述的路易斯酸 催化劑選自BCl3、BF 3、AlCl3、FeCl3、NbCl5、Hg(N0 3)2、SnCl2以及鑭系元素的三氟甲磺酸鹽中 的任意一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述的一種合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，所述的路易斯酸 催化劑為BCl3或BF 3。
4. 如權(quán)利要求1所述的一種合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，化合物（II)與路 易斯酸催化劑的摩爾比為1: (〇. 1~〇. 35)。
5. -種合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，包含如下步驟：以阿瑞匹坦為 (I )起始物，膦?；蟮冒⑷鹌ヌ沽姿岫S酯（II )，經(jīng)權(quán)利要求1-4所述的路易斯酸催 化脫保護(hù)基生成福沙匹坦(III)步驟，然后與N-甲基-D-葡糖胺成鹽反應(yīng)即得福沙匹坦二甲 葡胺(IV);如下式所示：

6. 如權(quán)利要求5所述的一種合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，膦酰化所用 膦?；噭槿缡剑╒)所示物質(zhì)：
7. 如權(quán)利要求6所述的一種合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，膦?；噭榻?磷酸四芐酯、焦磷酸四氯芐酯、焦磷酸四對(duì)乙基芐酯、焦磷酸四對(duì)甲基芐酯、焦磷酸四對(duì)氯 芐酯、焦磷酸四對(duì)溴芐酯、焦磷酸四對(duì)三氟甲基芐酯、焦磷酸四對(duì)丙基芐酯、焦磷酸四對(duì)丁 基芐酯、焦磷酸四對(duì)氰基芐酯一種或幾種。
8. 如權(quán)利要求6所述的一種合成福沙匹坦(III)的方法，其特征在于，膦?；噭榻?磷酸四芐酯。
9. 如權(quán)利要求5所述的一種合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，具體步驟如 下： (1) 在堿性條件下，阿瑞匹坦（I )和膦?；噭┓磻?yīng)得到阿瑞匹坦磷酸二芐酯（II); (2) 將阿瑞匹坦磷酸二芐酯（II)用溶劑溶解，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滴加催化劑BCl3的二氯甲烷 溶液，脫芐基，得福沙匹坦粗品； (3) 將上述所得到的粗品與N-甲基-D-葡糖胺反應(yīng)即得福沙匹坦二甲葡胺(IV); 其中，步驟（1)中所述的堿選自六甲基二硅氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮 烷鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、叔戊醇鉀、戊醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、二異 丙基氨基鉀、二乙基氨基鋰、丁基鋰中的一種或幾種；步驟（2)所用溶劑選自甲醇，二氯甲 烷，三氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，乙醚，異丙醚，甲基叔丁基醚，四氫呋喃 中的一種或幾種。
10. 如權(quán)利要求9所述的一種合成福沙匹坦二甲葡胺的方法，其特征在于，步驟（3)的 具體過(guò)程為將步驟（2)所得到的粗品用甲醇溶解，加入N-甲基-D-葡糖胺攪拌反應(yīng)0. 5h以 上，繼而向其中滴加反溶劑，攪拌析晶，即得福沙匹坦二甲葡胺(IV); 其中，反溶劑任意選自丙酮，2-丁酮，甲基異丁基酮，乙醇，異丙醇，乙腈，乙酸乙酯，乙 酸丙酯，乙酸丁酯中的一種或幾種。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種福沙匹坦二甲葡胺的制備方法，以阿瑞匹坦為原料，在堿性條件下，通過(guò)膦酰化得到二芐酯中間體，并進(jìn)一步將中間體水解得到福沙匹坦，進(jìn)一步地與N-甲基-D-葡糖胺反應(yīng)，得到福沙匹坦二甲葡胺。本發(fā)明提供的方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，避免加壓氫化，安全有效，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07F9-6558, C07C215-10, C07C213-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104650142
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310600789
【發(fā)明人】趙志全, 白文欽, 孫秀玲, 王友國(guó)
【申請(qǐng)人】山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月25日