專利名稱：福沙匹坦二甲葡胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐及術(shù)后惡心和嘔吐化合物的制備方法，尤其是一種福沙匹坦二甲匍胺的制備方法。
背景技術(shù)：
由于鉬類、阿霉素等多種抗腫瘤藥物在使用過程中會產(chǎn)生嚴(yán)重的嘔吐反應(yīng)，急性劇烈的惡心、嘔吐可能導(dǎo)致患者脫水、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良，嚴(yán)重者可能因消化道粘膜損傷而出血、感染甚至死亡，從而使患者對化療心存恐懼，依從性明顯降低，結(jié)果導(dǎo)致化療減量或中止治療，嚴(yán)重影響治療效果，因而止吐藥物是抗腫瘤治療重要的輔助治療藥物，特別是中、重度嘔吐的治療藥物使用也主要集中在腫瘤的輔助治療領(lǐng)域。同時，止吐藥物也被用于術(shù)后嘔吐的預(yù)防和治療。隨著近代社會腫瘤發(fā)病率的不斷提高，止吐藥物的市場容量也水漲船高，一直呈增長態(tài)勢。2005年止吐類藥物的用藥金額為2. 5億元，到2009年已經(jīng)達 到5. 7億元。目前其藥物品種主要是5-HT3受體拮抗劑司瓊類的藥物。NK-I受體拮抗劑具有全新的作用機制的止吐藥物，抑制P物質(zhì)向腦神經(jīng)中樞發(fā)送一種產(chǎn)生惡心和嘔吐的信號，從而起到止吐作用。2003年阿瑞匹坦作為第一個NK-I受體拮抗首次在美國上市，開啟該領(lǐng)域新的研究方向。它可以明顯有效的預(yù)防化療引起的急性惡心和嘔吐，而其突出優(yōu)點是還可以同時預(yù)防化療中的嘔吐和延遲性嘔吐。2009年默克公司阿瑞匹坦銷售額為3. 13億美元，且自從其上市以來其用藥金額就一直呈現(xiàn)良好的增長態(tài)勢。而福沙匹坦是阿瑞匹坦的前體藥物，他們在藥效上是相當(dāng)?shù)?，且是注射劑型。在治療過程中，有時嘔吐患者口服給藥難以實現(xiàn)，這時就需要通過直腸或靜脈給藥的方式，所以福沙匹坦對于口服阿瑞匹坦來說是個很好的補充。福沙匹坦二甲葡胺與阿瑞匹坦屬于稱作人P物質(zhì)/神經(jīng)激肽I (NK-I)選擇性高親和性受體阻斷劑，主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號新穎的作用機制發(fā)揮作用。阿瑞匹坦對5-羥色胺(5-HT3)、多巴胺和糖皮質(zhì)激素受體極微弱或無親和性，用于治療化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐及術(shù)后惡心和嘔吐。CNlO758I2C 實施例 97 公開了一種 2_ (S)-(I-(R) _(3，5-二 (三氟甲基)苯基)乙氧基-3-(S)-(4-氟)苯基_4-(3-(1-磷?；?5氧代-4!1-1，2，4-三唑基)甲基)嗎啉雙(N-甲基-D-匍糖胺)鹽的制備方法，該方法以2-⑶-(I- (R) - (3, 5- 二( 二氟甲基)苯基)乙氧基-3-(S)-(4-氟)苯基_4-(3-(3-，4!1-5氧代-1，2，4-三唑基)甲基嗎啉和焦磷酸四芐酯在無水THF環(huán)境中，加入NaHMDS、甲醇和N-甲基-D-葡糖胺，并使用鈀碳催化劑和氫氣進行氫化還原，該方法的產(chǎn)品收率低，且反應(yīng)條件苛刻。CN101056672A公開了一種福沙匹坦的制備方法，但該方法操作復(fù)雜，反應(yīng)條件苛亥IJ，在實驗室小試中尚可嘗試，不適合中試放大以及大批量生產(chǎn)。此外，該專利所披露的制備方法最終產(chǎn)物的收率低，且副產(chǎn)物單芐酯較多，不適合醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種步驟簡單、反應(yīng)產(chǎn)率更高、副產(chǎn)物少，反應(yīng)條件易控的福沙匹坦二甲葡胺的制備方法。本發(fā)明的目的在于提供一種式I所示化合物福沙匹坦二甲葡胺的制備方法，
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法，
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述位阻堿選自六甲基二硅氮烷鈉、叔丁基鋰。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述式II化合物與焦磷酸四芐酯在位阻堿的作用下，反應(yīng)后所得產(chǎn)物加入有機溶劑與飽和鈉鹽溶液進行水洗濃縮后直接加入N-甲基-D-葡糖胺、甲醇水溶液進行催化還原。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為甲基叔丁醚，所述飽和鈉鹽溶液為飽和碳酸氫鈉溶液、硫酸氫鈉溶液。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述催化還原是在利用鈀碳催化劑進行催化氫化完成的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述鈀碳催化劑中鈀的重量百分比為 5% -10%，優(yōu)選 10%。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，式II化合物與焦磷酸四芐酯在位阻堿的作用下反應(yīng)的溫度環(huán)境為_5°C _5°C，優(yōu)選為-5°C _1°C，更優(yōu)選-3°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述方法還包括將式I化合物在甲醇中與包括乙腈的反溶劑接觸，所述反溶劑包括乙腈和乙醇或異丙醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的制備方法，其特征在于，所述方法還包括將式I化合物在甲醇中與異丙醇接觸。
全文摘要
本發(fā)明涉及福沙匹坦二甲葡胺的制備方法，具體涉及一種式I所示化合物的制備方法，式II化合物與焦磷酸四芐酯在位阻堿的作用下反應(yīng)，所得產(chǎn)物在N-甲基-D-葡糖胺存在下，經(jīng)氫化還原得到式I化合物。該制備方法步驟簡單、反應(yīng)產(chǎn)率更高、副產(chǎn)物少，反應(yīng)條件易控，適合醫(yī)藥工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號C07F9/6558GK102977142SQ201110257970
公開日2013年3月20日 申請日期2011年9月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年9月2日
發(fā)明者徐士偉, 楊寶海 申請人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司