專利名稱：6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺(以下稱為“化合物A”)的葡甲胺鹽、含有該鹽的注射制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，HlNl流感病毒在世界范圍內(nèi)流行，擔(dān)心今后會(huì)進(jìn)一步爆發(fā)強(qiáng)毒性病毒的傳播。目前，使用奧司他韋、扎那米韋、培拉米韋、拉尼米韋(Laninamivir)和金剛烷胺等作為流感的治療藥。然而，這些藥物例如存在以下缺點(diǎn)。奧司他韋無法給藥至口服困難的患者。扎那米韋難以給藥至嬰幼兒和老人。培拉米韋給藥耗時(shí)。金剛烷胺對(duì)B型流感病毒無效，出現(xiàn)了耐藥病毒。拉尼米韋為吸入藥物，不適于癡呆患者和重癥患者，也難以對(duì)嬰幼兒給藥。人們正在尋求更優(yōu)異的流感治療藥。特別是尋求可以對(duì)口服給藥困難的患者、嬰幼兒和老年人給藥的注射劑。另一方面，報(bào)道了很多改善醫(yī)藥化合物在水中的溶解性的方法。例如，已知有將水難溶性的醫(yī)藥化合物改變?yōu)闊o定形，從而提高其在水中的溶解性的方法。大體上說，與其相應(yīng)的晶體相比，無定形在水中的溶解性優(yōu)異(專利文獻(xiàn)I)。化合物A或其鹽具有優(yōu)異的抗病毒活性，作為病毒感染的治療藥有用(專利文獻(xiàn)2)。然而，化合物A相對(duì)于水的溶解度低，化合物A或其鹽的注射劑是未知的。本發(fā)明人等為了提高化合物A的水溶解性，使用常用的堿——?dú)溲趸c制備了化合物A的鈉鹽水溶液后，通 過常規(guī)方法制備了凍干制劑。通過由此制備得到的化合物A的鈉鹽為無定形的干燥粉末，期待其快速溶解。然而，與預(yù)期的相反，所獲得的凍干制劑為需要花費(fèi)很長時(shí)間才能溶解的難溶性凍干餅。即，向凍干制劑中加入溶解液后，凍干餅變?yōu)殡y溶性的塊狀物，需要花費(fèi)長時(shí)間來溶解?；衔顰的鈉鹽的無定形的凍干制劑需要花費(fèi)長時(shí)間溶解，是顯著損害了使用便利性的、不易處理的制劑。另一方面，作為凍干制劑的制備方法，已知設(shè)有退火工序的方法。然而，退火工序?qū)龈芍苿┑娜芙庑詭淼挠绊懸蛭镔|(zhì)的不同而不同。因此，通過反復(fù)試驗(yàn)進(jìn)行了不懈的研究(非專利文獻(xiàn)I)?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1:日本專利第3413406號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2:國際公開第00/10569號(hào)小冊(cè)子非專利文獻(xiàn)1:醫(yī)藥品的開發(fā)，第11卷，第393頁，2000年

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的課題
謀求溶解性優(yōu)異的化合物A或其鹽的注射制劑。解決課題的手段本發(fā)明人等為了實(shí)現(xiàn)上述目的，進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):(I)化合物A的葡甲胺鹽(以下稱為“鹽A”)中存在無定形和晶體；(2)鹽A相對(duì)于水的溶解度高；(3)鹽A的無定形相對(duì)于水的溶解速度、鹽A的晶體相對(duì)于水的溶解速度和粉碎了的鹽A的晶體相對(duì)于水的溶解速度顯著地快；(4)填充有鹽A的無定形、鹽A的晶體和/或粉碎了的鹽A的晶體的制劑的溶解性優(yōu)異。S卩，通過冷凍干燥鹽A的水溶液，可制備鹽A的無定形。該無定形相對(duì)于水的溶解度高，溶解速度顯著地快。因此，填充有鹽A的無定形的制劑的溶解性優(yōu)異，可有效用作注射制劑。通過從鹽A的溶液中析出結(jié)晶，可制備鹽A的晶體。該晶體相對(duì)于水的溶解度高，溶解速度顯著地快。因此，填充有鹽A的晶體的制劑的溶解性優(yōu)異，可有效用作注射制劑。另外，粉碎了的鹽A的晶體相對(duì)于水的溶解度高，溶解速度顯著地快。因此，填充有粉碎了的鹽A的晶體的制劑的溶解性優(yōu)異，可有效用作注射制劑。

作為將粉體等填充至小瓶中的方法，已知有粉末填充法。但是，與將溶液分成一小份一小份的方法相比，粉末填充法難以準(zhǔn)確控制填充量，容易混入微小的異物。因此，作為固態(tài)注射劑的制備方法，利用冷凍干燥的制備方法是可靠性最高的方法。本發(fā)明人等進(jìn)行了深研究后，結(jié)果發(fā)現(xiàn):通過在冷凍干燥中控制一次冷凍后的升溫時(shí)的溫度(晶析溫度)的范圍，可制備晶析時(shí)間短、且溶解速度顯著快的鹽A晶體的凍干制齊U。即，通過設(shè)置凍干的一次冷凍后的升溫工序，可制備鹽A的晶體。該晶體即使不粉碎，相對(duì)于水的溶解度也較高，溶解速度顯著地快。因此，填充有該晶體的制劑的溶解性優(yōu)異，可有效用作注射制劑。本發(fā)明人等進(jìn)行了更為深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn):通過在待凍干的鹽A的水溶液中混合添加劑，可制備出更優(yōu)異的凍干制劑，至此完成了本發(fā)明。另一方面，已知通過對(duì)水合物的晶體進(jìn)行脫水，晶體會(huì)轉(zhuǎn)變成無定形(Yu L.，Advanced Drug Delivery Reviews,第 48 卷，第 29 頁，2001 年)。但是，對(duì)于本發(fā)明的鹽A的晶體，即使在凍干時(shí)實(shí)施脫水操作，也不會(huì)轉(zhuǎn)變成無定形。而且，本發(fā)明的鹽A的凍干制劑與化合物A的鈉鹽的無定形的凍干制劑相比，溶解性優(yōu)異，穩(wěn)定性極為良好。通過本發(fā)明的制備方法，可制備出優(yōu)異的鹽A晶體的凍干制劑。該凍干制劑易于確保無菌性、易于除去不溶性異物，是利用價(jià)值高的注射劑。S卩，本發(fā)明如下所述。1.鹽A或其水合物。鹽A或其水合物相對(duì)于水的溶解度高，溶解速度顯著地快。2.鹽A或其水合物的晶體。該晶體相對(duì)于水的溶解度高，溶解速度顯著地快。3.鹽A的無定形。該無定形相對(duì)于水的溶解度高，溶解速度顯著地快。4.含有鹽A或其水合物的注射制劑。該注射制劑的溶解性優(yōu)異。5.含有鹽A或其水合物的晶體的注射制劑。該注射制劑的溶解性優(yōu)異。
6.含有鹽A或其水合物的無定形的注射制劑。該注射制劑的溶解性優(yōu)異。7.上述4或5所述的注射制劑，還含有氨基酸類和糖類、或氨基酸類和糖醇類。該注射制劑的溶解性優(yōu)異。8.含有鹽A的凍干制劑。該凍干制劑的溶解性優(yōu)異。9.含有鹽A的晶體的凍干制劑。該凍干制劑的溶解性優(yōu)異。10.含有鹽A的無定形的凍干制劑。該凍干制劑的溶解性優(yōu)異。11.上述8或9所述的凍干制劑，還含有氨基酸類和糖類、或氨基酸類和糖醇類。該凍干制劑的溶解性優(yōu)異。12.含有鹽A的晶體的凍干制劑的制備方法，其特征在于包括以下工序:(I)冷卻含有化合物A和葡甲胺的水溶液，制備冷凍體的工序；(2)升溫冷凍體的工序；(3)再次冷卻冷凍體的工序；和(4)進(jìn)行冷凍干燥的工序。通過該制備方法，可制備出晶析時(shí)間短、且溶解速度顯著快的鹽A晶體的凍干制劑。13.上述12所述的制備方法，其中，在升溫冷凍體的工序中的冷凍體的到達(dá)溫度在-20 _5°C的范圍。通過將冷凍體的到達(dá)溫度設(shè)定在-20 _5°C的范圍，可制備出更優(yōu)異的鹽A晶體的凍干制劑。發(fā)明效果本發(fā)明的鹽A相對(duì)于水 的溶解性優(yōu)異，作為注射制劑的原藥有用。另外，填充有本發(fā)明的鹽A的制劑，作為溶解性和穩(wěn)定性優(yōu)異、且外觀良好的注射制劑有用。進(jìn)而，本發(fā)明的鹽A的制備方法，作為溶解性和穩(wěn)定性優(yōu)異、且外觀良好的鹽A的晶體的凍干制劑的制備方法有用。
具體實(shí)施例方式以下詳細(xì)說明本發(fā)明。化合物A可以按照例如專利文獻(xiàn)2中記載的方法制備。予以說明，化合物A中存在作為互變異構(gòu)體的6-氟-3-氧代-3，4- 二氫-2-吡嗪甲酰胺。本發(fā)明也包括該化合物。本發(fā)明的鹽A和含有該鹽的注射制劑可以按照例如下述的制備方法制備。制備方法I鹽A的一水合物的晶體將化合物A和葡甲胺加入水中，加熱溶解后，添加2-丙醇，濾取析出的結(jié)晶，從而可制備鹽A的一水合物的晶體。水量相對(duì)于化合物A為I 10倍量(v/w)即可，優(yōu)選為其2 4倍量(v/w)。葡甲胺的量相對(duì)于化合物A為1.0倍摩爾以上即可，優(yōu)選為其1.0 1.5倍摩爾。與葡甲胺的反應(yīng)溫度為30 100°C即可，優(yōu)選40 80°C。2-丙醇的量相對(duì)于化合物A為5 50倍量(v/w)即可，優(yōu)選為其10 15倍量(v/w)。通過將如上所述得到的鹽A的一水合物的晶體和/或粉碎了的鹽A的一水合物的晶體填充至小瓶中，可以制備注射制劑。制備方法2鹽A的無水物的晶體可以通過將鹽A的一水合物的晶體在-20 60°C、在減壓下靜置來制備鹽A的無水物的晶體。靜置的時(shí)間為0.5 120小時(shí)即可，優(yōu)選I 72小時(shí)。減壓程度沒有特別限定，為IOOPa以下即可，優(yōu)選50Pa以下。另外，可以通過將鹽A的一水合物的晶體在加熱下靜置來制備鹽A的無水物的晶體。加熱溫度為30°C以上即可，優(yōu)選50°C 110°C，進(jìn)一步優(yōu)選50°C 90°C?？梢酝ㄟ^將按照上述得到的鹽A的無水物的晶體和/或粉碎了的鹽A的無水物的晶體填充至小瓶中來制備注射制劑。另外，在將鹽A的一水合物的晶體粉碎后，與上述同樣地進(jìn)行干燥，也可制備鹽A的無水物的注射制劑。制備方法3鹽A的無定形(凍干)可以通過對(duì)化合物A和葡甲胺的水溶液進(jìn)行冷凍干燥來制備鹽A的無定形。水量相對(duì)于化合物A為10 100倍量(v/w)即可，優(yōu)選為其10 50倍量(v/w)。葡甲胺以水溶液的pH為4.0 10，優(yōu)選7.0 9.0的方式來添加。凍干可按如下操作進(jìn)行:例如，將化合物A和葡甲胺的水溶液在-40°C以下冷凍后，維持崩解溫度以下的產(chǎn)產(chǎn)品溫度度。制備方法4鹽A的晶 體(凍干)( I)第一工序(一次冷凍工序)通過冷凍化合物A和葡甲胺的水溶液，可獲得無定形的冷凍體。水量相對(duì)于化合物A為10 100倍量(v/w)即可，優(yōu)選為其10 50倍量(v/w)。葡甲胺以水溶液的pH為4.0 10、優(yōu)選7.0 9.0的方式來添加。一次冷凍工序的溫度只要在崩解溫度以下即可。對(duì)于本發(fā)明，優(yōu)選為-60 -40 0C ο一次冷凍工序的時(shí)間在I 10小時(shí)即可，優(yōu)選為2 5小時(shí)。( 2 )第二工序(退火工序)通過將無定形的冷凍體升溫，并保持一定時(shí)間(退火)，進(jìn)行結(jié)晶化，可得到結(jié)晶性的冷凍體。對(duì)于退火工序的溫度，只要是在不引起無定形冷凍體的融解、且能夠維持冷凍體冷凍的范圍內(nèi)進(jìn)行結(jié)晶化的溫度即可，優(yōu)選為-20 -2°C，更優(yōu)選為-20 -5°C，進(jìn)一步優(yōu)選為-15 -5°C。退火工序的保持時(shí)間在0.5 48小時(shí)即可，優(yōu)選為I 24小時(shí)。( 3 )第三工序(二次冷凍工序)接著，對(duì)結(jié)晶性冷凍體進(jìn)行再次冷卻。二次冷凍工序的溫度優(yōu)選-60 _30°C。二次冷凍工序的時(shí)間在I 10小時(shí)即可，優(yōu)選為2 5小時(shí)。(4)第四工序(凍干工序)接著，可通過進(jìn)行減壓處理來制備凍干制劑。該工序可以按照通常實(shí)施凍干的方法來進(jìn)行，例如，可以通過一次干燥工序和二次干燥工序的2步工序來進(jìn)行。
一次干燥工序在減壓下、維持共晶點(diǎn)以下的產(chǎn)品溫度來實(shí)施，伴隨著水分從冷凍體中升華，會(huì)引起溫度下降，因此，機(jī)器的設(shè)定溫度可以在共晶點(diǎn)以上。冷凍體的溫度為-40 _3°C即可，優(yōu)選為-30 _5°C。此時(shí)機(jī)器的設(shè)定溫度為-20 60°C即可，優(yōu)選為-10 50°C。一次干燥工序的減壓程度沒有特別限定，在IOOPa以下即可，優(yōu)選為50Pa以下。伴隨升華的水分的減少，溫度下降趨于緩和，其結(jié)果，產(chǎn)品溫度上升，產(chǎn)品溫度與設(shè)定溫度基本一致。通常，將這一時(shí)間點(diǎn)判定為一次干燥工序完成。接著，實(shí)施二次干燥工序。二次干燥工序在室溫以上實(shí)施，優(yōu)選為30 60°C。在二次干燥工序中，為促進(jìn)水分脫去而提高減壓度。減壓度為0.5 IOPa即可，優(yōu)選為I 5Pa。二次干燥工序可以持續(xù)進(jìn) 行至產(chǎn)品溫度與設(shè)定溫度基本一致、產(chǎn)品溫度基本上不發(fā)生變化的時(shí)間點(diǎn)。通過該制備方法制備的鹽A晶體的粉末X射線衍射圖與通過制備方法2制備的鹽A的無水物的晶體的粉末X射線衍射圖相同。即，通過該制備方法可以制備鹽A的無水物的晶體的凍干制劑。予以說明，在制備本發(fā)明的凍干制劑時(shí)，滅菌處理等可以按照通常的步驟來實(shí)施。本發(fā)明的制備方法不使用有機(jī)溶劑，因此在凍干制劑中不存在殘留溶劑。本發(fā)明的凍干制劑對(duì)人體是安全的。若沒有特別記載，粉末X射線衍射的測定條件如下所述。粉末X射線衍射的測定條件使用的X射線:CuK a施加電壓:40kV施加電流:40mA掃描軸:2 9掃描范圍:2 0 =2 40°予以說明，粉末X射線衍射的特征峰有時(shí)會(huì)因測定條件而變動(dòng)。通常，2 0會(huì)產(chǎn)生±0.2°范圍內(nèi)的誤差。因此，“用20表示的X。的衍射角度”是指“用20表示的((X-0.2) (X + 0.2))。的衍射角度”。作為本發(fā)明的鹽A，可舉出一水合物的晶體、無水物的晶體和無定形。另外，晶體包括各種形狀的晶體。本發(fā)明的含有鹽A的凍干制劑中，可以添加用于改善溶解度和/或外觀的添加物。通過加入添加物，可擴(kuò)大退火工序的溫度范圍。作為添加物，可舉出氨基酸類、糖類、糖醇類、鹽類、尿素、乙脲、肌酸酐、煙酰胺和氨丁三醇等，這些添加物可使用I種或混合2種以上使用。作為優(yōu)選的添加物，可舉出氨基酸類、糖類、糖醇類、鹽類、尿素、肌酸酐、煙酰胺和氨丁三醇。作為氨基酸類，可舉出甘氨酸、L-丙氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-異亮氨酸、?；撬帷L-蛋氨酸、L-蘇氨酸、L-谷氨酰胺、L-谷氨酸鈉、乙酰色氨酸和L-組氨酸等，更優(yōu)選甘氨酸、L-丙氨酸、?；撬岷蚅-組氨酸，進(jìn)一步優(yōu)選甘氨酸和L-丙氨酸。
作為糖類，可舉出海藻糖、麥芽糖、葡萄糖、乳糖、精制白糖、果糖、右旋糖酐和環(huán)糊精等，更優(yōu)選海藻糖、麥芽糖、葡萄糖、乳糖和精制白糖，進(jìn)一步優(yōu)選海藻糖和精制白糖。作為糖醇類，可舉出D-山梨糖醇、木糖醇、肌醇和D-甘露糖醇等。作為鹽類，可舉出乙酸鈉、乳酸鈉、L-酒石酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、苯甲酸鈉和辛酸鈉等，更優(yōu)選乙酸鈉、乳酸鈉和苯甲酸鈉。進(jìn)而，優(yōu)選將氨基酸類和糖類、或者氨基酸類和糖醇類配混在一起使用，更優(yōu)選組合使用氨基酸類和糖類。作為氨基酸類，優(yōu)選可舉出甘氨酸和L-丙氨酸。作為糖類，優(yōu)選可舉出海藻糖和精制白糖。作為糖醇類，優(yōu)選可舉出D-山梨糖醇、木糖醇和D-甘露糖醇。另外，可根據(jù)需要在本發(fā)明的制劑中添加通常使用的滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、 表面活性劑、無痛劑和/或防腐劑等。作為滲透壓調(diào)節(jié)劑，可舉出氯化鈉、甘油和丙二醇等。作為pH調(diào)節(jié)劑和/或緩沖劑，可舉出鹽酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、乳酸、馬來酸、檸檬酸、酒石酸、抗壞血酸和苯甲酸等酸；碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、檸檬酸二鈉和亞硫酸鈉等鹽；氫氧化鈉、氨丁三醇、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、L-精氨酸和L-賴氨酸等堿。作為增溶劑，可舉出聚乙二醇和精制大豆卵磷脂等。作為穩(wěn)定劑，可舉出亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、焦磷酸鈉、硫代硫酸鈉、間磺基苯甲酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、乙二胺、依地酸鈉、巰基乙酸、葡糖酸鈉、L-谷氨酸鉀、L-賴氨酸-L-谷氨酸鹽、硫酸軟骨素鈉、白蛋白、L-天冬氨酸、L-半胱氨酸和二丁羥基甲苯等。作為表面活性劑，可舉出脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇和聚山梨酯等。作為無痛劑，可舉出利多卡因、普魯卡因、美普卡因和苯甲醇等。作為防腐劑，可舉出甲酚、苯酚、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、苯扎氯銨和芐索氯銨等。本發(fā)明的注射制劑中的有效成分的給藥量根據(jù)用法、患者年齡、性別、疾病狀況、其他條件等適當(dāng)確定，對(duì)于成人，通常每天給藥0.1 100mg/kg即可。本發(fā)明的注射制劑中的化合物A的含量為10 6000mg，優(yōu)選為100 2000mg。配合在本發(fā)明的注射制劑中的用于改善溶解性和/或外觀的添加物相對(duì)于化合物 A 為 0.1 115% (w/w),優(yōu)選為 5 65% (w/w)。實(shí)施例以下通過實(shí)施例和試驗(yàn)例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于此。DMSO-Cl6是指氘代二甲亞砜。含水率通過卡爾-費(fèi)歇爾(Karl-Fisher)法測定。實(shí)施例1將10.0g化合物A和15.(^葡甲胺在301^水中的混懸液加熱至501:，使之溶解。在40°C滴加120mL的2-丙醇后，冷卻至5°C，并在相同溫度攪拌I小時(shí)。濾取固體物質(zhì)，得到鹽A的一水合物的淡黃色晶體21.3g。含水率:5.2%1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 (ppm): 10.43 (1H, brs), 7.93 (1H, d, J=9.0Hz), 7.27 (1H，brs)，3.90-3.80 (1H, m)，3.70-3.55 (2H, m)，3.55-3.35 (3H, m)，3.05-2.85 (2H, m)，2.54 (3H，s)鹽A的一水合物晶體的粉末X射線衍射如

圖1和表I所示。[表 I]
權(quán)利要求
1.6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽或其水合物。
2.6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽或其水合物的晶體。
3.6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽的無定形物。
4.注射制劑，含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽或其水合物。
5.權(quán)利要求4所述 的注射制劑，其中，6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽或其水合物為晶體。
6.權(quán)利要求4所述的注射制劑，其中，6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽或其水合物為無定形物。
7.權(quán)利要求4或5所述的注射制劑，還含有氨基酸類和糖類、或者氨基酸類和糖醇類。
8.凍干制劑，含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽。
9.權(quán)利要求8所述的凍干制劑，其中，6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽為晶體。
10.權(quán)利要求8所述的凍干制劑，其中，6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽為無定形物。
11.權(quán)利要求8或9所述的凍干制劑，還含有氨基酸類和糖類、或者氨基酸類和糖醇類。
12.含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽的晶體的凍干制劑的制備方法，其特征在于包括以下工序: (1)冷卻含有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺和葡甲胺的水溶液，制備冷凍體的工序； (2)升溫冷凍體的工序； (3)再次冷卻冷凍體的工序；和 (4)進(jìn)行冷凍干燥的工序。
13.權(quán)利要求12所述的制備方法，其中，在升溫冷凍體的工序中的冷凍體的到達(dá)溫度為-20 _5°C的范圍。
全文摘要
填充有6-氟-3-羥基-2-吡嗪甲酰胺的葡甲胺鹽的制劑的溶解性優(yōu)異，可有效用作注射制劑。
文檔編號(hào)A61K31/4965GK103209967SQ20118005509
公開日2013年7月17日 申請(qǐng)日期2011年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者高倉惠子, 中松奈美香, 竹島佐紀(jì)子, 中島隆喜 申請(qǐng)人:富山化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社