制備福沙匹坦二甲葡胺中間體的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種巧-[(2R)-[(lR)-1-[3,5-二（H氣甲 基）苯基]己氧基]-3做-(4-氣苯基）嗎晰-4-基]甲基]-5-氧代-4, 5-二氨-[1,2， 4]-H哇-1-基]麟酸二予醋的新制備方法，該化合物為重要的醫(yī)藥中間體，用于制備止吐 藥福沙匹坦二甲葡胺。
【背景技術(shù)】
[000引 福沙匹坦二甲葡胺腳saprepitant dimeglumine,商品名血end)，該藥由默克公 司研制，用于治療化療引起的急性和延遲性惡也及嘔吐。CAS號；265121-04-8,結(jié)構(gòu)式如下 所示：
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種制備式III化合物的方法， 所述方法包括：
步驟一 ：3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮與膦?；噭┰趬A的催化下在溶劑中發(fā)生膦 ?；磻?； 步驟二：在堿的作用下，將步驟一所得產(chǎn)物與[2R-2a (R)，3a]-2-[l-[3,5_二（三氟 甲基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）-3_嗎啉鹽酸鹽在溶劑中反應生成式III化合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一所用的膦?；噭槎?芐基磷酰氯、焦磷酸四芐酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一中3-氯甲基-1，2, 4-三 唑啉-5-酮與膦?；噭┑哪柋葹镮: I. 1~1. 2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一所用的堿為六甲基二硅 氮烷鈉、六甲基二硅氮烷鉀、六甲基二硅氮烷鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、戊醇 鈉、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、二異丙基氨基鉀、二乙基氨基鋰、丁基鋰中的一種或幾 種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一中3-氯甲基-1，2, 4-三 唑啉-5-酮與堿的摩爾比為1:2. 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟一中所用的反應溶劑為二 氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚、四氫 呋喃、甲基四氫呋喃中的一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟二中 [2R_2 a (R)，3 a ]-2-[1_[3, 5_二（二氣甲基）苯基]乙氧基]-3_(4_氣苯基）_3_嗎琳鹽 酸鹽與3-氯甲基-1，2, 4-三唑啉-5-酮的摩爾比為0. 8~1:1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟二中所用的堿為甲醇鈉、 乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔戊醇鈉、戊醇鈉、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶、DMAP、 DIPEA、2, 6-二甲基吡啶中的一種或幾種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述步驟二中 [2R_2 a (R)，3 a ]-2-[1_[3, 5_二（二氣甲基）苯基]乙氧基]-3_(4_氣苯基）_3_嗎琳鹽 酸鹽與堿的摩爾比為1:1. 1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟二中所用的溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇、丙酮、2-丁酮、甲基異丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲 烷、三氯甲烷、二氯乙烷、DMSO、DMF中的一種或幾種。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種福沙匹坦二甲葡胺中間體的制備方法。該技術(shù)方案具體為3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮與膦?；噭┰趬A的催化下發(fā)生膦酰化反應；在堿作用下，膦?；磻卯a(chǎn)物與[2R-2α(R),3α]-2-[1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-3-嗎啉鹽酸鹽反應生成目標化合物。該技術(shù)方案中所述膦?；磻僮骱唵危磻獥l件溫和，收率高，純度好，后處理簡單高效；所選原料理化性質(zhì)穩(wěn)定，方便控制，價廉易得，具有較大的實施價值，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07F9-6558
【公開號】CN104650143
【申請?zhí)枴緾N201310602527
【發(fā)明人】趙志全, 白文欽, 王友國, 孫秀玲, 代少剛
【申請人】山東新時代藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請日】2013年11月25日