一種可用于合成辛伐他汀銨鹽的?；w的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種可用于合成辛伐他汀銨鹽的?；w的制備方法，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2-巰基乙醇與2,2-二甲基丁酰氯先在-5~+5℃下反應(yīng)2~6小時(shí)，然后在20~30℃下反應(yīng)8~12小時(shí)，生成2,2-二甲基丁酸-2-巰代乙醇酯，然后2,2-二甲基丁酸-2-巰代乙醇酯與乙酰氯在0~10℃下反應(yīng)2~3小時(shí)，然后在20~30℃下反應(yīng)6~12小時(shí)，生成辛伐他汀銨鹽側(cè)鏈的?；w2,2-二甲基丁酸-2-巰代乙氧基乙酸酯。本發(fā)明中辛伐他汀銨鹽側(cè)鏈的?；w2,2-二甲基丁酸-2-巰代乙氧基乙酸酯的合成原料便宜易得，且合成工藝簡(jiǎn)單，易于放大；2-巰基乙醇沸點(diǎn)低，易于回收套用，減少污染，進(jìn)一步降低了成本，產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)。
【專利說(shuō)明】一種可用于合成辛伐他汀銨鹽的酰基供體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種可用于合成辛伐他汀銨鹽的?；w的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]辛伐他汀由美國(guó)默克公司開(kāi)發(fā)的他汀類(statin)的降血脂藥物，為羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，為血脂調(diào)節(jié)劑。該品于1988年首次上市，1991年12月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，2000年美國(guó)默克的舒降之(Zocor)在全球銷售榜上排在第二名，銷售額為52.8億美元，2001年達(dá)到66.7億美元，2002年為55.8億美元，具有巨大的市場(chǎng)需求。
[0003]辛伐他汀是以洛伐他汀為原料半合成而成的HMG-CoA還原酶抑制劑，土曲霉發(fā)酵
產(chǎn)物的合成衍生物，其合成流程圖如下:
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種可用于合成辛伐他汀銨鹽的?；w的制備方法，其特征在于:在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，2-巰基乙醇與2，2-二甲基丁酰氯先在-5~+ 5°C下反應(yīng)2飛小時(shí)，然后在2(T30°C下反應(yīng)8~12小時(shí)，生成2，2-二甲基丁酸-2-巰代乙醇酯，然后所述的2，2-二甲基丁酸-2-巰代乙醇酯與乙酰氯在(TlO°C下反應(yīng)2~3小時(shí)，然后在2(T30°C下反應(yīng)6~12小時(shí)，生成所述的酰基供體2，2- 二甲基丁酸-2-巰代乙氧基乙酸酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酰基供體的制備方法，其特征在于:所述的2-巰基乙醇與所述的2，2- 二甲基丁酰氯的質(zhì)量比為0.5^0.75:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的?；w的制備方法，其特征在于:所述的2，2-二甲基丁酸-2-巰代乙醇酯與所述的乙酰氯的質(zhì)量比為1.5~2:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的?；w的制備方法，其特征在于:所述的2-巰基乙醇與所述的乙酰氯的質(zhì)量比為0.7~0.8:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的?；w的制備方法，其特征在于:具體包括如下步驟: 步驟(1):在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，所述的2-巰基乙醇與所述的2，2-二甲基丁酰氯在有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)生成所述的2，2-二甲基丁酸-2-巰代乙醇酯粗品，然后向反應(yīng)體系中加入冰水，調(diào)節(jié)pH為6.5^7.5，分離有機(jī)相，所述的有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾、去溶劑后，即得所述的2，2- 二甲基丁酸-2-巰代乙醇酯； 步驟( 2):在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，所述的2，2-二甲基丁酸-2-巰代乙醇酯與所述的乙酰氯在所述的有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)生成2，2- 二甲基丁酸-2-巰代乙氧基乙酸酯粗品，然后向反應(yīng)體系中加入冰水，調(diào)節(jié)PH為6.5^7.5，分離有機(jī)相，所述的有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾、去溶劑后，即得所述的2，2- 二甲基丁酸-2-巰代乙氧基乙酸酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的?；w的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷和三乙胺的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的?；w的制備方法，其特征在于:具體包括如下步驟: 步驟(1):在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，所述的2-巰基乙醇與所述的2，2-二甲基丁酰氯在有機(jī)溶劑的存在下反應(yīng)生成所述的2，2- 二甲基丁酸-2-巰代乙醇酯粗品； 步驟(2):向步驟(1)的反應(yīng)體系中滴加所述的乙酰氯，反應(yīng)生成2，2-二甲基丁酸-2-巰代乙氧基乙酸酯粗品，然后向反應(yīng)體系中加入冰水，調(diào)節(jié)pH為6.5^7.5，分離有機(jī)相，所述的有機(jī)相經(jīng)干燥、過(guò)濾、去溶劑后，即得所述的2，2-二甲基丁酸-2-巰代乙氧基乙酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的?；w的制備方法，其特征在于:所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、三乙胺、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中的一種或多種的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的?；w的制備方法，其特征在于:所述的反應(yīng)還在無(wú)水碳酸鉀或無(wú)水碳酸鈉的存在下進(jìn)行。
【文檔編號(hào)】C07C327/28GK103772247SQ201410003821
【公開(kāi)日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2014年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月6日
【發(fā)明者】陶軍華, 李斌, 鄧陽(yáng)生 申請(qǐng)人:蘇州漢酶生物技術(shù)有限公司