專利名稱：一種頭霉素中間體化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)中頭孢類化合物的制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種頭霉素中間體化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭霉素可以認(rèn)為是頭孢菌素的一個(gè)重要分支，其￠-內(nèi)酰胺環(huán)上的C7位有一個(gè)反式甲氧基，使本類抗生素具有較強(qiáng)的耐3 -內(nèi)酰胺酶性能，對(duì)最常見的易產(chǎn)生3 -內(nèi)酰胺酶的厭氧菌如脆弱擬桿菌(Bacterooides fragilis,Bf)等有很強(qiáng)的抗菌力，而這恰恰是普通頭孢菌素的短板。目前全球市場(chǎng)上常見的頭霉素有頭孢米諾鈉、頭孢美唑鈉、頭孢替坦二鈉和頭孢西丁鈉等，其中僅頭孢米諾鈉為結(jié)晶形式，其他一般為非結(jié)晶；此外，目前頭霉素中間體也少有結(jié)晶。非結(jié)晶的頭孢菌素，其化學(xué)穩(wěn)定性往往較差，儲(chǔ)存過程中容易降解，導(dǎo)致雜質(zhì)增加從而加大臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。因此結(jié)晶的純化作用，對(duì)頭霉素及其中間體的質(zhì)量控制而言尤為必要。

CN101302226A (CN200810016691.9)提供一種頭霉素中間體化合物及其游離酸的制備方法，具體涉及7 ^ -溴乙酰胺-7 a -甲氧基-3_[ (1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸或三乙胺鹽形式的70-溴乙酰胺-7a-甲氧基-3-[(l-甲基-1H-四氮唑-5-基硫)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。該方法不需要特別低的溫度，也不需要柱純化，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，并且產(chǎn)品純度好，廣泛應(yīng)用于制備頭孢米諾、頭孢美唑和頭孢替坦等頭霉素類抗生素。但是，該發(fā)明的羧酸為無(wú)定形產(chǎn)品，其引濕性較強(qiáng)，而其三乙胺鹽因水溶性好，同樣具有較強(qiáng)的引濕性，不利于長(zhǎng)期儲(chǔ)存。本發(fā)明引用該專利文件全文作為現(xiàn)有技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容
基于頭霉素類抗生素制備中普遍存在的純化困難問題，本發(fā)明提供一種頭霉素中間體化合物以及該化合物的制備方法。該化合物具有純度高、穩(wěn)定性好、易于存放、使用方便及適用性較廣的特點(diǎn)。本發(fā)明的頭霉素中間體化合物即7 P -氯乙酰胺-7 a -甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二環(huán)己基胺鹽，具有式(I)的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明技術(shù)方案如下:一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的頭霉素中間體化合物:
權(quán)利要求
1.一種式(I)結(jié)構(gòu)的頭霉素中間體化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的頭霉素中間體化合物，其特征在于是在特定的溶劑中，由以下式(II)結(jié)構(gòu)的化合物與二環(huán)己基胺直接反應(yīng)成鹽、析晶制得:
3.權(quán)利要求1所述的式(I)結(jié)構(gòu)的頭霉素中間體化合物的制備方法，包括步驟如下: (1)將式(II)結(jié)構(gòu)的化合物溶于特定的溶劑中，加入二環(huán)己基胺進(jìn)行成鹽反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20 50°C ;所述二環(huán)己基胺與式(II)結(jié)構(gòu)的化合物的物質(zhì)的量比為(0.5 5):1 ; 所述特定的溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、四氫呋喃、(Cu)羧酸(C卜4)酯、碳酸二甲酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之一或其任意組合； (2)將步驟(I)制得的料液進(jìn)行養(yǎng)晶，使析晶完全，離心或過濾，洗滌，抽干；所得固體于30 50°C真空干燥至水分小于1%，得結(jié)晶，即為式(I)結(jié)構(gòu)的頭霉素中間體化合物。
4.如權(quán)利要求3所述的式(I)結(jié)構(gòu)的頭霉素中間體化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)成鹽反應(yīng)時(shí)二環(huán)己基胺與式(II)結(jié)構(gòu)的化合物的物質(zhì)的量比為I 3:1。
5.如權(quán)利要求3所述的式(I)結(jié)構(gòu)的頭霉素中間體化合物的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的成鹽反應(yīng)溫度為0 20°C。
6.如權(quán)利要求3所述的式(I)結(jié)構(gòu)的頭霉素中間體化合物的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的洗滌使用以下溶劑:丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或碳酸二甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭霉素中間體化合物及其制備方法。頭霉素中間體化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)，是在特定的溶劑中由7β-氯乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸與二環(huán)己基胺直接反應(yīng)成鹽、析晶制得。本發(fā)明的頭霉素中間體化合物具有純度高和穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，有利于改善頭霉素終產(chǎn)品如頭孢米諾鈉、頭孢美唑鈉和頭孢替坦二鈉的純度，利于大規(guī)模生產(chǎn)應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C209/00GK103193796SQ20131011158
公開日2013年7月10日 申請(qǐng)日期2013年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月1日
發(fā)明者湯沸, 符淙淙, 趙衛(wèi)良, 王勇進(jìn) 申請(qǐng)人:齊魯安替(臨邑)制藥有限公司