两个人的电影免费视频_国产精品久久久久久久久成人_97视频在线观看播放_久久这里只有精品777_亚洲熟女少妇二三区_4438x8成人网亚洲av_内谢国产内射夫妻免费视频_人妻精品久久久久中国字幕

艾氟康唑中間體及其制備方法

文檔序號:9742353閱讀:1091來源:國知局
艾氟康唑中間體及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術領域,具體涉及一種艾氟康唑中間體及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 艾氟康唑(式I所示),化學名為(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亞甲基哌啶-1-基)-1-(1Η-1,2,4-三唑-1-基)丁烷-2-醇,是由日本科研制藥株式會社,授權加拿大瓦利安 特國際制藥公司的全權子公司陶氏制藥公司一起研發(fā)并推出的一種三唑類局部抗真菌藥 物。2014年6月,該藥被美國FDA批準上市。2014年9月,艾氟康唑用于治療甲癬在日本推出。
[0004] 艾氟康唑的制備方法已有研究報道,PCT專利申請W02009426734、W02006059759和 TO2012029836報道了艾氟康唑及其類似物的合成方法。其方法是通過(2R,3R) -2- (2,4-二 氟苯基)-3-甲基-2-[(1Η-1,2,4-三唑-1-基)甲基]環(huán)氧乙烷(式II所示)和4-亞甲基哌啶 (式III所示)進行開環(huán)、縮合反應,制得艾氟康唑(I);其反應式如下所示:
[0006] 該方法所需中間體(II)合成比較復雜,存在步驟長、原料及催化劑難得和收率不 尚等弊端,
[0007] 后續(xù)專利CN201410498374.0報道使用中間體(IV)與硝基乙烷經加成得到消旋混 合物,然后經手性拆分、還原、取代得到艾氟康唑(I);其反應式如下所示:
[0008]
[0009] 該類方法使用拆分方式,后續(xù)再經過多個化學反應步驟,后處理較為復雜,整個路 線所得產物收率低,生產成本較高,操作不簡便,不利于工業(yè)化生產。

【發(fā)明內容】

[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明第一方面提供了一種具有原料易得、工藝簡潔、反應條件溫和且適合工業(yè) 化的艾氟康唑(I)的新的制備方法。
[0012] 本發(fā)明第二方面提供制備艾氟康唑的中間體化合物(VI)及其制備方法。
[0013]發(fā)明詳述
[0014] 第一方面,本發(fā)明提供了一種艾氟康唑新的制備方法,其包括以下步驟:
[0015] a)丙氨酸與N,0-二甲基鹽酸羥胺反應制得化合物(VII);
[0016] b)化合物(VII)通過二碳酸二叔丁酯上保護制得化合物(VIII);
[0017] c)化合物(VIII)與化合物(IVV)反應制得化合物(V);
[0018] d)化合物(V)與三甲基碘化亞砜反應制得化合物(VV);
[0019] e)化合物(VV)與1,2,4-三氮唑反應制得化合物(VI);
[0020] f)然后化合物(VI)經過脫保護反應制得化合物(VVI);
[0021 ] g)化合物(VVI)與化合物(VVII)反應制得化合物(I)。
[0022]本發(fā)明所述的艾氟康唑新的制備方法反應式如下所示:
[0024]第二方面,本發(fā)明還提供了一種艾氟康唑中間體化合物(VI)及其制備方法,該化 合物(VI)可作為制備艾氟康唑的重要中間體。
[0025] 一種制備化合物(VI)的方法,包括化合物(VV)與1,2,4-三氮唑在堿存在下經開環(huán) 反應制得化合物(VI),反應式如下所示:
[0027]在一些實施方式中,所述開環(huán)反應所用的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸 氫鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、二異丙基乙基胺或三乙胺中的一種或多 種。
[0028] 在一些實施方式中,所述開環(huán)反應的反應溶劑為N,N_二甲基甲酰胺、N,N_二甲基 乙酰胺、乙腈、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或丙 酮中的一種或多種。
[0029]在一些實施方式中,所述開環(huán)反應中,每一克化合物(VV),反應溶劑用量為5mL_ 20mL。在一些實施方式中,開環(huán)反應中,每一克化合物(VV),反應溶劑用量為10mL-15mL。 [0030]在一些實施方式中,所述開環(huán)反應的反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。
[0031 ] 在一些實施方式中,所述開環(huán)反應的反應溫度為60°C_150°C。在一些實施方式中, 所述開環(huán)反應的反應溫度為80°C_100°C。
[0032]在一些實施方式中,開環(huán)反應完畢后,可對反應混合液進行處理,以獲得化合物 (VI)產物。開環(huán)反應完畢后,可加入水及有機溶對將反應液進行分離萃取操作。所述用于萃 取的有機溶劑可以為二氯甲烷,三氯甲烷,乙酸乙酯,甲苯,或甲基叔丁基醚等。在一些實施 方式中,所述用于萃取的有機溶劑為二氯甲烷。
[0033] 更進一步地,本發(fā)明所述的制備化合物(VI)的方法,其中,所述的化合物(VV)是由 化合物(V)與三甲基碘化亞砜反應制得。
[0034] 在一些實施方式中,所述化合物(VV)的制備方法,包括在反應瓶中加入三甲基碘 化亞砜,四氫呋喃,逐滴加入六甲基二硅基氨基鉀,滴加完畢后,然后分批加入化合物(V), 室溫攪拌過夜,待反應完畢后,經后處理即得化合物(VV)。
[0035] 更進一步地,本發(fā)明所述的制備化合物(VV)的方法,其中,所述的化合物(V)是由 化合物(VIII)與化合物(IVV)經格式試劑反應制得。
[0037] 在一些實施方式中,所述格式試劑可以為異丙基氯化鎂、甲基氯化鎂、乙基氯化 鎂、異丙基溴化鎂、甲基溴化鎂或芐基溴化鎂中的一種或多種。
[0038] 在一些實施方式中,所述格式試劑為異丙基氯化鎂。
[0039] 在一些實施方式中,所述化合物(V)的制備方法中所使用反應溶劑為四氫呋喃、甲 基四氫呋喃、1,4_二氧六環(huán)、乙醚、甲基叔丁基醚、異丙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、二甲 苯中的一種或多種。
[0040] 在一些實施方式中,所述化合物(V)的制備方法中,化合物(VIII)與化合物(IVV) 反應的反應溫度可以為-80°C~150°C。
[0041 ]在一些實施方式中,所述化合物(V)的制備方法中,化合物(VIII)與化合物(IVV) 反應的反應溫度為-20°C~30°C。
[0042]本發(fā)明提供的制備化合物(VI)的方法,可簡便地獲得目標產物,可以用于工業(yè)化 生產。
【具體實施方式】
[0043]為了使本領域的技術人員更好地理解本發(fā)明的技術方案,下面進一步披露一些非 限制實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
[0044] 本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制 備而得。
[0045] 本發(fā)明中,g表示克,mL表示毫升,h表示小時。室溫指溫度為15°C_40°C。
[0046] 實施例1制備化合物(VIII)
[0048] 在10
當前第1頁1 2 
網友詢問留言 已有0條留言
  • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
1
张家口市| 郧西县| 兴山县| 黄梅县| 松江区| 酒泉市| 黄石市| 加查县| 江西省| 马山县| 丽水市| 灵寿县| 醴陵市| 镇原县| 达日县| 循化| 武乡县| 晋宁县| 晋州市| 阆中市| 绵阳市| 河曲县| 塔城市| 忻城县| 阜新| 南宁市| 鹤壁市| 通州市| 威信县| 清河县| 玉龙| 乌审旗| 淳安县| 乳山市| 拉孜县| 新余市| 庆元县| 巴林右旗| 苏尼特左旗| 监利县| 新河县|