一種二苯并硒酚衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機化合物領(lǐng)域，具體涉及一種二苯并硒酚衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 十九世紀初葉瑞典化學家Bezreilus在研究鉛室泥的組成時，首先從黃銅礦中分 離出一種新元素，次年命名為硒（Seslenuim)。硒是生物體內(nèi)必需的有益的微量元素之一， 對人體健康具有多種特殊的功能。大量的研究表明，硒具有廣泛的生物學作用，特別是對癌 癥(如肺癌、腸癌、前列腺癌和肝癌等）。臨床試驗表明，硒具有強大的保護作用，對心臟病、 老年性疾病、肝和胰臟疾病、不孕癥、高血壓、糖尿病、白內(nèi)障、克山病及貧血等四十多種人 類疾病有良好的預防治療作用，被譽為"生命的火種""抗癌之王"。
[0003] 因此，硒的藥理學、生理學和生物化學性質(zhì)引起了人們極大的興趣，含硒藥物的開 發(fā)現(xiàn)已成為一個研究熱點。當今硒已被聯(lián)合國衛(wèi)生組織確認為人體必需的微量元素，我國 通過補硒治療預防克山病、大骨節(jié)病及肝癌的方法已獲重大進展。但無機補硒劑毒性較大、 致死量相對較小，應用受到限制。而有機硒同無機硒相比，具有生物利用度高、生物活性強、 毒性低、環(huán)境污染小等特點。
[0004] 美國科學家KARAM等研究發(fā)現(xiàn)，合成的有機硒化物要比無機硒化物及天然硒化物 具有更強的抗腫瘤活性及更低的毒性。如硒化殼聚糖、含硒蛋白、硒多糖、硒化蛋氨酸、硒化 卡拉膠、硒化茶多酚等硒的生物大分子化合物在抗腫瘤、心血管疾病、抗衰老及提高機體免 疫力等生物活性方面明顯高于未經(jīng)硒化的相應的化合物。
[0005] 然而，有機硒化學的研究一直未引起化學家的興趣，直到七十年代初，由于現(xiàn)代合 成方法及鑒定手段日新月異，不斷地發(fā)現(xiàn)有機硒化合物具有很多前所不知的獨特性能，才 使之進入了一個快速發(fā)展的階段，合成出了含硒的碳水化合物、氨基酸、多肽和一些有重要 生物活性的硒有機物;特別是近十年來，有機硒試劑的發(fā)展及有機硒抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)大 大豐富了有機硒化學的研究和應用內(nèi)容。
[0006]其制備途徑涉及多個方面，主要包括：（1)由于0、S、Se為電子等排物，利用電子等 排原理，將含有〇、S有效抗癌藥物換成Se的類似物，合成具有抗癌活性的有機硒化合物；（2) 在抗癌活性藥物分子中，引入硒原子基團，從而產(chǎn)生協(xié)同效應，達到提高療效之目的；（3)構(gòu) 建新型結(jié)構(gòu)的具有抗癌活性的有機硒化合物，有機硒化合物包括硒氰，硒醚以及含硒雜環(huán) 等類別，其中硒雜環(huán)類研究最為廣泛，并有多個化合物用于臨床研究。
[0007] 日前，合成生物活性高且毒性低的有機硒化合物仍舊是目前藥物研究的一個熱 點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種二苯并硒酚衍生物及其制備方法，該方 法操作簡單、經(jīng)三步反應即可合成多取代二苯并硒酚衍生物。
[0009] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
[0010] -種二苯并硒酚衍生物，其化學結(jié)構(gòu)式如下：
[0012]其中，R為直鏈烷基、支鏈烷基、不飽和烴類基團、芳香烴類基團的一種;Ri為氫、直 鏈烷基、支鏈烷基、鹵素、烷氧基、氨基中的一種;心可以處在其所連接苯環(huán)的任意位置。 [0013] 優(yōu)選為，R為8個C以內(nèi)的直鏈烷基、10個C以內(nèi)支鏈烷基、10個C以內(nèi)不飽和烴類基 團、芳香烴類基團的一種;心為8個C以內(nèi)直鏈烷基、10個C以內(nèi)支鏈烷基、3個C以內(nèi)烷氧基中 的一種；
[0014]更優(yōu)選為，R為甲基或乙基為氯或甲基。
[0015] 本發(fā)明還提供了上述二苯并硒酚衍生物的制備方法，所述制備方法包括以下步 驟：
[0016] A、以氫化鈉為催化劑，將丙二酸酯與炔丙基溴加入到乙腈溶劑中，冰水浴反應8~ 14小時，分離純化后，得到化合物a;
[0017] 所述丙二酸酯的化學結(jié)構(gòu)式為：
R為直鏈烷基、支鏈烷基、不飽和烴類基 團、芳香烴類基團的一種;優(yōu)選為，R為甲基或乙基;Ri為氯或甲基。
[0018] B、在無水無氧條件下，化合物a與苯基溴乙炔的取代物在催化劑和堿的作用下，在 乙腈溶劑中20~30°C反應8~14小時，分離純化后，得到化合物b;
[0019] 所述苯基溴乙炔的取代物的化學結(jié)構(gòu)式為：
辦可位于苯環(huán)的任 意位置;Ri為氫、直鏈烷基、支鏈烷基、鹵素、烷氧基中的一種;優(yōu)選為，R為甲基或乙基;Ri為 氯或甲基。
[0020] C、化合物b與二苯基二硒醚在甲苯中95-105°C反應，分離純化后，即可得到權(quán)利要 求1所述的化合物。
[0021 ] 所述步驟A中：
[0022] 丙二酸酯、炔丙基溴和氫化鈉三者的物質(zhì)的量之比為1:(2.2~3.2) :(3.5~5)。所 述丙二酸酯在乙腈中的濃度為〇. 4-0.8mol/L。
[0023] 所述分離純化的方法為：將反應完成后的產(chǎn)物經(jīng)萃取、濃縮后，經(jīng)柱層析分離純 化;柱層析所用的洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚，二者的體積比為1:30~100。
[0024] 所述步驟B中：
[0025] 催化劑由Pd(PPh3)2Cl2和Cul組成，兩者的物質(zhì)的量之比為3:1;所述堿為三乙胺。
[0026]化合物a、苯基溴乙炔的取代物、Pd(PPh3)2Cl2和三乙胺之間的物質(zhì)的量之比為1: (2.2~3.2):(0.01~0.05):(4~5)。
[0027] 化合物a在乙腈中的濃度為0.30~0.60mol/L。
[0028]所述分離純化的方法為：將反應完成后的產(chǎn)物經(jīng)萃取、濃縮后，經(jīng)柱層析分離純 化;柱層析所用的洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚，二者的體積比為1:30~100。
[0029] 所述步驟C中：
[0030]化合物b與二苯基二硒醚的物質(zhì)的量之比為1: (1.1~1.5);化合物b在甲苯中的濃 度為 0.2-0.5mol/L;
[0031 ] 反應的時間為10~16小時。
[0032] 所述分離純化的方法為：將反應完成后的產(chǎn)物經(jīng)萃取、濃縮后，經(jīng)柱層析分離純 化;柱層析所用的洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚，二者的體積比為1:20~50。
[0033] 本發(fā)明公開的步驟C的反應原理為:二苯基二硒醚在受熱條件下發(fā)生均裂反應生 成自由基，同時四炔底物b經(jīng)歷HDDA歷程形成苯炔中間體c，中間體c與硒自由基結(jié)合形成中 間體d，中間體d上與硒相連苯環(huán)鄰位的氫發(fā)生迀移，發(fā)生分子內(nèi)碳-碳偶聯(lián)得到產(chǎn)物。離開 的氫自由基再與硒自由基形成硒酚。其原理圖見附圖8。
[0034] 本發(fā)明提供了一種全新的多取代二苯并硒酚的合成方法，生成一系列新的二苯并 硒酚衍生物。相對于其它硒酚衍生物，本發(fā)明制備的二苯并硒酚衍生物有更多環(huán)的存在，其 結(jié)構(gòu)更加復雜多樣，在化工生產(chǎn)、臨床醫(yī)藥中也將表現(xiàn)出更加廣闊的用途前景。
【附圖說明】
[0035] 圖1為二苯并硒酚衍生物的合成步驟；
[0036] 圖2為二苯并硒酚衍生物S-1的合成步驟；
[0037] 圖3為二苯并硒酚衍生物S-2的合成步驟；
[0038] 圖4為二苯并硒酚衍生物S-1的氫譜核磁圖；
[0039] 圖5為二苯并硒酚衍生物S-1的碳譜核磁圖；
[0040] 圖6為二苯并硒酚衍生物S-2的氫譜核磁圖；
[0041 ]圖7為二苯并硒酚衍生物S-2的碳譜核磁圖；
[0042]圖8為步驟C的反應原理圖。
【具體實施方式】 [0043] 實施例1
[0044] -種二苯并硒酚衍生物，所述的二苯并硒酚衍生物的結(jié)構(gòu)式為：
[0046 ]上述二苯并硒酚衍生物的制備方法，包括以下步驟：
[0047] A、以氫化鈉(820mmol，19.7g)為催化劑，將丙二酸二甲酯(200mmol，26.6g)與炔丙 基溴(450mmol，53.5g)加入到250mL無水乙腈中，冰水浴中攪拌反應8小時，粗產(chǎn)物用水和乙 酸乙酯萃取，減壓濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析分離提純，洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:100,得 到白色固體產(chǎn)物，即化合物1;
[0048] B、將化合物l(80mmol，16.7g)與苯基溴乙炔取代物（176mmol，37.9g)混合，在1.3g Pd(PPh3)2Cl2/CuI無水無氧催化體系中，Pd(PPh 3)2Cl2與Cul的物質(zhì)的量比為3:1，以三乙胺 (340mmol，47.3mL)作為堿，以200ml無水乙腈為溶劑，20°C攪拌反應8小時，粗產(chǎn)物用水和乙 酸乙酯萃取，減壓濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析分離提純，洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1:100,得 到白色固體產(chǎn)物，即化合物2。
[0049] 所述苯基溴乙炔取代物的化學結(jié)構(gòu)式為：
[0050] C、將化合物2 (1 · Ommo 1，0 · 48g)與二苯基二硒醚（1 · 2mmo 1，0 · 38) g加入3mL甲苯溶 劑中，l〇〇°C反應10小時，粗產(chǎn)物用水和乙酸乙酯萃取，減壓濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析分離提 純，洗脫劑為乙酸乙酯:石油醚= 1:40,得到白色固體產(chǎn)物，即二苯并硒酚衍生物S-1，柱層 析產(chǎn)率為41.2%。
[0051] 二苯并硒酚衍生物S-1的結(jié)構(gòu)式通過咕NMR、13C NMR來測定，其數(shù)據(jù)表征如下：
[0052] 4 NMR(300MHz，CDCl3)J7.86(d，J = 7.9Hz，lH)，7.55(d，J = 8.3Hz，2H)，7.36(d，J = 8·3Ηζ，2Η)，7.27(dd，J = 17.6，8·3Ηζ，4Η)，7 · 13-7.01 (m，3H)，6.89(d，J = 8.2Hz，lH)， 3.94(s，2H)，3.82(s，2H)，3.82(s，6H)。
[0053] 13⑶MR(125MHz，CDC13) :δ172·20，140·53,140·03，139·82，138·93,138.44， 136.82,136.35,135.66,134.62,134.30,132.87,131.63,129.48,129.05,126.92,126.86， 126.53，125.07，121.99，117.96,96.45,88.13,59.98,53.71，4