一種催化制備1，5-苯并二氮類衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于離子液體催化技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種催化制備1，5_苯并二氮類衍生 物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，5_苯并二氮類衍生物具有良好的生理活性和藥理活性，被廣泛地用于制備抗痙 攣、抗焦慮、抗抑郁、抗驚厥以及抗病毒類藥物。近期，其應(yīng)用領(lǐng)域已經(jīng)延伸到了腫瘤、艾滋 病、心血管等疾病的治療方面。因此，研究1，5_苯并二氮類衍生物的制備具有非常重要的意 義。作為苯并二氮類衍生物的一種，1，5_苯并二氮類衍生物的制備一般是通過鄰苯二胺和 α，β-不飽和羰基化合物或酮，在路易斯酸、固體酸、多聚磷酸等催化下完成，但是存在反應(yīng) 時(shí)間較長(zhǎng)、苛刻的反應(yīng)條件、較低的轉(zhuǎn)化率和復(fù)雜的分離提純步驟等缺點(diǎn)。因此，開發(fā)一種 綠色、高效、方便快捷地制備1，5_苯并二氮類衍生物的方法成為許多有機(jī)合成工作者普遍 關(guān)注的問題。
[0003] 離子液體是指在室溫或近于室溫下呈液態(tài)的鹽類。由于其具有不揮發(fā)、較寬的液 相范圍以及較好的化學(xué)穩(wěn)定性而被作為綠色溶劑運(yùn)用到有機(jī)合成反應(yīng)中，而作為功能化離 子液體中的酸性離子液體，特別是布朗斯特酸性離子液體由于具有綠色無污染、有機(jī)和無 機(jī)化合物溶解性好、酸性位點(diǎn)分布均勻、產(chǎn)物易于進(jìn)行分離及可循環(huán)使用等優(yōu)點(diǎn)而被應(yīng)用 到1，5_苯并二氮類衍生物的制備過程中。比如Hossein Naeimi等以酸性離子液體[Η-ΝΜΡ] [HS04](硫酸氫化N-甲基吡咯烷酮鑰鹽)作為催化劑，無溶劑條件下高效地催化芳香醛、鄰 苯二胺和5,5_二甲基-1，3-環(huán)己二酮采用"一鍋法"制備出一系列的1，5_苯并二氮類衍生 物，該方法具有較高的反應(yīng)收率、較短的反應(yīng)時(shí)間和催化劑分離簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，其中催化劑在 經(jīng)過除水后可以循環(huán)使用7次，其催化效率未有明顯降低（Efficient，environmentally benign,one-pot procedure for the synthesis of 1，5-benzodiazepine derivatives using N-methyl-2-pyrrolidonium hydrogen sulphate as an ionic liquid catalyst under solvent-free conditions[J]^Chinese Journal of Catalysis，2015，36:734~ 741)〇
[0004] 由于上述方法所采用的酸性離子液體的母體結(jié)構(gòu)是難生物降解的吡咯環(huán)狀結(jié)構(gòu)， 制備價(jià)格較高，這與綠色化工的政策是相違背的。另外，所采用的[H-NMP][HS04]酸性離子 液體催化劑的酸度比較低，導(dǎo)致在使用時(shí)其使用量較大。最后，反應(yīng)后處理的操作比較復(fù) 雜，需要洗滌和兩次重結(jié)晶過程，導(dǎo)致催化劑在循環(huán)使用中的損失量比較大，原料利用率 低，不適宜工業(yè)化大規(guī)模應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中利用酸性離子液體催化制備1，5_苯并二氮類 衍生物過程中存在離子液體催化劑不易生物降解、使用量較大，原料利用率低、產(chǎn)物提純過 程復(fù)雜以及催化劑使用前需要進(jìn)行除水等缺點(diǎn)，而提供一種催化劑易生物降解和活性較 好、原料利用率高、產(chǎn)物提純簡(jiǎn)便及催化系統(tǒng)可直接循環(huán)使用的催化制備1，5-苯并二氮類 衍生物的方法。
[0006]本發(fā)明所使用的酸性離子液體催化劑的結(jié)構(gòu)式為：
[0008]本發(fā)明所提供的一種催化制備1，5_苯并二氮類衍生物的方法，其化學(xué)反應(yīng)式為：
[0010] 其中反應(yīng)中鄰苯二胺（1)、5,5_二甲基-1，3-環(huán)己二酮（II)和芳香醛（III)的摩爾 比為1:1:1，酸性離子液體催化劑的摩爾量是所用芳香醛的10~15%，反應(yīng)溶劑85%乙醇水 溶液以毫升計(jì)的體積量為芳香醛以毫摩爾計(jì)的物質(zhì)的量的5~8倍，反應(yīng)壓力為一個(gè)大氣 壓，回流反應(yīng)時(shí)間為10~20min，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜置，抽濾，濾渣 真空干燥后得到1，5_苯并二氮類衍生物(IV)。濾液中含有的酸性離子液體催化劑及少量未 反應(yīng)完的原料，可不經(jīng)處理重復(fù)使用。
[0011] 本發(fā)明所用的芳香醛為苯甲醛、對(duì)氯苯甲醛、鄰氯苯甲醛、對(duì)甲基苯甲醛、對(duì)甲氧 基苯甲醛、鄰甲氧基苯甲醛、間羥基苯甲醛、鄰羥基苯甲醛、對(duì)硝基苯甲醛、鄰硝基苯甲醛、 間硝基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、2，3-二氯苯甲醛中的任一種。
[0012] 本發(fā)明所使用的酸性離子液體催化劑的合成方法，參考相關(guān)材料（Novel multiple-acidic ionic liquids:green and efficient catalysts for the synthesis of bis-indolylmethanes under solvent-free conditions[J]，Journal of Industrial&Engineering Chemistry，2015,24:127~131)〇
[0013] 本發(fā)明與其它酸性離子液體作催化劑的制備方法相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0014] 1、酸性離子液體的催化活性高，使用量少；
[0015] 2、反應(yīng)原料利用率高，原子經(jīng)濟(jì)性較好；
[0016] 3、催化劑不經(jīng)任何處理可重復(fù)使用；
[0017] 4、催化劑易于生物降解，對(duì)人和環(huán)境友好；
[0018] 5、產(chǎn)物的提純過程簡(jiǎn)便，便于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 本發(fā)明的實(shí)質(zhì)特點(diǎn)和顯著效果可以從下述的實(shí)施例中得以體現(xiàn)，但它們并不對(duì)本 發(fā)明作任何限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)容做出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，均 屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。下面通過【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，其中實(shí)施例中 反應(yīng)產(chǎn)物的測(cè)試表征使用的是德國(guó)Bruker公司的型號(hào)為AVANCE-II 400MHz的核磁共振儀； 紅外光譜測(cè)試表征采用的是德國(guó)Bruker公司的型號(hào)為Bruker tensor 37 FT-IR紅外光譜 儀(KBr壓片）；反應(yīng)產(chǎn)物的熔點(diǎn)采用毛細(xì)管法測(cè)定。
[0020] 實(shí)施例1
[0021 ]將lmmol苯甲酸、lmmol 5，5_二甲基_1，3_環(huán)己二酬、lmmol鄰苯二胺和0· 14mmol酸 性離子液體分別加入到盛有5ml 85%乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的25ml單口瓶中。 加熱回流反應(yīng)17min，TLC(薄板層析)檢測(cè)，原料點(diǎn)消失，冷卻至室溫，碾碎析出的固體，靜 置，抽濾，濾漁真空干燥后得到3，3_二甲基_2，3，4,5，10，11_六氛-11-苯基-1H-二苯并[b， e] [1，4]二氮雜卓-1-酮，收率為84%，濾液中直接加入苯甲醛、5,5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮 和鄰苯二胺后進(jìn)行重復(fù)使用。
[0022] 3,3~一 甲基-2，3，4，5，10，11-八氛-11-苯基一 苯并[b，e] [ 1，4]一_氣雜卓_1_ 酮：m.p.246~248°C;IR(KBr):3294，3232,3055,2947,1581，1527,1419,1382,1325， 1269cm-S1!! NMR(400MHz，DMS0-d6+CDCl3)J = 1.01(s，3H，CH3)，1.07(s，3H，CH3)，2.13(q，J = 16.0Hz，2H，CH2)，2.58(s，2H，CH2)，5.74(s，lH，NH)，6.03(s，lH，CH)，6.44~6.56(m，3H， Ar)，6.85(d，J = 8.0Hz，lH，Ar)，6.91(t，J = 8.0Hz，lH，Ar)，7.03~7.12(m，3H，ArH)，8.11 (d，J = 4.0Hz，lH，Ar)，8.67(s，lH，NH)
[0023] 實(shí)施例2
[0024] 將lmmol對(duì)氣苯甲酸、lmmo 1 5，5_二甲基_1，3_環(huán)己二酬、lmmo 1鄰苯二胺和 0.1 Ommo 1酸性離子液體分別加入到盛有8ml 85 %乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的 25ml單口瓶中。加熱回流反應(yīng)14min，TLC(薄板層析)檢測(cè)，原料點(diǎn)消失，冷卻至室溫，碾碎析 出的固體，靜置，抽濾，濾渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-11_(4_氯苯 基)-1Η-二苯并[b，e] [ 1，4]二氮雜卓-1-酮，收率為85 %，濾液中直接加入對(duì)氯苯甲醛、5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮和鄰苯二胺后進(jìn)行重復(fù)使用。
[0025] 3,3-一 甲基-2，3，4，5，10，11-八氛-11-(4 -氣苯基)-1Η-一 苯并[b，e] [ 1，4] 一氣雜 卓-1-酮：m.p.235~237°C;IR(KBr):3303，3234,3051，2949,1581，1529,1426,1384,1327， 1272cm-S1!! NMR(400MHz，DMS0-d6+CDCl3)J = 1.02(s，3H，CH3)，1.08(s，3H，CH3)，2.08(q，J = 16.0Hz，2H，CH2)，2.54(s，2H，CH2)，5.71(s，lH，NH)，5.80(s，lH，CH)，6.49(d，J = 8.1Hz， lH，Ar)，6.52(m，2H，Ar)，6.84(d，J = 8.1Hz，lH，Ar)，6.91 (d，J = 8.4Hz，2H，Ar)，7·00((!，J = 8.4Hz，lH，Ar)，8.62(s，lH，NH)
[0026] 實(shí)施例3
[0027] 將lmmol鄰氣苯甲酸、lmmo 1 5，5_二甲基_1，3_環(huán)己二酬、lmmo 1鄰苯二胺和 0.15mmo 1酸性離子液體分別加入到盛有6ml 85 %乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的 25ml單口瓶中。加熱回流反應(yīng)19min，TLC(薄板層析)檢測(cè)，原料點(diǎn)消失，冷卻至室溫，碾碎析 出的固體，靜置，抽濾，濾渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-11_( 2-氯苯 基)-1Η-二苯并[b，e][l，4]二氮雜卓-1-酮，收率為81%，濾液中直接加入鄰氯苯甲醛、5,5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮和鄰苯二胺后進(jìn)行重復(fù)使用。
[0028] 3,3_ 二甲基 _2,3,4,5,10,11-六氫-11-(2-氯苯基)-1Η-二苯并[b，e][l，4]二氮雜 卓-1-酮：m.p. 239~24rC;IR(KBr) :3297，3230,3059,2962,1588,1510,1425,1383,1320， 1271cm-S1!! NMR(400MHz，DMS〇-d6+CDCl3):S = l.〇l(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，2.11 (q，J = 16.0Hz，2H，CH2)，2.58(s，2H，CH2)，5.07(s，lH，NH)，5.99(s，lH，CH)，6.40(d，J = 7.2Hz， lH，Ar)，6.41~6.60(m，2H，Ar)，6.72(d，J = 7.8Hz，lH，Ar)，6.84(d，J = 7.8Hz，lH，Ar)，6.86 ~7.03(m，2H，Ar)，7.27(d，J = 7.8Hz，lH，Ar)，8.81(s，lH，NH)
[0029] 實(shí)施例4
[0030] 將lmmol對(duì)甲基苯甲酸、lmmol 5，5_二甲基-1，3_環(huán)己二酬、lmmol鄰苯二胺和 0.15mmo 1酸性離子液體分別加入到盛有6ml 85 %乙醇水溶液的帶有攪拌子和冷凝管的 25ml單□瓶中。加熱回流反應(yīng)17min，TLC(薄板層析)檢測(cè)，原料點(diǎn)消失，冷卻至室溫，碾碎析 出的固體，靜置，抽濾，濾渣真空干燥后得到3，3-二甲基-2，3，4，5，10，11-六氫-11_(4_甲基 苯基)-1Η-二苯并[13, 6][1，4]二氮雜卓-1-酮，收率為79%，濾液中直接加入對(duì)甲基苯甲醛、 5，5-二甲基-1，3-環(huán)己二酮和鄰苯二胺后進(jìn)行重復(fù)使用。
[0031] 3,3_ 二甲基-2,3,4,5，10，11-六氫-11-(4-甲基苯基)-1!1-二苯并[13,6][1，4]二氮 雜卓-1-酮：m.p .224~226°C;IR(KBr) :3306，3240,3051，2954,1593,1529,1476,1385， 1321，1274cm-1;咕匪R(400MHz，DMS〇-d 6+CDCl3): δ = 1 · 02 (s，3H，CH3)，1 · 06 (s，3H，CH3)， 2.04(s，3H，CH3)，2.11(q，J=16.0Hz，2H，CH2)，2.56(s，2H，CH2)，5.42(s，lH，NH)，5.84(s