制備整合酶抑制劑的方法和中間體的制作方法
【專利說明】制備整合酶抑制劑的方法和中間體
[00011 本申請是申請日為2007年09月11日、申請?zhí)枮?01210224990.8、發(fā)明名稱為"制備 整合酶抑制劑的方法和中間體"的中國專利申請的分案申請。
[0002] 發(fā)明的優(yōu)先權(quán)
[0003] 本申請根據(jù)35U. S. C. 119(e)要求申請日為2006年9月12日的美國臨時專利申請 No. 60/844，020和申請日為2007年3月7的美國臨時專利申請No. 60/905，365的優(yōu)先權(quán)。
[0004] 發(fā)明背景
[0005][0006][0007] 對于公開號為W0 2004/046115的國際專利申請和公開號為W0 2005/113508的國 際專利申請中報道的4-氧代喹諾酮化合物而言，目前仍需要改善的制備方法。尤其需要操 作更簡單或更廉價、提供提高的產(chǎn)率或者無需使用有毒或成本高的試劑的新的合成方法。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明提供可用于制備公開號為W0 2004/046115的國際專利申請和公開號為TO 2005/113508的國際專利申請中報道的4-氧代喹諾酮化合物的新的合成方法和合成中間 體。
[0010]因此，在一個實施方案中本發(fā)明提供式3的化合物或其鹽：
[0012]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式5a的化合物或其鹽：
[0014]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備式3化合物或其鹽的方法：
[0016]所述方法包括將相應(yīng)的式2化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式3化合物或其鹽：
[0018]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備式9化合物的方法：
[0020]其中R為&-C6烷基，所述方法包括使相應(yīng)的式8化合物發(fā)生環(huán)化：
[0022]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式15的化合物或其鹽：
[0024]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式15a的化合物：
[0026]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式16的化合物：
[0028]在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備式15的化合物或其鹽的方法：
[0030]所述方法包括將相應(yīng)的式14的化合物轉(zhuǎn)化為式15的化合物或其鹽：
[0032]本發(fā)明還提供本文中公開的可用于制備4-氧代醌(4-oxoquinone)化合物的其它 合成方法和合成中間體。
[0033] 詳述
[0034] 除非另外描述，否則使用下列定義：鹵代基為氟代基、溴代基或碘代基。烷基意指 直鏈和支鏈基團(tuán)，但是提及單個的基團(tuán)，例如丙基僅包括直鏈基團(tuán)，支鏈異構(gòu)體，例如異丙 基要特別指出。
[0035] 所屬領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)該理解，具有手性中心的化合物可以以光學(xué)活性形式和 外消旋形式存在或者被分離。一些化合物可以顯示出多晶型。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括制備本 文中所述化合物的任何外消旋、光學(xué)活性、多晶型、互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式，或其混合物 的方法，所屬領(lǐng)域公知如何制備光學(xué)活性形式的化合物(例如，借助重結(jié)晶技術(shù)進(jìn)行外消旋 形式的拆分、由光學(xué)活性原料來合成、手性合成，或者使用手性固定相進(jìn)行色譜分離）。
[0036] 下面針對基團(tuán)、取代基和范圍所列的特定的和優(yōu)選的值僅僅是為了說明；其并不 排斥基團(tuán)和取代基的其它定義值或在所定義的范圍之內(nèi)的其它值。
[0037] 具體地說，&-C6烷基可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、 3-戊基或己基。
[0038]匕的一個特定值為甲基。
[0039] Rb的一個特定值為甲基。
[0040] R。的一個特定值為1-咪唑基。
[00411 R的一個特定值為乙基。
[0042]在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備式3化合物或其鹽的方法：
[0044]所述方法包括將相應(yīng)的式2化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式3化合物或其鹽：
[0046]如下所示，使化合物2與極性非質(zhì)子溶劑(例如，四氫呋喃)合并并將所述混合物冷 卻至低于室溫(例如，至約_20°C)則可以方便地進(jìn)行反應(yīng)。
[0048] 可以用第一有機(jī)金屬試劑(例如，二烷基鎂、二烷基鋅、烷基鹵化鎂、三烷基鋁或金 屬氫化物試劑)處理該混合物以形成羧酸鹽。例如，可以用約0.5當(dāng)量的二丁基鎂或丁基乙 基鎂，或約1當(dāng)量的丁基乙基鎂-丁醇加合物處理所述混合物，以提供化合物A?？梢詫⑺?的混合物與第二有機(jī)金屬試劑（例如，烷基鋰或烷基鹵化鎂)合并以形成有機(jī)金屬化合物 (化合物B1或B2)。通常，在降低的溫度下進(jìn)行該處理以實現(xiàn)金屬/鹵素的交換。例如，可以在 約-50 ± 50°C的溫度下將所得混合物與約1.2-2.2當(dāng)量的烷基鋰(例如，約1.8當(dāng)量的正丁基 鋰或叔丁基鋰)合并，以提供有機(jī)-鋰化合物(化合物B1)。在本發(fā)明的一個實施方案中，可以 在約-20±20°C的溫度下進(jìn)行金屬/鹵素交換反應(yīng)?？梢杂萌魏芜m當(dāng)?shù)募夹g(shù)(例如，HPLC)監(jiān) 測金屬/鹵素交換反應(yīng)的進(jìn)展。反應(yīng)結(jié)束時，可以加入3-氯-2-氟苯甲醛(約1.3當(dāng)量）?？梢?用任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)(例如，HPLC)監(jiān)測加成反應(yīng)的進(jìn)展?？梢杂萌魏芜m當(dāng)?shù)募夹g(shù)(例如，色譜 法或結(jié)晶法)分離化合物3。該方法避免了任何污染問題以及與使用其它試劑(例如，過渡金 屬如鈀試劑)有關(guān)的成本問題。
[0049] 在本發(fā)明的一個實施方案中，通過溴化2,4_二甲氧基苯甲酸制備式2化合物或其 鹽?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)溴化條件進(jìn)行反應(yīng)。
[0050] 在本發(fā)明的一個實施方案中，將式3化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式4化合物或其鹽：
[0052]將約1-5氫化物當(dāng)量的硅烷還原劑(例如，苯基二甲基硅烷、聚甲基氫化硅氧烷，或 氯二甲基硅烷，或三烷基硅烷，例如三乙基硅烷）與適當(dāng)?shù)乃幔ɡ?，三氟乙酸、三氟甲磺?或乙酸)合并?？梢允褂眉s1.2-2.0氫化物當(dāng)量的三乙基硅烷和約5-10當(dāng)量的三氟乙酸方便 地進(jìn)行所述反應(yīng)。向該混合物中加入化合物3或其鹽。可以在降低的溫度，例如約0±10°C的 溫度下將化合物3或其鹽方便地加入到所述混合物中。可以用任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)(例如，HPLC) 監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)展。反應(yīng)結(jié)束時，可以使用任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)(例如，色譜法或結(jié)晶法)分離化合 物4或其鹽。還可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⑷宜峒尤氲交衔?中，之后加入硅烷還原劑來 提供化合物4，從而制得化合物4或其鹽。
[0053]可選地，從化合物2形成相應(yīng)的有機(jī)金屬化合物并使所述有機(jī)金屬化合物與化合 物11反應(yīng)也可以制備化合物4或其鹽：
[0055] 其中Ry為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)（例如，三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或 對溴苯磺酸酯基等）。
[0056] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，將式4化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式5'化合物或其鹽：
[0058]其中R。為離去基團(tuán)。在適當(dāng)?shù)娜軇?例如，甲苯或四氫呋喃）中用適當(dāng)?shù)脑噭?，例?亞硫酰氯、草酰氯、氰尿酰氯或l，r-羰基二咪唑進(jìn)行處理則可以將化合物4的羧酸官能團(tuán) 轉(zhuǎn)化為活化的物質(zhì)，例如酰氯或酰基咪唑（imidazol ide)(化合物5 '）?？梢詫⑷魏芜m當(dāng)?shù)碾x 去基團(tuán)Rc結(jié)合至分子中，條件是隨后可以將式5 '化合物轉(zhuǎn)化為式6化合物。在四氫呋喃中， 使用約1當(dāng)量的1，1'_羰基二咪唑就可以方便地進(jìn)行所述反應(yīng)。
[0059]在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以將式5'化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為式6化合物或其 鹽：
[0061 ]其中尺為&-(：6烷基。例如，可以在適當(dāng)?shù)娜軇┲袑⑹? '化合物與約1 -5當(dāng)量的丙二 酸單烷酯鹽和約1-5當(dāng)量的鎂鹽合并。方便地，可以將式5'化合物與約1.7當(dāng)量的丙二酸單 乙酯鉀和約1.5當(dāng)量的氯化鎂合并?？梢詫⑦m當(dāng)?shù)膲A，例如三乙胺或咪唑加入到反應(yīng)中。可 以方便地在升高的溫度(例如，約l〇〇±50°C)下進(jìn)行反應(yīng)，并且可以用任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)(例 如，HPLC)監(jiān)測反應(yīng)的結(jié)束。一旦反應(yīng)結(jié)束，則使用任何適當(dāng)?shù)募夹g(shù)(例如，色譜法或結(jié)晶法） 分離化合物6。
[0062]在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以將式6化合物或其鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式7化合 物：
[0064] 其中R4PRb各自獨立地為Q-C6烷基;且1?為&-〇5烷基。用甲酸酯基團(tuán)供體，例如二 甲基甲酰胺二烷基縮醛(例如，二甲基甲酰胺二甲基縮醛)或三烷基原甲酸酯進(jìn)行處理可以 將化合物6轉(zhuǎn)化為活化的次烷基類似物，例如化合物7。反應(yīng)可以在升高的溫度(例如，約100 ±50°C)下進(jìn)行?？梢酝ㄟ^加入酸催化劑，例如鏈烷酸、苯甲酸、磺酸或無機(jī)酸來加速該反 應(yīng)?？梢苑奖愕厥褂眉s500ppm-l%的醋酸。可以采用任何適當(dāng)技術(shù)(例如，HPLC)監(jiān)測反應(yīng)的 進(jìn)展?；衔?可以被分離或者可以按照下面的描述直接用于制備式8化合物。
[0065] 在本發(fā)明的另一個實施方案中，可以將式7化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式8化合物：
[0067] 其中烷基?？梢詫⒒衔?與（S) -2-氨基-3-甲基-1-丁醇（S-纈氨醇，約 1.1當(dāng)量)合并，以提供化合物8?？梢圆捎萌魏芜m當(dāng)技術(shù)(例如，HPLC)監(jiān)測反應(yīng)的進(jìn)展。式8 化合物可以被分離或者可以按照下面的描述直接用于制備式9化合物。
[0068] 在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種制備式9化合物的方法：
[0070]其中R為&-C6烷基，所述方法包括使相應(yīng)的式8化合物環(huán)化：
[0072] 用甲硅烷基化試劑（例如，N，0-雙(三甲基甲硅烷基）乙酰胺、N，0-雙(三甲基甲硅 烷基)三氟乙酰胺或六次甲基二硅氮烷)進(jìn)行處理則可以使化合物8環(huán)化而提供化合物9。反 應(yīng)可以在極性非質(zhì)子溶劑(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈）中 進(jìn)行?？梢约尤臌}(例如，氯化鉀、氯化鋰、氯化鈉或氯化鎂)來加速反應(yīng)。通常加入約0.5當(dāng) 量的鹽，例如氯化鉀。如果需要，則反應(yīng)可以在升高的溫度(例如，約100±20°C)下進(jìn)行，用 以獲得適宜的反應(yīng)時間?？梢圆捎萌魏芜m當(dāng)?shù)募夹g(shù)(例如，HPLC)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)展。在后處理過 程中，酸可以用來水解因甲硅烷基化試劑與化合