一種索拉非尼半甲苯磺酸鹽多晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及新型的4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基）苯基]氨基}羰基）氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺半甲苯磺酸鹽一水合物抗癌藥物的化合物和結(jié)晶形式及其制備 方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] W02000/42012A公開(kāi)了一類ω -羧基芳基取代的二苯脲化合物4-{4-[ ({[4-氯-3- (三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-Ν_甲基吡啶-2-甲酰胺，即索拉非尼，其結(jié)構(gòu)式 如式(I)所示：
[0004] W02000/42012A還公開(kāi)了該化合物及其鹽，例如對(duì)甲苯磺酸鹽，即甲苯磺酸索拉非 尼，如結(jié)構(gòu)式(II)，其可用于抑制Raf激酶所介導(dǎo)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
[0006] W02003/068228A尤其涉及式（II)化合物在治療VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)的疾?。ɡ?如腫瘤）的應(yīng)用，可用于異常血管生成或高滲透性病癥。W02003/0475979A公開(kāi)了式（II)化 合物與細(xì)胞毒或細(xì)胞抑制化合物聯(lián)合用于治療Raf激酶介導(dǎo)的疾病，例如癌癥，如肺癌、胰 腺癌、甲狀腺癌、腎癌、腸癌或癌細(xì)胞生長(zhǎng)。
[0007] 式（I)化合物或其鹽可以W02000/42012A或W02000/41698中描述的方法制備。
[0008] W02006/034797A公開(kāi)了式（II)化合物的3種非溶劑化物(稱為多晶型I、II、III)、2 種溶劑化物(一甲醇溶劑化物、一乙醇溶劑化物），其中：多晶型I是熱力學(xué)穩(wěn)定型的，于223 ~231°C熔化分解，并且多晶型I甚至通過(guò)懸浮液處理后仍是儲(chǔ)藏穩(wěn)定的；多晶型II亞穩(wěn)態(tài)， 具有194°C的轉(zhuǎn)變點(diǎn)；多晶型III，于187~190°C融化。W02009092070A涉及式（II)化合物的2 種溶劑化物，即DMS0溶劑化物多晶型B、NMP溶劑化物多晶型CJ02009/106825A涉及無(wú)定型 的式（I)和（Π )化合物。W02010/142678A涉及式（II)化合物的無(wú)定型，結(jié)晶的式（I)化合物 鹽酸鹽或其水合物、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、半苯磺酸鹽一水合物共晶和馬來(lái)酸鹽。W02010/ 079498A涉及式（II)化合物的非溶劑化物(多晶型II)，其PXRD圖譜在9.7、11.2、13.1、17.7、 18.4、21.4、22.7和24.6±2他6七&處具有衍射峰，05(：圖譜顯示其在181.25°(3開(kāi)始融化，在 184.61°(3處有吸熱峰。102014/1389054涉及式（11)化合物的半0130溶劑化物。 CN104761492A涉及式（II)化合物的2種非溶劑化物(多晶型B、C)，其中，多晶型C在169.78°C ~179.94°C有放熱峰，在232.95°C~238.66°C有吸熱峰。W02009/092070A還涉及1種索拉非 尼半甲苯磺酸（1: 〇 . 5)及其多晶型（多晶型A)，其中，所述多晶型A的PXRD圖譜在6.6、9.0、 9.6、13.4、14.0、17.2、18.3、20.4、22.8、24.9、27.1±0.2theta 處具有衍射峰。
[0009] W02006/034797A涉及式（II)化合物的多晶型I、多晶型II、多晶型III及其制備方 法，為了獲得穩(wěn)定的晶型，需要高溫或長(zhǎng)時(shí)間攪拌轉(zhuǎn)晶制備，且所得晶型結(jié)晶度不高，難于 滿足工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。W02009/092070A的多晶型A是由式（II)化合物的多晶型III在水 懸浮轉(zhuǎn)晶，或者由式（I)化合物的成鹽反應(yīng)后重結(jié)晶獲得，其中后者需要用到異丙醇（或丙 醇或丙酮）、1_丁基甲基醚溶劑，會(huì)造成較大的有機(jī)溶劑殘留。因此，需要開(kāi)發(fā)一種穩(wěn)定性 好、安全性高、適于生產(chǎn)的，且具有良好成藥前景的索拉非尼鹽類的新晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供了一種具有結(jié)構(gòu)式（III)的化合物，即索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合 物，
[0012] 本發(fā)明還提供了一種結(jié)構(gòu)式（III)的化合物的結(jié)晶形式，稱為多晶型S。本發(fā)明的 索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的X-射線粉末衍射圖譜在衍射角2Θ為13.6 土 0.2°、17·4±0·2°、20·6±0·2°、23·9±0·2°、27.3±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步地，其在衍 射角2Θ為 13·6±0·2。、14·1±0·2。、17·4±0·2。、20·6±0·2。、21·6±0·2。、23·9±0·2。、 27.3 ± 0.2°處具有特征峰。再進(jìn)一步地，其X-射線粉末衍射圖譜如圖1所示。
[0013] 更進(jìn)一步，本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的X-射線粉末衍射 圖譜如圖1所示。
[0014] 再進(jìn)一步地，本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的DSC圖譜在溫度 為133.8~146.2°C處具有吸熱峰。
[0015]再進(jìn)一步地，本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的DSC圖譜如圖2 所示。
[0016]本發(fā)明還提供了一種制備索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的方法，其包 括如下步驟:將索拉非尼懸浮在乙醇中，攪拌，滴加對(duì)甲苯磺酸一水合物的乙醇溶液，攪拌， 加熱到升溫至25~100°C，滴加水，降溫析晶，即得。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述升溫 溫度優(yōu)選75-80°C。在本發(fā)明的另一些實(shí)施方案中，所述，所述對(duì)甲苯磺酸一水合物的乙醇 溶液滴加的溫度控制為0~80°c，優(yōu)選10~60，更優(yōu)選20~30°C。
[0017] 本發(fā)明還提供了一種制備索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的方法，其包 括如下步驟:將甲苯磺酸索拉非尼I晶型懸浮于乙醇或甲醇中，攪拌，升溫至25~100°C，控 溫滴加水，全溶，降溫析晶，即得。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，懸浮用溶劑乙醇可用甲醇替 代。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述升溫溫度優(yōu)選75-80°C，更優(yōu)選80°C。
[0018] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其含有有效治療劑量的索拉非尼半甲苯磺酸鹽 一水合物或其多晶型S，和藥學(xué)上可接受的輔料。
[0019] 本發(fā)明還提供索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物或其多晶型S在制備治療異常血管 生成或滲透性過(guò)高病變相關(guān)病癥或癌的藥物中的應(yīng)用，其中，所述癌選自白血病、肺癌、胰 腺癌、甲狀腺癌、腎癌、腸癌或癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
[0020] 本發(fā)明還提供了一種聯(lián)合藥物，包含索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物或其多晶型 和一種或多種其他藥物，其中所述一種或多種其他藥物為細(xì)胞毒藥物、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、抗 癌藥或止吐藥。
[0021] 本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的晶體穩(wěn)定性好、純度高、結(jié)晶 度高、不易吸濕等特點(diǎn)，適于生產(chǎn)，具有良好的成藥特性。
【附圖說(shuō)明】
[0022]圖1為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的PXRD圖譜。
[0023]圖2為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的TG-DSC圖譜。
[0024] 圖3為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的1H-NMR圖譜。
[0025] 圖4為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的13C_NMR圖譜。
[0026] 圖5為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的影響因素10天 (92.5%、25°(3放置10天)？乂1?圖譜。
[0027]圖6為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的影響因素10天TG-DSC 圖譜。
[0028]圖7為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S和I在介質(zhì)0.1N鹽酸+ 0.15 %吐溫80中的溶解度曲線。
[0029]圖8為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S和I在介質(zhì)pH4.5磷酸鹽 緩沖液+1 %吐溫80中的溶解度曲線。
[0030]圖9為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S和I在介質(zhì)pH6.8磷酸鹽 緩沖液+1 %吐溫80中的溶解度曲線。
[0031]圖10為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S和S不含結(jié)晶水在介質(zhì) 0.1N鹽酸+0.3 %吐溫80中的溶解度曲線。
[0032]圖11為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S和S不含結(jié)晶水在pH4.5 磷酸鹽緩沖液+1.5 %吐溫80中的溶解度曲線。
[0033]圖12為本發(fā)明的索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S和S不含結(jié)晶水在pH6.8 磷酸鹽緩沖液+1.5 %吐溫80中的溶解度曲線。 具體實(shí)施方案
[0034]下面通過(guò)實(shí)例來(lái)進(jìn)一步解釋和說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。任何形 式的等同替代均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0035] 表征方法
[0036] X-射線粉末衍射(PXRD)圖譜的測(cè)試儀器為Bruker D8 ADVANCE型X射線衍射儀，測(cè) 試條件為Cu靶、Κα線、40kV、40mA，步長(zhǎng)為0.02°，掃描速度為8°/min，掃描范圍為3°~45°。 [0037] 熱重(TG-DSC)圖譜的測(cè)試儀器為同步熱分析儀，編號(hào)：Q20SB-432，測(cè)試內(nèi)容:DSC 和TGA，測(cè)試條件為從室溫25°C開(kāi)始升溫，速率5°C/min，測(cè)試溫度范圍25°C~250°C。
[0038] iH-NMR^C-NMR圖譜的測(cè)定儀器為Bruker 400MHZ Advance核磁共振儀。
[0039] 實(shí)施例1索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S的制備
[0040] 于250ml三口瓶中，將4-{4-[({ [4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧 基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5g，135.8mmo 1)懸浮在乙醇（15ml)中，攪拌均勾，將對(duì)甲苯磺酸 一水合物(2.5g)于7.5ml乙醇中溶解，控溫10~15°C滴入反應(yīng)瓶中。攪拌反應(yīng)30min，將該懸 浮液加熱到80°C。滴加8ml純化水。待全溶自然降溫析晶4~5h，濾出產(chǎn)物。固體用乙醇洗滌 兩次(每次l〇ml)，50°C減壓干燥，得5.14g終產(chǎn)品，為淡黃色結(jié)晶。
[0041 ] 結(jié)構(gòu)表征
[0042] 測(cè)試實(shí)施例1的產(chǎn)品的PXRD、TG-DSC、^-NMR和13C_NMR圖譜，分別見(jiàn)圖1、圖2、圖3和 圖4。其TG-DSC表明，索拉非尼半甲苯磺酸鹽一水合物多晶型S在溫度133.8~146.2°C具有 吸熱峰，峰值為146.2°C，并且（TGA圖譜）在10