專利名稱：：一種丹參素鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種丹參素鈉的制備方法，尤其是一種從丹參藥材中提取丹參素并制備其鈉鹽的方法。
背景技術(shù)：
：丹參素鈉是丹參素(salvianicacidA)的鈉鹽，而丹參素為中藥丹參奶7Gorr力化aBge.中含有的水溶性成分，具有多種藥理活性。由于其是一種不穩(wěn)定的游離酸，使用時常制成鹽[張靜澤，等.丹參素的化學成分研究概況.天津藥學，2000，12(4)]。CN1868994A披露了一種丹參素鈉的制備方法，該方法為丹參堿液提取液經(jīng)弱堿性離子交換樹脂吸附，分別用醇和堿洗脫，洗脫液調(diào)沐值1-4,弱極性樹脂酸性條件吸附，純水或酸水洗脫，濃縮，濃縮液中加入堿，結(jié)晶，處理即得。CN101012163A披露了一種高純度丹參素的制備方法，該方法為丹參藥材用酸水/醇加熱回流，然后采用大孔樹脂吸附純化，釆用結(jié)晶法或硅膠、葡聚糖凝膠或聚酰氨柱層析方法精制即得?，F(xiàn)有技術(shù)中存在卜列不足1、在制備丹參素的過程中，采用吸附樹脂、離子交換樹脂等作為主要的純化手段，因水溶性雜質(zhì)與丹參素的性質(zhì)相近，上述方法的選擇性低，純化效果一般。2、CN1868994A所披露的方法，過多的使用了堿液，帶入大量的金屬離子，這些離子在后續(xù)的操作過程中與除丹參素外的其它酸根形成鹽，隨丹參素鈉鹽一起析出，影響了產(chǎn)品的純度。3、CN1868994A所披露的方法，將純化丹參素與制備鈉鹽的步驟分開進行，步驟煩瑣，制備周期長，且反應(yīng)條件不易控制。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種步驟簡單，純化效果好，利于工業(yè)化生產(chǎn)的高純度丹參素鈉的制備方法。本發(fā)明所提出的制備方法如下，1、提取丹參藥材用0.5mol/L的鹽酸水溶液加熱回流。加熱回流條件為加入藥材8倍重量的鹽酸水溶液，加熱回流2次，每次1.5小時。因為丹參素可以通過酯鍵形成各種多聚體，該步驟的目的就是為了通過酸水解，讓這些多聚體轉(zhuǎn)化成丹參素；并將提取和水解步驟合成一步完成，縮短了工藝流程。2、多級逆流萃取藥液打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(l:1-5)混合溶劑進行多級萃取?；旌先軇﹥?yōu)選正己烷一乙酸乙酯(1:1-3)，更優(yōu)選正己烷一乙酸乙酯(1:2);本步驟中的多級萃取優(yōu)選3級萃取。多級逆流萃取法，又稱連續(xù)逆流萃取法，是在普通溶劑萃取法的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新的分離方法，它可以讓溶液充分接觸，從而使溶質(zhì)在兩相溶劑中得到充分分配，大大提高了分離純化的效果?，F(xiàn)有技術(shù)中，丹參素的純化方法一般包括普通萃取法、吸附樹脂法、離子交換樹脂法等。為了考察最優(yōu)的純化路線，我們對上述各種方法的純化效果進行了比較。試驗如下試驗方法取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。均分成3份，分別按下列方法操作(1)打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行多級萃取，取下相溶液，濃縮，檢測總固體物中丹參素的含量。(2)用等體積正己烷一乙酸乙酯(1:2)萃取4次，取下層溶液，濃縮，檢測總固體物中丹參素的含量。(3)用HZ802非極性吸附樹脂吸附，1。/。NaOH洗脫，洗脫液濃縮，檢測總固體物中丹參素的含量。(4)用201X2型強堿性陰離子吸附樹脂吸附，P/。NaOH洗脫，洗脫液濃縮，檢測總固體物中丹參素的含量。試驗結(jié)果見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>結(jié)果表明，采用多級逆流萃取法可以更好的分離純化丹參素。3、精制成鹽取下相溶液，加入堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用含鈉離子的堿液洗脫，收集洗脫液，濃縮，冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。堿性陰離子交換樹脂包括強堿性陰離子交換樹脂和弱堿性陰離子交換樹脂，前者包括201X2型陰離子交換樹脂、201X4型陰離子交換樹脂、201X7型陰離子交換樹脂、AmberlitelRA-410型陰離子交換樹脂、Dowexl型陰離子交換樹脂等；后者包括330型陰離子交換樹脂、321型陰離子交換樹脂、331型陰離子交換樹脂、Dowex3型陰離子交換樹脂等。堿液包括NaOH、Na2C03、NaHC03，優(yōu)選lmol/L的NaOH溶液。本步驟，將純化和成鹽步驟合為一步，縮短了工藝流程，節(jié)約了生產(chǎn)成本。綜上所述，本發(fā)明所提出的制備方法，具有下列優(yōu)點-(1)采用多級逆流萃取技術(shù)，大大提高了分離純化的效果；(2)在制備丹參素鈉的過程中，盡量避免使用堿液，減少雜質(zhì)金屬離子的帶入，保證了產(chǎn)品的純度；(3)將提取和水解合為一步，將純化和成鹽合為一步，大大縮短了工藝流程，節(jié)約了生產(chǎn)成本。下面將結(jié)合具體實施方式進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明要求保護的范圍并不局限于下述實施方式。具體實施例方式實施例1取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入201X7型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，0'C冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉25g(得率2.5%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為98.3%。實施例2取丹參藥材lKg,以10倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次2小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。余操作同實施例l。本例獲得丹參素鈉26g(得率2,6%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為94.6。/。。實施例3取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:1)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入201X7型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉18g(得率1.8%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為91.3%。實施例4取丹參藥材lKg,以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:3)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入201X7型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，0'C冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉19g(得率1.9%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為93.8%。實施例5取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:5)混合溶劑進行2級萃取，取下相溶液，加入201X7型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉13g(得率1.3%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為82.1%。實施例6取丹參藥材lKg,以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行5級萃取，取下相溶液，加入201X7型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉28g(得率2.8%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為97.4%。實施例7取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入201X2型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，0'C冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉21g(得率2.1%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為95.3%。實施例8取丹參藥材lKg,以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入201X4型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉27g(得率2.7%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為96.3%。實施例9取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入AmberliteIM-410型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉27g(得率2.7%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為97.2%。實施例10取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入Dowexl型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，0T:冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉26g(得率2.6%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為97.1%。實施例11取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入330型弱堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉14g(得率1.4%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為83.2%。實施例12取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入321型弱堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉llg(得率1.1%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為84.3%。實施例13取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入331型弱堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉15g(得率1.5%),經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為77.9%。實施例14取丹參藥材lKg,以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入Dowex3型弱堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，0'C冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉19g(得率1.9%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為89.5%。實施例15取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入201X7型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用2mol/LNaOH溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉27g(得率2.7%),經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為94.1%。實施例16取丹參藥材lKg,以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入201X7型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNa2C03溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉27g(得率2.7%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為91.1。/。。實施例17取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入201X7型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaHC03溶液洗脫，收集5倍柱體積洗脫液，濃縮，(TC冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉17g(得率1.7%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為98.1%。實施例18取丹參藥材lKg,以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入201X7型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集2倍柱體積洗脫液，濃縮，0'C冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉llg(得率1.1%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為98.3%。實施例19取丹參藥材lKg，以8倍量0.5mol/L鹽酸水溶液加熱回流2次，每次1.5小時，合并藥液，濾過，濾液濃縮至5L。打入多級逆流萃取器，用正己烷一乙酸乙酯(1:2)混合溶劑進行3級萃取，取下相溶液，加入201X7型強堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用lmol/LNaOH溶液洗脫，收集8倍柱體積洗脫液，濃縮，O'C冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。本例獲得丹參素鈉29g(得率2.9%)，經(jīng)高效液相檢測，本品含量(以丹參素計)為93.5%。權(quán)利要求1、一種丹參素鈉的制備方法，其特征在于所述的方法包括下列幾個步驟(1)提取丹參藥材用0.5mol/L的鹽酸水溶液加熱回流；(2)多級逆流萃取藥液打入多級逆流萃取器，用正己烷-乙酸乙酯(1∶1-5)混合溶劑進行多級萃??；(3)精制成鹽取下相溶液，加入堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用含鈉離子的堿液洗脫，收集洗脫液，濃縮，冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹參素鈉的制備方法，其特征在于所述的加熱回流條件為加入藥材8倍重量的鹽酸水溶液，加熱回流2次，每次1.5小時。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹參素鈉的制備方法，其特征在于所述的混合溶劑優(yōu)選正己烷一乙酸乙酯(1:1-3)。4、根據(jù)權(quán)利要求3所述丹參素鈉的制備方法，其特征在于所述的混合溶劑優(yōu)選正己烷一乙酸乙酯(1:2)。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹參素鈉的制備方法，其特征在于所述的多級萃取優(yōu)選3級萃取。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹參素鈉的制備方法，其特征在于所述的堿性陰離子交換樹脂包括強堿性陰離子交換樹脂和弱堿性陰離子交換樹脂。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述丹參素鈉的制備方法，其特征在于所述的強堿性陰離子交換樹脂包括201X2型陰離子交換樹脂、201X4型陰離子交換樹脂、201X7型陰離子交換樹脂、AmberliteIRA-410型陰離子交換樹脂、Dowexl型陰離子交換樹脂；所述的弱堿性陰離子交換樹脂包括330型陰離子交換樹脂、321型陰離子交換樹脂、331型陰離子交換樹脂、Dowex3型陰離子交換樹脂。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹參素鈉的制備方法，其特征在于所述洗脫液收集5個柱體積。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹參素鈉的制備方法，其特征在于所述含鈉離子的堿液包括NaOH、Na2C03、NaHC03溶液。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述丹參素鈉的制備方法，其特征在于所述含鈉離子的堿液優(yōu)選lmol/L的NaOH溶液。全文摘要本發(fā)明涉及一種步驟簡單，純化效果好，利于工業(yè)化生產(chǎn)的高純度丹參素鈉的制備方法。工藝步驟包括(1)提取丹參藥材用0.5mol/L的鹽酸水溶液加熱回流；(2)多級逆流萃取藥液打入多級逆流萃取器，用正己烷-乙酸乙酯(1∶1-5)混合溶劑進行多級萃?。?3)精制成鹽取下相溶液，加入堿性陰離子交換樹脂柱進行吸附，用含鈉離子的堿液洗脫，收集洗脫液，濃縮，冷藏，析出結(jié)晶，分離結(jié)晶即得。采用本發(fā)明生產(chǎn)丹參素鈉，工藝簡單，得率高，產(chǎn)品純度好。文檔編號C07C51/41GK101289386SQ20081012390公開日2008年10月22日申請日期2008年6月12日優(yōu)先權(quán)日2008年6月12日發(fā)明者劉東鋒,楊成東,范淦彬申請人:南京澤朗醫(yī)藥科技有限公司