專利名稱：一種n-甲酰基-2h-4-氯喹啉衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備方法。
(二) 4支術(shù)背景
N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物本身具有一定的藥理活性，是目前 合成喹啉類藥物的重要中間體。
以取代鄰氨基查耳酮一步法環(huán)合得到N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍 生物的合成方法，文獻(xiàn)報(bào)道較少，目前僅有采用P0C13/DMF合成的 Vilsmeier試劑與一系列取代鄰氨基查爾酮發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到N-曱酰 基-2H-4-氯喹啉衍生物。但是該方法的所用到的試劑POCl3對(duì)環(huán)境不 友好，且該種Vilsmeier試劑活性強(qiáng)，副反應(yīng)4交多，收率不夠理想。 隨著人們環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)，在工業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程中也越來(lái)越注重工業(yè)排 放物的綠色處理，據(jù)調(diào)查我國(guó)的主要河流和湖泊由于受磷污染，富營(yíng) 養(yǎng)化嚴(yán)重，為控制磷污染，國(guó)家環(huán)保局對(duì)磷排;故制定了比較嚴(yán)格的標(biāo) 準(zhǔn)?？萍脊ぷ髡咭苍谂で罂梢蕴娲自噭┑奈镔|(zhì)來(lái)用于傳統(tǒng)反應(yīng) 的方法。
綜上所述，開(kāi)發(fā)一種綠色替代合成N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物 的方法顯得尤為重要。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種反應(yīng)條件溫和、操作筒便、
反應(yīng)收率高、污染少、具有較好推廣應(yīng)用前景的N-曱?；?2H-4-氯喹 啉衍生物的制備方法。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下 一種N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備方法，以雙(三氯曱基) 碳酸酯和N，N-二曱基曱酰胺為原料，于0 5。C下在有機(jī)溶劑中形成 Vilsmeier試劑，再控制溫度在0 ~ 5。C加入結(jié)構(gòu)如式(I)所示的耳又代 鄰氨基查爾酮化合物，在所述有機(jī)溶劑中，在0 ~ 5。C反應(yīng)0.5 2小時(shí) 后，升溫至80 10(TC反應(yīng)1~15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離 純化后得到結(jié)構(gòu)如式(II)所示的N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物。反 應(yīng)方禾呈式如下
<formula>formula see original document page 6</formula>(I)
式(1)、式(II)中，R選自下列之一C6H5、 p-ClC6H4、 / -(OCH3)C6H4、 / -(N02)C6H4、 w-FQH4、 m-BrC6H4、 2-F-6-ClC6H3 、 fbran-2-yl、 thiophen-2畫(huà)yl、 3-(CH3)-4(CH3)C6H3。
其中，雙(三氯曱基)碳酸酯與N,N-二曱基曱酰胺制備Vilsmeier 試劑，然后進(jìn)行Vilsmeier-Hacck反應(yīng)。
所述的有機(jī)溶劑選自下列之一(1)取代苯類，(2)卣代烴類， (3)腈類，(4)醚類。具體可選自下列之一曱苯、氯苯、二曱苯、1,2-
二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、乙腈、丙腈、四氫呋喃、2-曱基四氫吹
喃、二氧六環(huán)。優(yōu)選取代苯類和囟代烴類，f又代苯類中最優(yōu)選曱苯、
囟代烴類中最優(yōu)選1，1,2,2-四氯乙烷。
本發(fā)明中投料物質(zhì)的量比取代鄰氨基查爾酮(I):雙(三氯曱基)碳 酸酯N,N-二曱基曱酰胺推薦為1: 2~10: 6~30,優(yōu)選1: 3 ~ 9: 9~27,更優(yōu)選l: 4~8: 12~24。
所述的有機(jī)溶劑的總質(zhì)量用量為取代鄰氨基查爾酮化合物質(zhì)量 的30 80倍，優(yōu)選30 60倍。
所述的Vilsmeier試劑按照如下方法制得將N，N-二曱基曱酰胺 加入反應(yīng)瓶中，在0 ~ 5。C下滴加用有機(jī)溶劑溶解的雙(三氯甲基)碳酸 酯的溶液，滴完后在0 5。C下反應(yīng)0.5~2h。
進(jìn)一步，所述的反應(yīng)體系升溫至85 95。C反應(yīng)2 6小時(shí)，更優(yōu) 選升溫至90。C反應(yīng)3小時(shí)。
本發(fā)明所述的分離純化可采取如下步驟將反應(yīng)產(chǎn)物加入碎水， 攪拌，調(diào)節(jié)pH到8 10,水解完全，分離出有機(jī)層，水層用同一有機(jī) 溶劑萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層經(jīng)水洗，再用飽和食鹽水洗滌，用無(wú) 水硫酸鎂干燥，蒸去有機(jī)溶劑，得到N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物粗 產(chǎn)品，最后用石油醚和乙酸乙酯(體積比20: l)的展開(kāi)劑過(guò)柱得到 最終的純產(chǎn)品。
具體推薦所述的制備方法按照如下步驟進(jìn)行將N，N-二曱基曱 酰胺加入反應(yīng)瓶中，在0 ~ 5。C下滴加雙(三氯曱基)碳酸酯的甲苯溶液, 滴完后在0 ~ 5。C下反應(yīng)0.5 ~ 2h,然后在0 ~ 5。C下滴加取代鄰氨基查液，在0 5。C下反應(yīng)0.5-2h小時(shí)，然后升溫至 85 ~ 95 。C反應(yīng)2 ~ 6小時(shí)，點(diǎn)4反顯示反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物加入 到碎水中，攪拌，調(diào)節(jié)pH到8左右，水解完全，分離出有機(jī)層，水 層用曱苯萃取，合并有機(jī)層，有機(jī)層經(jīng)水洗，再用飽和食鹽水洗滌， 無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸去有機(jī)溶劑，得到N-甲?；?2H-4-氯喹啉粗產(chǎn)品， 最后用石油醚和乙酸乙酯(20: 1)的展開(kāi)劑過(guò)柱得到最終的純產(chǎn)品。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其有益效果體現(xiàn)在 (1 )與原有方法采用POCl3和DMF來(lái)制備Vilsmeier試劑進(jìn)行 反應(yīng)相比，革除了磷污染源并大大減少了 DMF的用量，反應(yīng)收率均 得到了較大的提高，是一種較為清潔的合成工藝；
(2 )以BTC和DMF來(lái)制備Vilsmeier試劑應(yīng)用于取代鄰氨基查 爾酮的環(huán)合反應(yīng)，不但收率高、純度好，而且還使反應(yīng)底物選擇面大 大拓寬，解決了以前對(duì)于不同取代基的N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生 物，收率變化較大的問(wèn)題；
綜上，本發(fā)明具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收 率普遍較高、污染少等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有較好推廣應(yīng)用前景的化學(xué)合 成方法。
具體實(shí)施例方式
以下以具體實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范 圍不限于此
實(shí)施例1 N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-奮啉的制備
8
在一個(gè)裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計(jì)、滴液漏斗的50mL三口 反應(yīng)瓶中加入0.66gN,N-二曱基曱酰胺，水水浴下攪拌降溫至0~5°C, 然后滴加雙(三氯曱基)碳酸酯溶液(0.891g, 3mmo1,溶于3mL甲 苯)，滴完后在0 5。C下反應(yīng)45min,再在0 5。C下滴加含1- ( 2-氨基 苯)-3-苯基查爾酮的曱苯溶液(0.224g,lmmol，溶于3mL曱苯)，滴完 后在0-5。C下反應(yīng)1小時(shí)，然后升溫至90。C反應(yīng)3小時(shí)，TLC跟蹤 反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離純化以上反應(yīng)混合物 倒入15g碎冰，用10%NaOH溶液調(diào)PH值到8左右，再攪拌0.5h水 解完全，然后分離出有機(jī)層，水層再用曱苯3mLx2萃取兩遍，合并 有機(jī)層，有機(jī)層用20mL水洗滌一遍，然后用飽和食鹽水20mL洗滌 一遍，將洗滌后的有機(jī)層加入無(wú)水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用 石油醚和乙酸乙酯(20: 1)的展開(kāi)劑進(jìn)行過(guò)柱，得到N-甲?；?4-氯-2苯基-2H-壹啉0.24g，收率88%。
油狀液體；IR (KBr, cm-1): 1682, 952, 759; ^-NMR (500 MHz, CDC13， ppm) S: 6.38 (d， 1 H, /= 6.5 Hz, 2畫(huà)H)， 6.71 (d, 1 H, J= 6.5 Hz， 3-H), 7.23-7.32 (m, 3 H， ArH)， 7.39-7.43 (m， 3 H, ArH)， 7.54 (d， 1 H, /= 7.5 Hz, ArH)， 7.60 (d, 1 H, /= 1.0 Hz, ArH), 7.61 (d, 2 H, /= 1.5 Hz, ArH)， 8.83 (s, 1 H, CHO); MS (EI): m/s (%) 269 (M"", 60), 271 ([M + 2]+, 20), 192 (48), 164 (100).
實(shí)施例2 N-曱酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制備 在一個(gè)裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計(jì)、滴液漏斗的50mL三口反應(yīng)瓶中加入0.54g N,N-二曱基甲酰胺，冰水浴下攪拌降溫至0-5。C,然后 滴加雙(三氯甲基)碳酸酯溶液(0.594g,2mmo1,溶于2mL曱苯)， 滴完后在0 5。C下反應(yīng)45min,再在0 5。C下滴加含l畫(huà)(2國(guó)氨基苯)-3-苯基查爾酮的甲苯溶液(0.224g，lmmol,溶于3mL曱苯)，滴完后在 0 5。C下反應(yīng)2小時(shí)，然后升溫至90。C反應(yīng)3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn) 度。后處理同實(shí)施例l，收率56%。物性數(shù)據(jù)同實(shí)施例l。
實(shí)施例3 N-曱?；?4-氯-2-苯基-2H-會(huì)啉的制備 在一個(gè)裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計(jì)、滴液漏斗的50mL三口反應(yīng) 瓶中加入2.2gN,N-二曱基甲酰胺和8mL甲苯，冰水浴下攪拌降溫至 0 5。C,然后滴加雙(三氯甲基)碳酸酯溶液(2.97g, lOmmol,溶于6mL 曱苯〗，滴完后在0 5。C下反應(yīng)45min,再在0 5。C下滴加含1- ( 2-氨 基苯)-3-苯基查爾酮的曱苯溶液(0.224g,lmmol，溶于2mL曱苯)， 滴完后在0 5。C下反應(yīng)2小時(shí)，然后升溫至90。C反應(yīng)3小時(shí)，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)度。后處理同實(shí)施例1,收率86%。物性數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例4 N-曱酰基-4-氯-2-苯基-2H-全啉的制備 在一個(gè)裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計(jì)、滴液漏斗的50mL三口反應(yīng) 瓶中加入l.lgN,N-二曱基甲酰胺和8mL曱苯，冰水浴下攪拌降溫至 0 5。C,然后滴加雙(三氯曱基)碳酸酯溶液(1.485g， 5mmo1，溶于4mL 曱苯)，滴完后在0 5。C下反應(yīng)45min，再在0 5。C下滴加含1- ( 2-氨 基苯)-3-苯基查爾酮的曱苯溶液(0.224g,lmmol，溶于3mL曱苯),
滴完后在0-5。C下反應(yīng)45min,然后升溫至IO(TC反應(yīng)1小時(shí)，TLC 跟蹤反應(yīng)進(jìn)度。后處理同實(shí)施例1，收率53%,物性數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例5 N-曱?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制備 在一個(gè)裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計(jì)、滴液漏斗的50mL三口反應(yīng) 瓶中加入1.32g N,N-二甲基甲酰胺和8mL甲苯，冰水浴下攪拌降溫 至0 5。C，然后滴加雙(三氯曱基)碳酸酯溶液(1.782g, 6mmo1,溶 于5mL曱苯)，滴完后在0 5。C下反應(yīng)45min,再在0 5。C下滴加含 1- (2-氨基苯)-3-苯基查爾酮的曱苯溶液(0.224g,lmmol,溶于3mL 曱苯),滴完后在0-5。C下反應(yīng)45min,然后升溫至IO(TC反應(yīng)15小時(shí)， TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度。后處理同實(shí)施例l，收率81%，物性數(shù)據(jù)同實(shí)施 例1。
實(shí)施例6 N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制備 投料摩爾比為1- (2-氨基苯)-3-苯基查爾酮雙(三氯曱基)碳酸酯 N,N-二曱基甲酰胺為1: 5: 15，溶劑為曱苯，在85。C反應(yīng)4小時(shí)， 其它操作同實(shí)例1, 收率31%，物性數(shù)據(jù)同實(shí)施例1 。
實(shí)施例7 N-曱?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制備 投料摩爾比為1- (2-氨基苯)-3-苯基查爾酮雙(三氯甲基)碳酸酯 N,N-二曱基曱酰胺為1: 5: 15,溶劑為曱苯，在93。C反應(yīng)6小時(shí)， 其它操作同實(shí)例l, 收率85%,物性數(shù)據(jù)同實(shí)施例l。
實(shí)施例8 N-甲?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制備 投料摩爾比為1- (2-氨基苯)-3-苯基查爾酮雙(三氯甲基)碳酸酯 N,N-二曱基曱酰胺為1: 7: 31,溶劑為曱苯，在80。C反應(yīng)8小時(shí)， 其它#:作同實(shí)例1,收率18%,物性數(shù)據(jù)同實(shí)施例l。
實(shí)施例9 N-曱?；?4-氯-2-苯基-2H-會(huì)啉的制備 才殳料摩爾比為1- (2-氨基苯)-3-苯基查爾酮雙(三氯曱基)碳酸酯 N,N-二甲基曱酰胺為1: 10: 30,溶劑為甲苯，在85。C反應(yīng)8小時(shí)， 其它才喿作同實(shí)例1, 收率32%,物性數(shù)據(jù)同實(shí)施例1 。
實(shí)施例10 N-甲酰基-4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制備
在一個(gè)裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計(jì)、滴液漏斗的50mL三口 反應(yīng)瓶中加入0.66gN，N-二曱基曱酰胺，水水浴下攪拌降溫至0 5°C, 然后滴加雙(三氯曱基)碳酸酯溶液(0.891g, 3mmo1,溶于3mL乙 腈)，滴完后在0 5。C下反應(yīng)45min,再在0 5。C下滴加含1-( 2-氨基 笨)-3-苯基查爾酮的乙腈溶液(0.224g,lmmol,溶于3mL乙腈)，滴完 后在0 5。C下反應(yīng)1小時(shí)，然后升溫至9(TC反應(yīng)3小時(shí)，TLC跟蹤 反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分離純化以上反應(yīng)混合物 倒入15g碎水，用10%NaOH溶液調(diào)PH值到9左右，再攪拌0.5h水 解完全，然后分離出有機(jī)層，水層再用乙腈3mLx2萃取兩遍，合并 有機(jī)層，有機(jī)層用20mL水洗滌一遍，然后用飽和食鹽水20mL洗滌
一遍，將洗滌后的有機(jī)層加入無(wú)7^硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用
石油醚和乙酸乙酯(20: 1)的展開(kāi)劑進(jìn)行過(guò)柱，得到N-曱?；?4-氯-2苯基-2H-會(huì)啉0.17g,收率63%。物性數(shù)據(jù)同實(shí)施例l。
實(shí)施例ll N-曱酰基-4-氯-2-苯基-2H-壹啉的制備
在一個(gè)裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計(jì)、滴液漏斗的50mL三口 反應(yīng)瓶中加入0.66gN,N-二曱基曱酰胺，水水浴下攪拌降溫至0~5°C, 然后滴加雙(三氯曱基)碳酸酯溶液(L491g, 5mmo1,溶于4mL2-曱基四氫呋喃)，滴完后在0 5。C下反應(yīng)45min，再在0 5。C下滴加含 1- (2-氨基苯)-3-苯基查爾酮的2-曱基四氫呋喃溶液(0.224g,lmmo1, 溶于3mL2-曱基四氫呋喃)，滴完后在0 5。C下反應(yīng)1小時(shí)，然后升溫 至卯r反應(yīng)3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn)物 進(jìn)行分離純化以上反應(yīng)混合物倒入15g碎冰，用10。/oNaOH溶液調(diào) PH值到9左右，再攪拌0.5h水解完全，然后分離出有機(jī)層，水層再 用乙腈3mLx2萃取兩遍，合并有機(jī)層，有機(jī)層用20mL水洗滌一遍， 然后用飽和食鹽水20mL洗滌一遍，將洗滌后的有機(jī)層加入無(wú)水石危酸 鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用石油醚和乙酸乙酯(20: 1)的展開(kāi)劑 進(jìn)行過(guò)柱，得到N-曱?；?4-氯-2苯基-2H-喹啉0.14g,收率51%。物 性凝:據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例12 N-曱?；?4-氯-2-苯基-2H-喹啉的制備
在一個(gè)裝有磁力攪拌、干燥管、溫度計(jì)、滴液漏斗的50mL三口
反應(yīng)瓶中加入0.66gN，N-二曱基曱酰胺，冰水浴下攪拌降溫至0 5°C, 然后滴加雙(三氯甲基)碳酸酯溶液(0.891g, 3mmo1,溶于3mL 1，1,2,2-四氯乙烷)，滴完后在0 5。C下反應(yīng)45min，再在0 5。C下滴加含1-(2-氨基苯)-3-苯基查爾酮的1,1,2,2-四氯乙烷溶液(0.224g,lmmo1, 溶于3mL 1,1,2，2-四氯乙烷)，滴完后在0 5。C下反應(yīng)1小時(shí)，然后升 溫至90。C反應(yīng)3小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)度。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)產(chǎn) 物進(jìn)行分離純化以上反應(yīng)混合物倒入15g碎冰，用10。/。NaOH溶液 調(diào)PH值到9左右，再攪拌0.5h水解完全，然后分離出有機(jī)層，水層 再用1,1,2,2-四氯乙烷3mLx2萃取兩遍，合并有機(jī)層，有機(jī)層用30mL 水洗滌一遍，然后用飽和食鹽水30mL洗滌一遍，將洗滌后的有機(jī)層 加入無(wú)水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用石油醚和乙酸乙酯(20: 1)的展開(kāi)劑進(jìn)行過(guò)柱，得到N-曱?；?4-氯-2苯基-2H-喹啉0.23g,收 率85%。物性數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例13 >1-曱酰基-4-氯-2- (4-氯苯)-2H-喹啉的制備
投料摩爾比為1- (2-氨基苯)-3- (4-氯苯)查爾酮雙(三氯曱 基戶炭酸酯N，N-二甲基甲酰胺為1: 3: 9,溶劑為曱苯，在90。C反 應(yīng)3小時(shí)，其它操作同實(shí)例1, 收率92%。
黃色固體；mp 118 -120 °C; IR (KBr, cm"): 1675， 839, 756; ^-NMR (500 MHz, CDC13, ppm) 5: 6.31 (d, 1 H, /= 6.5 Hz, 2-H), 6.40 (d, 1 H， / =6.0 Hz, 3-H), 7.04-7.06 (m， 1 H, ArH), 7.21 (s， 4 H, ArH), 7.26-7.33 (m, 2 H, ArH), 7.71 (m, 1 H, ArH), 8.66 (s, 1 H, CHO); MS (EI):附A (%) 304
([M+ 1]+， 66), 305 ([M + 2]+,31), 192 (48), 164(100).
實(shí)施例14 N-曱?；?4-氯-2- (3-氯苯)-211,奎啉的制備
投料摩爾比為1- (2-氨基苯)-3- (4-氯苯)查爾酮雙(三氯曱 基)碳酸酯N,N-二曱基曱酰胺為1: 3: 9,溶劑為曱苯，在90。C反 應(yīng)3小時(shí)，其它操:作同實(shí)例l, 收率93%。
黃色固體；mp 75-770C; IR (KBr, cm-1): 1675, 831， 761; !H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm) S: 6.33 (d, 1 H, /= 6.5 Hz, 2-H), 6.40 (d, 1 H, / = 6.0 Hz， 3-H)， 7.08-7.16 (m, 1 H， ArH)， 7.14-7.36 (m, 5 H， ArH), 7.71-7.74 (m, 2 H, ArH), 8.68 (s, 1 H, CHO); MS (EI):附A (%) 304 ([M + 1]+， 34), 305 ([M + 2]+, 18), 192 (61)， 164 (100).
實(shí)施例15 !^-曱?；?4-氯-2- (4-曱氧基苯)-2&查啉的制備
投料摩爾比為l- (2-氨基苯)-3-(4-曱氧基苯)查爾酮雙(三氯甲 基)碳酸酯N，N-二曱基曱酰胺為1: 3: 9，溶劑為曱苯，在90。C反應(yīng) 3小時(shí)，其它操作同實(shí)例l, 收率85.5%。
油狀液體；mp 116畫(huà)119 。C; IR (KBr, cm-1): 1687, 838, 759; ^-NMR (500 MHz, CDC13, ppm) 5: 6.33 (d, 1 H, /= 6.0 Hz, 2-H), 6.40 (d, 1 H， / =6.0 Hz, 3-H)， 6.78-6.80 (m， 2 H, ArH)， 7.04-7.06 (m， 1 H, ArH), 7.22-7.23 (m， 2 H, ArH)， 7.26-7.32 (m, 2 H， ArH)， 7.72-7.74 (m, 1 H, ArH), 8.67 (s, 1 H, CHO); MS (EI):附A (%) 299 (W, 27) 301 ([M + 2]+, 9)， 164 (35), 149 (100).
15 實(shí)施例16 N-曱?；?4-氯-2- ( 4-硝基苯)-2H-喹啉的制備
投料摩爾比為l- (2-氨基苯)-3-(4-硝基苯)查爾酮雙(三氯曱基) 碳酸酯N,N-二曱基曱酰胺為1: 3: 9,溶劑為曱苯，在90。C反應(yīng)3 小時(shí)，其它梯:作同實(shí)例l, 收率81%。
黃色固體，mp 151 -153 0C; IR (KBr, cm-1): 1674， 841, 757; 'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm) 5: 6.37 (d, 1 H, J= 6.5 Hz， 2-H), 6.51 (d， 1 H, / =6 Hz, 3-H), 7.08-7.10 (m, 1 H， ArH)， 7.30-7.38 (m, 2 H， ArH)， 7.45-7.47 (m， 2 H, ArH), 7.74-7.75 (m, 1 H, ArH), 8.11-8.14 (m， 2 H， ArH),, 8.70 (s, 1 H, CHO); 13C雨R (125 MHz, CDC13): 51.8, 118.1, 123.2, 124.1， 126.1, 126.2, 128.3, 130.0, 130.7, 144.1, 161.4; MS (EI): m/y (%) 314 (Mf, 9), 316 ([M + 2]+, 3)， 192 (33), 164 (100); HRMS-EI+: Calcd. for CwHuClNzOs: 314.0443; Found: 314.0458.
實(shí)施例17 N-曱?；?4-氯-2- (3-溴苯)-2H-喹啉的制備
投料摩爾比為l- (2-氨基苯)-3-(3-溴苯)查爾酮雙(三氯曱基) 碳酸酯N,N-二甲基曱酰胺為1: 3: 9,溶劑為曱苯，在90。C反應(yīng)3 小時(shí)，其它操作同實(shí)例l, 收率83.3%。
黃色固體；mp 73 -75 °C; IR (KBr, cm-1): 1685, 833, 758; ^-NMR (500 MHz， CDC13, ppm) S: 6.34 (d, 1 H， /= 6.5 Hz， 2-H), 6.41 (d, 1 H， /= 6.5 Hz, 3畫(huà)H)， 7.01-7.16 (m， 2 H, ArH), 7.22 (d, 1 H, / = 7.0 Hz, ArH), 7.28-7.35 (m, 3 H, ArH), 7.38-7.44 (m, 1 H， ArH), 7.73-7.75 (m, 1 H,
ArH), 8.69 (s， 1 H, CHO); "C NMR (125 MHz, CDC13): 52.0, 118.1, 122.9, 124.0, 124.3, 125.9, 126.0, 129.3, 130.3, 131.6, 134.4, 140.2, 161.6; MS (EI):附/s (%) 348 ([M + 2]+, 28)， 250 ([M + 4]+, 7), 192 (70), 164 (100); HRMS-EI+: Calcd. for C16HuBrClNO: 346.9701; Found: 346.9713.
實(shí)施例18 N-曱?；?4-氯-2- (3-氟苯)-2&喹啉的制備
投料摩爾比為l- (2-氨基苯)-3-(3-氟苯)查爾酮雙(三氯曱基) 碳酸酯N,N-二曱基曱酰胺為1: 3: 9,溶劑為曱苯，在90。C反應(yīng)3 小時(shí)，其它#:作同實(shí)例1, 收率87.0%。
油狀液體；IR (KBr, cm-1): 1682， 844, 759; 'H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm) 6: 6.34 (d, 1 H, /= 6.5 Hz, 2-H), 6.42 (d, 1 H, J= 6.5 Hz, 3-H), 6.92-7.09 (m, 2 H, ArH), 7.08-7.09 (m， 2 H, ArH), 7.22-7.24 (m, 1 H, ArH), 7.25-7.72 (m, 2 H, ArH), 7.73 (d, 1 H, /= 1.5, ArH), 8.69 (s, 1 H， CHO); 13C NMR (125 MHz, CDC13): 52.1, 114.2, 114.4, 115.3, 115.5， 118.1, 123.0, 124.2， 124.3, 125.9, 129.2, 130.3, 130.4, 134.5, 161.5; MS (EI):柳/s (%) 287 (M+, 39)， 289 ([M + 2]+, 13), 192 (55), 164 (100); HRMS畫(huà)EI+: Calcd. for C16HuClFON: 287.0500; Found: 287.0513.
實(shí)施例19 &甲酰基-4-氯-2- (2-氯-6-氟苯)-2H-喹啉的制備
投料摩爾比為l- (2-氨基苯)-3-(2-氯-6-氟苯)查爾酮雙(三氯曱 基)碳酸酯N,N-二曱基曱酰胺為1: 3: 9,溶劑為甲苯，在90。C反應(yīng)3小時(shí)，其它#:作同實(shí)例1, 收率94%。
油狀液體；IR (KBr， cm-1): 1687， 759; ^-NMR (500 MHz, CDC13, ppm) S: 6.09 (d, 1 H, /= 5.5 Hz, 2-H), 6.86 (d, 1 H, J= 1 Hz, 3-H), 6.87-6.93 (m， 1 H, ArH), 7.13-7.22 (m， 3 H， ArH)， 7.25-7.28 (m, 1 H, ArH), 7.36-7.39 (m， 1 H, ArH), 7.70-7.72 (m， 1 H, ArH), 8.80 (s, 1 H, CHO); 13C NMR (125 MHz, CDC13): 50.7, 115.0, 115.2, 116.0, 121.0, 124.9, 125.7, 125.8, 125.8， 128.5， 129.7， 129.8， 130.3, 162.1; MS(EI): (%) 321 (M+, 4), 286 (33), 288 ([M + 2]+, 11), 192 (45), 164 (100); HRMS-EI+: Calcd. for C16H10C12FNO: 321.0110; Found: 321.0123.
實(shí)施例20 N-曱?；?4-氯-2-呋喃-2H,奎啉的制備
投料摩爾比為l- (2-氨基苯)-3-呋喃查爾酮雙(三氯甲基)碳酸 酯N，N-二曱基甲酰胺為1: 3: 9,溶劑為曱苯，在9(TC反應(yīng)3小時(shí)， 其它操:作同實(shí)例1, 收率83.3%。
黃色固體；mp 120-122 °C. IR (KBr， cm"): 1677, 849, 764. !H-NMR (500 MHz, CDC13， ppm) 6.38 (d, 1 H, /= 6.5 Hz, 2-H), 6.63 (d, 1 H， / =6 Hz, 3-H), 6.87-6.89 (m, 1 H， 5'畫(huà)H)， 6.97-6.98 (m， 1 H, 4'畫(huà)H), 7.07-7.09 (m, 1 H， ArH)， 7.17-7.18 (d, 1 H, J= 1.5 Hz, ArH), 7.26-7.34 (m, 2 H, 3，-H and ArH), 7.72-7.74 (m, 1 H, ArH), 8.68 (s， 1 H, CHO); 13C NMR (125 MHz， CDC13): 48.1, 118.0, 124.2, 125.9, 126.2, 126.9, 129.3, 130.3， 134.1, 140.7, 160.8; MS (EI):附A (%) 259 (M+, 27), 261 ([M + 2]+, 9), 230 (70)， 164 (100); HRMS-EI+: Calcd. for C14H19C1N02:
18259.0387; Found: 259.0400.
實(shí)施例21 N-曱?；?4-氯-2-噻吩-2H-喹啉的制備
投料摩爾比為l- (2-氨基苯)-3-瘞吩查爾酮雙(三氯曱基)碳酸 酯N,N-二曱基曱酰胺為1: 3: 9,溶劑為曱苯，在卯。C反應(yīng)3小時(shí)， 其它操:作同實(shí)例l， 收率86.0%。
黃色固體；mp 130-132 。C. IR (KBr, cm"): 1687， 785; !H-NMR (500 MHz, CDC13, ppm) S: 6.37 (d, 1 H, 6.5 Hz， 2-H), 6.63 (d, 1 H, /=6.0 Hz, 3-H)， 6.86- 6.88 (m， 1 H, 5，-H), 6.97 (d, 1 H, J= 3.0 Hz, 4，-H), 7.07 (d, 1 H, J= 7.5 Hz， ArH), 7.17 (d, 1 H, /= 5 Hz, ArH), 7.26-7.33 (m, 2 H: 3，-H and ArH)， 7.30 (d, 1 H, /= 7.5 Hz， ArH), 8.67 (s, 1 H, CHO); 13C 羅R(125 MHz, CDC13): 48.1, 118.3, 124.2, 124.2, 125.8, 125.9, 126.2, 126.4， 126.9， 129.3， 130.3, 134.1, 140,7， 160.8; MS (EI): m/s (%) 275 (M+， 15)， 277 ([M + 2]+, 5), 246 (73), 164 (100); HRMS-EI+: Calcd. for C14H10C1NOS: 275.0178; Found: 275.0172.
實(shí)施例22 1^-曱?；?4-氯-2- (3, 4-二曱基苯)-2H-唾啉的制備 投料摩爾比為1-(2-氨基苯)-3-(3， 4-二曱基苯)查爾酮雙(三
氯甲基)碳酸酯N,N-二曱基曱酰胺為1: 3: 9，溶劑為曱苯，在90。C
反應(yīng)3小時(shí)，其它操作同實(shí)例l， 收率90.0%。
黃色固體；mp 81-83 °C. IR (KBr, cm-1): 1672， 765; ^國(guó)應(yīng)R (500
MHz, CDC13, ppm) 5: 2.18 (s, 6 H, CH3), 6.32 (d, 1 H, /=6.5 Hz， 2-H),
6.37 (d， 1 H, /=6.5 Hz, 3-H), 6.97-7.01 (m， 2 H, ArH), 7.05-7.07 (m, 2 H: ArH), 7.25-7.30 (m, 2 H， ArH), 7.70-7.72 (m, 1 H, ArH), 8.67 (s， 1 H， CHO); 13C NMR (125 MHz， CDC13): 19.5， 19.8, 52.6, 118.1， 124.6, 125.3, 125.7, 128.3, 128.6, 130.0, 130.0， 134.8, 135.4, 136.9， 137.1, 161.5; MS (EI):附A (%) 297 15), 299 ([M + 2]+， 4), 192 (35)， 164 (100); HRMS-EI+: Calcd. for C18H16ClNO: 297.0911; Found: 297.0920.
權(quán)利要求
1、一種如式(II)所示的N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備方法，其特征是以雙(三氯甲基)碳酸酯和N，N-二甲基甲酰胺為原料，于0～5℃下在有機(jī)溶劑中形成Vilsmeier試劑，再控制溫度于0～5℃加入結(jié)構(gòu)如式(I)所示的取代鄰氨基查爾酮化合物，在所述有機(jī)溶劑中，在0～5℃反應(yīng)0.5～2小時(shí)后，升溫至80～100℃反應(yīng)1～15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到結(jié)構(gòu)如式(II)所示的N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物；所述的有機(jī)溶劑選自下列之一(1)取代苯類，(2)鹵代烴類，(3)腈類，(4)醚類；投料物質(zhì)的量比取代鄰氨基查爾酮(I)∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶N，N-二甲基甲酰胺為1∶2～10∶6～30；所述有機(jī)溶劑的總質(zhì)量用量為取代鄰氨基查爾酮化合物質(zhì)量的30～80倍；式(I)、式(II)中，R選自下列之一C6H5、p-ClC6H4、p-(OCH3)C6H4、p-(NO2)C6H4、m-FC6H4、m-BrC6H4、2-F-6-ClC6H3、furan-2-yl、thiophen-2-yl、3-(CH3)-4(CH3)C6H3。
2、如權(quán)利要求1所述的N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備方法， 其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自下列之一曱苯、氯苯、二曱苯、1,2-二氯乙烷、1,1,2，2-四氯乙烷、乙腈、丙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環(huán)。
3、 如權(quán)利要求2所述的N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備方法， 其特征在于所述的有機(jī)溶劑為曱苯或1,1,2,2-四氯乙烷。
4、 如權(quán)利要求1所述的N-甲?；?2H-4-氯會(huì)啉衍生物的制備方法， 其特征在于投料物質(zhì)的量比取代鄰氨基查爾酮(I):雙(三氯曱基)碳酸 酯N,N-二曱基曱酰胺為1: 3~9: 9~27。
5、 如權(quán)利要求2所述的N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備方法， 其特征在于所述有機(jī)溶劑的總質(zhì)量用量為取代鄰氨基查爾酮化合物 質(zhì)量的30~60倍。
6、 如權(quán)利要求1 ~ 5之一所述的N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備 方法，其特征在于所述的Vilsmeier試劑按照如下方法制得將N,N-二曱基曱酰胺加入反應(yīng)瓶中，在0 5。C下滴加用有機(jī)溶劑溶解的雙 (三氯曱基)碳酸酯的溶液，滴完后在0 5。C下反應(yīng)0.5~2h。
7、 如權(quán)利要求6所述的N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備方法， 其特征在于所述的反應(yīng)體系升溫至85 ~ 95。C反應(yīng)2 ~ 6小時(shí)。
8、 如權(quán)利要求1所述的N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備方法， 其特征在于所述的分離純化為將反應(yīng)產(chǎn)物加入碎冰,攪拌，調(diào)節(jié) pH到8 10,水解完全，分離出有機(jī)層，水層用同一有機(jī)溶劑萃取， 合并有機(jī)層，有機(jī)層經(jīng)水洗，再用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干 燥，蒸去溶劑，得到N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物粗產(chǎn)品，最后用石 油醚和乙酸乙酯的展開(kāi)劑過(guò)柱得到最終的純產(chǎn)品。
9、 如權(quán)利要求8所述的N-曱?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備方法，其特征在于所述的方法為將N，N-二曱基曱酰胺加入反應(yīng)瓶中，在 0 ~ 5。C下滴加雙(三氯曱基)碳酸酯的曱苯溶液，滴完后在0 ~ 5。C下反 應(yīng)0.5 ~ 2h，然后在0 ~ 5。C下滴加:f又代鄰氨基查爾酮化合物的曱苯溶 液，在0 5。C下反應(yīng)0.5~2h,然后升溫至85 95。C反應(yīng)2~6小時(shí)， 點(diǎn)板顯示反應(yīng)完全后，將反應(yīng)混合物加入到碎水中，攪拌，調(diào)節(jié)pH 到8左右，水解完全后分離出有機(jī)層，水層用甲苯萃取，合并有機(jī)層， 有機(jī)層經(jīng)水洗，再用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水石克酸^:干燥，蒸去溶劑， 得到N-曱酰基-2H-4-氯p奎啉衍生物粗產(chǎn)品，最后用石油醚和乙酸乙酯 的展開(kāi)劑過(guò)柱得到最終的純產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物的制備方法，其特征是以雙(三氯甲基)碳酸酯和N，N-二甲基甲酰胺為原料，于0～5℃下在有機(jī)溶劑中形成Vilsmeier試劑，再控制溫度于0～5℃加入結(jié)構(gòu)如式(I)所示的取代鄰氨基查爾酮化合物，在0～5℃反應(yīng)0.5～2小時(shí)后，升溫至80～100℃反應(yīng)1～15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離純化后得到結(jié)構(gòu)如式(II)所示的N-甲?；?2H-4-氯喹啉衍生物。本發(fā)明具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)收率普遍較高、污染少等優(yōu)點(diǎn)，是一種具有較好推廣應(yīng)用前景的化學(xué)合成方法。
文檔編號(hào)C07D407/00GK101357902SQ20081012090
公開(kāi)日2009年2月4日 申請(qǐng)日期2008年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者李振華, 蘇為科, 存 鄭 申請(qǐng)人:浙江工業(yè)大學(xué)