專利名稱：一種黃藤素輸液制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種輸液制劑，具體來(lái)說(shuō)是一種以黃藤素為活性成分的靜脈輸液制劑，本發(fā)明同時(shí)也涉及了該輸液的制備方法。
背景技術(shù)：
黃藤素(Fibrauretnum)是從防己科植物黃藤(大黃藤)Fibraurea recisa Pierre提取的生物堿類物質(zhì)，分子式為C22H22O4HCl·3H2O，為黃色針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)為198-201℃，味極苦，無(wú)臭。在熱水中易溶，在水中略溶，在乙醇和氯仿中微溶，在乙醚中幾乎不溶。它具有清熱解毒和很好的抗菌功效，主要用于婦科炎癥，菌痢，腸炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結(jié)膜炎的治療。黃藤素已收載于《中國(guó)藥典》1977年版，目前國(guó)家衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)的黃藤素劑型為黃藤素片和黃藤素注射液，也收載于《中國(guó)藥典》1977年版。臨床應(yīng)用證實(shí)小劑量的黃藤素效果不佳，只有大劑量應(yīng)用才顯效，所以臨床應(yīng)用需將許多小針?shù)忛_(kāi)后倒入生理鹽水或葡萄糖注射液中，操作繁瑣病容易造成污染。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)黃藤素的小針制劑還存在穩(wěn)定性、澄明度較差的問(wèn)題。
本發(fā)明人為了克服上述缺陷，經(jīng)過(guò)大量的篩選試驗(yàn)，研制了黃藤素的大劑量輸液制劑，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種大劑量使用的黃藤素輸液制劑。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供該黃藤素輸液制劑的制備方法。
本發(fā)明所述的黃藤素輸液制劑，它是以黃藤素為主要有效成分，輔料為氯化鈉或葡萄糖和注射用水組成。其中注射用水為有效成分的溶媒，氯化鈉或葡萄糖為調(diào)節(jié)滲透壓的等滲劑。
它們的用量為黃藤素4～100mg/100ml、氯化鈉850～950mg/100ml或葡萄糖4800～5200mg/100ml，余量為注射用水。優(yōu)選用量的重量比為黃藤素20～40mg/100ml、氯化鈉850～950mg/100ml或葡萄糖4800～5200mg/100ml，余量為注射用水；更優(yōu)選黃藤素20～30mg/100ml、氯化鈉850～900mg/100ml或葡萄糖4800～5200mg/100ml；最佳為黃藤素20mg/100ml、氯化鈉900mg/100ml或葡萄糖5000mg/100ml，余量為注射用水。
本發(fā)明所述的黃藤素輸液使用氯化鈉，為黃藤素氯化鈉輸液；使用葡萄糖，為黃藤素葡萄糖輸液。一般為500ml、250ml、100ml、50ml的容量。
本發(fā)明提出的黃藤素輸液制劑的制備方法如下
按輸液制劑的組分劑量稱取各組分；黃藤素以注射用水為溶劑，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為3.5～4.5使之溶解完全，再加入氯化鈉或葡萄糖溶解后，加入0.01％-0.03％的針用碳，過(guò)濾，制備成黃藤素濃溶液備用；將黃藤素濃溶液用注射用水定容，超濾，灌裝于500ml、250ml、100ml、50ml玻璃輸液瓶中，加膜、加塞、軋蓋、滅菌，即得。
上述所述的pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為鹽酸。
以下工藝篩選試驗(yàn)是上述技術(shù)方案的依據(jù)(1)考察黃藤素的溶解度取黃藤素原料，配置葡萄糖5％、黃藤素不同濃度的溶液，放置在冰箱的冷藏室中低溫(4℃)考察10天，結(jié)果見(jiàn)表1。
表1.黃藤素溶解度考察結(jié)果

由試驗(yàn)結(jié)果知，濃度為0.64mg/ml時(shí)溶液尚無(wú)析晶或變渾濁情況，澄明度符合要求，表明黃藤素在葡萄糖溶液中溶解性良好，可以滿足做輸液的要求。
(2)pH值與滅菌溫度考察由于葡萄糖注射液的pH值范圍為3.2～5.5，結(jié)合黃藤素注射液的pH值范圍3.5～6.5，制定本制劑pH范圍3.5～5.5范圍內(nèi)進(jìn)行滅菌溫度考察。
方法按處方配置黃藤素葡萄糖溶液，分成三等份，用0.1鹽酸調(diào)pH值3.5、4.5、5.5。每個(gè)不同pH值樣品分為三份，分別在不同條件下進(jìn)行試驗(yàn)。結(jié)果見(jiàn)表2～5。
表2.滅菌前樣品溶液檢查結(jié)果

表3.pH值為3.50時(shí)不同滅菌溫度對(duì)主藥的影響

表4.pH值為4.50時(shí)不同滅菌溫度對(duì)主藥的影響

表5.pH值為55時(shí)不同滅菌溫度對(duì)主藥的影響

表2～5結(jié)果顯示，本制劑在pH值3.5～5.5的范圍內(nèi)，在109℃、115℃滅菌情況下，各檢查項(xiàng)目幾乎無(wú)變化。而121℃時(shí)黃藤素含量變大，可能為實(shí)驗(yàn)中溶劑的蒸發(fā)所致。pH值5.5時(shí)溶液pH值變化較大，不容易控制。由實(shí)際生產(chǎn)情況，確定本制劑滅菌條件為115℃，30分鐘；毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)本制劑無(wú)溶血、血管刺激和過(guò)敏反映；綜合考慮黃藤素及葡萄糖穩(wěn)定性及與人體的生理適應(yīng)性，確定本制劑的pH值范圍為3.5～4.5之間。經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，符合規(guī)定。
(3)考察炭吸附程度為保證注射液澄明度、熱源等符合規(guī)定，加入針用碳對(duì)溶液進(jìn)行處理，我們采用不同濃度的針用碳對(duì)處方中的主藥進(jìn)行考察，以便考察針用碳對(duì)澄明度、黃藤素含量的影響。
方法按處方配制黃藤素葡萄糖溶液，取少許作為針用碳吸附前對(duì)照樣品；其余分成三份，分別加入0.01％、0.02％、0.03％不同用量的針用碳，充分?jǐn)嚢?0分鐘，測(cè)定黃藤素澄明度、含量(以碳吸附前作為100％)結(jié)果見(jiàn)表6。
表6.炭吸附前后對(duì)樣品的影響

表6結(jié)果表示，黃藤素的含量隨針用碳的用量的增大，含量下降約大；由試驗(yàn)確定，針用碳用量為0.01％。生產(chǎn)出的產(chǎn)品在澄明度的成品率及內(nèi)毒素等方面均能符合要求，鑒于含量下降，高投8％，經(jīng)過(guò)試驗(yàn)，符合規(guī)定。
(4)考察不同pH值在加速試驗(yàn)下對(duì)制劑的影響根據(jù)pH值與滅菌溫度考察結(jié)果，確定對(duì)本制劑pH在3.5～4.5范圍內(nèi)進(jìn)行考察。
方法按上述處方配制黃藤素葡萄糖溶液，將其分成三等份，用0.1M鹽酸調(diào)pH值3.5、4.0、4.5。精濾，115℃熱壓滅菌30分鐘。樣品置60℃下放置10天。分別于第0、5、10天。結(jié)果見(jiàn)表7。
表7.不同pH值對(duì)樣品的影響


表7結(jié)果顯示在pH值3.5～4.5范圍內(nèi)，在高溫(60℃)條件下，本制劑較穩(wěn)定，pH值、含量基本無(wú)明顯變化，外觀澄清、黃色，澄明度合格，說(shuō)明本制劑在pH值3.5～4.5范圍內(nèi)性質(zhì)穩(wěn)定，滿足大輸液要求。
(5)影響因素考察按上述處方配制黃藤素葡萄糖溶液，分別將樣品置于密閉玻璃瓶中用照度為4500LX、的光源照10天、60℃溫度X放置10天、置于4℃冰箱中放置10天，于0、5、10天取樣，測(cè)定各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表8。
表8.樣品影響因素考察

表7結(jié)果表明本制劑光照5天、10天指標(biāo)與0天時(shí)比較均無(wú)明顯變化。60℃放置10天，各項(xiàng)指標(biāo)與0天時(shí)比較，均無(wú)明顯變化；4℃冰箱中放置10天，樣品無(wú)結(jié)晶析出，澄明度良好，各項(xiàng)指標(biāo)與0天時(shí)比較，均無(wú)明顯變化，說(shuō)明本制劑在此三種影響因素下，放置10天，性質(zhì)是穩(wěn)定的。
本發(fā)明的黃藤素輸液制劑避免了臨床使用中用黃藤素針劑配制的復(fù)雜操作過(guò)程，減少了污染的機(jī)率，使用非常方便。此外本發(fā)明黃藤素輸液制劑澄明度和穩(wěn)定性優(yōu)于黃藤素針劑。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1黃藤素葡萄糖輸液(500ml)黃藤素4.0g葡萄糖2800.0g加入注射用水至50000ml。
制備黃藤素葡萄糖輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的黃藤素懸浮于注射用水中，調(diào)節(jié)pH＝4.0～4.5，充分?jǐn)嚢枋裹S藤素完全溶解，再加入處方量的葡萄糖溶解后，加入0.01％的針用碳過(guò)濾，制備成黃藤素濃溶液備用。將黃藤素濃溶液稀釋用注射用水至50000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于500ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例2黃藤素葡萄糖輸液(250ml)黃藤素 4.0g葡萄糖 1250g加入注射用水至25000ml。
制備黃藤素葡萄糖輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的黃藤素懸浮于注射用水中，用1M的鹽酸調(diào)節(jié)pH＝4.0～4.5，充分?jǐn)嚢枋裹S藤素完全溶解，再加入處方量的葡萄糖溶解后，加入0.01％的針用碳，充分?jǐn)嚢瑁撎?；用注射用水?50ml，取樣測(cè)定pH值及黃藤素和葡萄糖的含量，待檢驗(yàn)合格后，用0.22μm孔濾膜精濾至澄明，罐裝于250ml玻璃輸液瓶中，放膜，壓塞，軋蓋，115℃熱壓滅菌30分鐘；降溫，進(jìn)行樣品檢驗(yàn)得成品。
實(shí)施例3黃藤素葡萄糖輸液(100ml)黃藤素2.0g葡萄糖500.0g加入注射用水至10000ml。
制備黃藤素葡萄糖輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的黃藤素懸浮于注射用水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH＝4.0～4.5，充分?jǐn)嚢枋裹S藤素完全溶解，再加入處方量的葡萄糖溶解后，加入0.01％的針用碳過(guò)濾，制備成黃藤素濃溶液備用。將黃藤素濃溶液稀釋用注射用水至10000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于100ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例4黃藤素葡萄糖輸液(50ml)黃藤素 2.0g葡萄糖 240.0g加入注射用水至5000ml。
制備黃藤素氯化鈉輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的黃藤素懸浮于注射用水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH＝4.0～4.5，充分?jǐn)嚢枋裹S藤素完全溶解，再加入處方量的葡萄糖溶解后，加入0.01％的針用碳過(guò)濾，制備成黃藤素濃溶液備用。將黃藤素濃溶液稀釋用注射用水至5000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于50ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
權(quán)利要求
1.一種黃藤素輸液制劑，其特征在于它是由下列用量的組份組成黃藤素4～100mg/100ml、氯化鈉850～950mg/100ml或葡萄糖4800～5200mg/100ml，余量為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃藤素輸液制劑，其中的組份用量為黃藤素20～40mg/100ml、氯化鈉850～950mg/100ml或葡萄糖4800～5200mg/100ml，余量為注射用水。
3.按照權(quán)利要求2所述的黃藤素輸液制劑，其中組份的用量為黃藤素20～30mg/100ml、氯化鈉850～900mg/100ml或葡萄糖4800～5200mg/100ml，余量為注射用水。
4.按照權(quán)利要求3所述的黃藤素輸液制劑，其中組份用量為黃藤素20mg/100ml、氯化鈉900mg/100ml或葡萄糖5000mg/100ml，余量為注射用水。
5.按照權(quán)利要求3所述的黃藤素輸液制劑，其中100瓶500ml的輸液組份用量為黃藤素4.0g氯化鈉450.0g加入注射用水至50000ml。
6.按照權(quán)利要求1所述的黃藤素輸液制劑，其中100瓶250ml輸液組份用量為黃藤素4.0g葡萄糖1250g加入注射用水至25000ml。
7.按照權(quán)利要求3所述的黃藤素輸液制劑，其中100瓶100ml的輸液組份用量為黃藤素2.0g氯化鈉90.0g加入注射用水至10000ml。
8.按照權(quán)利要求1所述的黃藤素輸液制劑，其中100瓶50ml的輸液組份用量為黃藤素 2.0g葡萄糖 240.0g加入注射用水至5000ml。
9.一種如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的黃藤素輸液制劑的制備方法，其特征在于具體步驟如下按輸液制劑的組分用量稱取各組分；黃藤素以注射用水為溶劑，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0～4.5使之溶解完全，再加入氯化鈉或葡萄糖溶解后，加入0.01％的針用碳過(guò)濾，制備成黃藤素濃溶液備用；將黃藤素濃溶液用注射用水定容，超濾，灌裝于500ml、250ml、100ml、50ml玻璃輸液瓶中，加膜、加塞、軋蓋、滅菌，即得。
10.按照權(quán)利要求9所述的制備方法，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種黃藤素輸液制劑，它是以黃藤素為有效成分、氯化鈉或葡萄糖和注射用水組成。本發(fā)明所述的黃藤素輸液使用氯化鈉時(shí)為黃藤素氯化鈉輸液；使用葡萄糖時(shí)為黃藤素葡萄糖輸液。一般為500ml、250ml、100ml、50ml的容量。該輸液制劑使用方便，減少了臨床配制操作中的污染，并且澄明度和穩(wěn)定性優(yōu)于黃藤素針劑。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1714790SQ20041006221
公開(kāi)日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2004年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月30日
發(fā)明者冉立新, 和芳, 何謂清, 胡玉霞, 晉仲民 申請(qǐng)人:云南創(chuàng)立投資管理有限公司