專利名稱：一種畜禽用黃藤素外用制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種畜禽用黃藤素外用制劑及其制備方法。
背景技術：
動物的大腸桿菌病是由致病性大腸桿菌引起的腸道傳染病，仔豬大腸桿菌病常見有三種，即黃痢、白痢和水腫病，雞的大腸桿菌病包括大腸桿菌性腹膜炎、輸卵管炎、臍炎、氣囊炎等，這些病的發(fā)病率和死亡率都很高，對養(yǎng)殖業(yè)危害較大。黃藤素又稱大黃藤素，鹽酸棕櫚堿、鹽酸巴馬亭。是云南省在上個世紀70年代于屏邊苗族自治縣發(fā)掘出來的一種植物抗菌素。黃藤素能溶于水，尤其易溶于熱水，微溶于乙醇等極性有機溶劑，屬于清熱解毒藥，具有增強機體非特異性免疫、細胞免疫及體液免疫的作用。黃藤素為天然藥物提取的有效成分，無殘留，對機體內(nèi)有益菌群的危害遠小于廣譜抗 生素類藥物，并有文獻報道黃藤素對致病性大腸桿菌具有較強的抑制作用，獸醫(yī)臨床上主要用于畜禽的腸道感染，菌痢等疾病?，F(xiàn)有的黃藤素口服制劑，盡管療效好，但其口味極苦，影響動物采食，且生物利用度不高、靶向性差，不能充分發(fā)揮黃藤素的藥效；黃藤素注射液雖利用度較高，但注射給藥對動物應激很大，不利于疾病的好轉，有時甚至會加速疾病的惡化。體外用藥可使藥物通過皮膚的滲透作用到達機體內(nèi)部，具有獨特的優(yōu)點(I)經(jīng)皮給藥可以避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道內(nèi)降解，藥物吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個體差異；(2) —次給藥可以長時間使藥物以恒定的速率進入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔；(3)避免了口服給藥等引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低了毒副反應。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對黃藤素現(xiàn)有劑型存在的不足，提供一種畜禽用黃藤素外用制劑及其制備方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術方案是一種畜禽用黃藤素外用制劑，IOOml外用制劑主要由下述原料制成黃藤素I 20g、助溶劑20 55ml、增稠劑I. 5 8g、增溶劑O. 5 2. 5g、透皮吸收促進劑5 IOg以及PH調(diào)節(jié)劑和水，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5 7，水定容至IOOml。所述外用制劑為澆潑劑、搽劑、乳膏劑或噴劑。所述助溶劑為乙醇、丙二醇、α -吡咯烷酮、甘油甲縮醛中的一種或幾種。所述增稠劑為黃原膠、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮Κ30 (PVP Κ30)、明膠中的一種或幾種。所述增溶劑為吐溫80、吐溫20、PEG6000中的一種或幾種。所述透皮吸收促進劑為月桂氮唑酮、二甲基亞砜、尿素、油酸中的一種或幾種。所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、乙醇胺、甘氨酸、碳酸鈉中的一種或幾種。
進一步，為提高外用制劑的防腐性能，IOOml外用制劑中原料還可以包括有防腐劑
O.3 O. 8g。所述防腐劑為苯甲酸鈉、苯甲醇、尼泊金乙酯、苯扎溴銨、山梨酸鉀中的一種或幾種。制備方法，包括以下步驟(I)取部分水和助溶劑混合，加入黃藤素，加熱使其完全溶解；(2)加入增溶劑攪拌均勻；(3)加入增稠劑或增稠劑的水溶液，攪拌均勻；(4)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5 7 ; (5)加入透皮吸收促進劑；(6)補加水定容至IOOml，過濾，灌封即得黃藤素外用制劑。
步驟(5)中加入有防腐劑O. 3 O. 8g。本發(fā)明將黃藤素制成外用制劑，可涂在畜禽腹部皮膚上，藥物通過透皮吸收進入體內(nèi)發(fā)揮抗菌止痢的作用，避免了口服對胃腸道的刺激。本發(fā)明的優(yōu)點為1、將黃藤素制成透皮外用制劑，避免了口服給藥時口感差、靶向性差、生物利用度低等問題；2、藥物通過皮膚進入腸道達到抗菌效果，不受胃腸道食物和消化酶的影響，利用度高，作用持久，可減少用藥量，延長給藥間隔；3、黃藤素外用制劑透皮效果較好，用藥后較短時間內(nèi)(幾十分鐘)內(nèi)即有60%以上的藥物經(jīng)過皮膚滲透到體內(nèi)，從而保證了藥效的迅速發(fā)揮；4、毒副作用小。


圖I為本發(fā)明黃藤素外用制劑的體外透皮-時間曲線。
具體實施例方式實施例I
處方黃藤素Ig
丙二醇IOml
吐溫801.5g
95% 乙醇IOml PVP K30 0.5g
碳酸鈉0.8g
苯曱酸納0.5g
月桂氮唾酮5.Og制備工藝取40ml水、IOml丙二醇和IOml 95%乙醇配制成混合溶劑,加入Ig黃藤素，攪拌并加微熱使藥物完全溶解，加入I. 5g吐溫80攪拌均勻；取20ml水加入O. 5g PVPK30，攪拌使其溶解；將兩種液體混合，用O. 8g碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至6，加入O. 5g苯甲酸鈉和
5.Og月桂氮唑酮，加水定容至100ml，過濾，灌封即得黃藤素外用制劑。實施例2
處方黃藤素4.0g
丙二醇20.0ml
PEG60004.5g
黃原膠I.Og
0.01mol/L 氫氧化納0.8ml 尼泊金乙釀0.5g
二曱基亞砜10_0g制備工藝取40ml水和20ml丙二醇配制成混合溶劑，加入4g黃藤素，攪拌并加微熱使藥物完全溶解，加入4. 5g PEG6000攪拌均勻；取20ml水加入Ig黃原膠，攪拌使其溶解；將兩種液體混合，用O. 8ml O. 01mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6，加入0. 5g尼泊金乙酯和10. Og 二甲基亞砜，加水定容至100ml，過濾，灌封即得黃藤素外用制劑。實施例3
處方黃藤素8.0g
丙二醇30ml
吐溫804.0g
甘油曱縮酸·IOml
丙三醇2.5ml
乙醇胺1.0ml
苯曱醇0.5g
月桂氮唾酮5.0g制備工藝取20ml水、30ml丙二醇和IOml甘油甲縮醒配制成混合溶劑,加入8g黃藤素，攪拌并加微熱使藥物完全溶解，加入4. Og吐溫80攪拌均勻；再加入2. 5ml丙三醇，攪拌使其混合均勻，用1.0ml乙醇胺pH值至5,加入0. 5g苯甲醇和5. Og月桂氮唑酮,加水定容至100ml，過濾，灌封即得黃藤素外用制劑。實施例4處方黃藤素IOg
丙二醇40ml
吐溫206.5g
α-p比p各燒酮IOml
明肢0.5g
甘氨酸1.2g
苯扎溴銨0.5g
油酸5.Og
制備工藝取IOml水、40ml丙二醇和IOml α -卩比咯燒酮配制成混合溶劑,加入IOg黃藤素,攪拌并加微熱使藥物完全溶解,加入6. 5g吐溫20攪拌均勻；取20ml水加入
O.5g明膠,攪拌使其溶解；將兩種液體混合，用I. 2g甘氨酸調(diào)節(jié)pH值至5,加入O. 5g苯扎溴銨和5. Og油酸，加水定容至100ml，過濾，灌封即得黃藤素外用制劑。實施例5
處方黃藤素12.0g
丙二醇40ml
吐溫807.5g
α-吡洛燒酮15ml
PVP K300.5g
乙醇胺0.8ml
苯曱酸納0.5g
尿素5.0g制備工藝取5ml水、40ml丙二醇和15ml α -卩比咯燒酮配制成混合溶劑,加入12g黃藤素，攪拌并加微熱使藥物完全溶解，加入7. 5g吐溫80攪拌均勻；取20ml水加入O. 5gPVP K30，攪拌使其溶解；將兩種液體混合，用O. 8ml乙醇胺調(diào)節(jié)pH值至6，加入O. 5g苯甲酸鈉和5. Og尿素，加水定容至100ml，過濾，灌封即得黃藤素外用制劑。實施例6處方黃藤素14.0g
丙二醇45.0ml
吐溫808.0g
95% 乙醇10.0ml
黃原肢0.5g
碳酸鈉0.8g
山梨酸鉀0.5g
月桂氮咬酮5.0g制備工藝取5ml水、45ml丙二醇和IOml 95%乙醇配制成混合溶劑,加入14g黃藤素，攪拌并加微熱使藥物完全溶解，加入8. Og吐溫80攪拌均勻；取20ml水加入O. 5g黃原膠，攪拌使其溶解；將兩種液體混合，用O. Sg碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值至7，加入O. 5g山梨酸鉀和5. Og月桂氮唑酮，加水定容至100ml，過濾，灌封即得黃藤素外用制劑。黃藤素外用制劑的透皮實驗材料與儀器昆明小鼠、液相色譜儀、超聲波清洗器、改良Franz臥式雙室擴散池。
藥品與試劑甲醇、二氯甲烷、二乙胺。試驗方法取昆明種小鼠，5% (質(zhì)量)Na2S水溶液褪除背部毛，次日斷頸處死，立即剪下背部皮膚，剔除皮下組織和脂肪，生理鹽水反復沖洗干凈后，剪成適當大小，檢查皮膚完整性。采用改良Franz臥式雙室擴散池(有效面積為O. 95cm2)，將處理好的小鼠皮膚固定于擴散池的兩室之間，角質(zhì)層面向供給室。將實施例I制備好的黃藤素外用制劑精密取O. Ig涂在在皮膚角質(zhì)層面上，向接收池中加入25ml接收液，接收液為PBS緩沖液(pH = 7. 4)。設定恒溫水浴為32。。，以300r/min磁力攪拌。分別于O. 5、1、2、4、6、8、10、12、24h取O. 5ml樣液，同時補充O. 5mlPBS緩沖液，經(jīng)O. 45 μ m濾膜過濾后，取20 μ I進樣測定峰面積，計算藥物濃度。貯備液與標準液精密稱取黃藤素對照品適量，用甲醇配制成濃度為O. 5mg/ml貯備液，使用時用甲醇稀釋成O. I μ g/ml和O. 5 μ g/ml標準液。精密稱取13-甲基小檗堿適量用甲醇配制成O. 5mg/ml的內(nèi)標貯備液，使用時稀釋成5ng/ml的內(nèi)標液。色譜條件分析柱為LiChrosorb SI60 (4. 0_X 200mm, 5 μ m);流動相為二氯甲烷-甲醇-二乙胺-冰醋酸(體積比，90 9 0.4 O. 5);流速為I. Oml/min ;熒光激發(fā)波長Ex = 365nm,發(fā)射波長Em = 510nm。體外透皮-時間曲線結果見圖1，體外透皮試驗顯示，黃藤素外用制劑透皮效果較好，用藥后較短時間內(nèi)(幾十分鐘)即有60%以上的藥物經(jīng)過皮膚滲透到體內(nèi)，從而保證了藥效的迅速發(fā)揮。
權利要求
1.一種畜禽用黃藤素外用制劑，其特征在于IOOml外用制劑主要由下述原料制成黃藤素I 20g、助溶劑20 55ml、增稠劑I. 5 8g、增溶劑O. 5 2. 5g、透皮吸收促進劑5 IOg以及pH調(diào)節(jié)劑和水，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5 7，水定容至100ml。
2.如權利要求I所述的畜禽用黃藤素外用制劑，其特征在于所述外用制劑為澆潑劑、搽劑、乳膏劑或噴劑。
3.如權利要求I所述的畜禽用黃藤素外用制劑，其特征在于所述助溶劑為乙醇、丙二醇、α-吡咯烷酮、甘油甲縮醛中的一種或幾種。
4.如權利要求I所述的畜禽用黃藤素外用制劑，其特征在于所述增稠劑為黃原膠、丙三醇、聚乙烯吡咯烷酮Κ30、明膠中的一種或幾種。
5.如權利要求I所述的畜禽用黃藤素外用制劑，其特征在于所述增溶劑為吐溫80、吐溫20、PEG6000中的一種或幾種。
6.如權利要求I所述的畜禽用黃藤素外用制劑，其特征在于所述透皮吸收促進劑為月桂氮唑酮、二甲基亞砜、尿素、油酸中的一種或幾種。
7.如權利要求I所述的畜禽用黃藤素外用制劑，其特征在于所述PH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、乙醇胺、甘氨酸、碳酸鈉中的一種或幾種。
8.如權利要求I所述的畜禽用黃藤素外用制劑，其特征在于100ml外用制劑中原料包括有防腐劑O. 3 O. 8g。
9.如權利要求8所述的畜禽用黃藤素外用制劑，其特征在于所述防腐劑為苯甲酸鈉、苯甲醇、尼泊金乙酯、苯扎溴銨、山梨酸鉀中的一種或幾種。
10.一種制備如權利要求I 7之任意一項所述的畜禽用黃藤素外用制劑的方法，其特征在于包括以下步驟(I)取部分水和助溶劑混合，加入黃藤素，加熱使其完全溶解；(2)加入增溶劑攪拌均勻；(3)加入增稠劑或增稠劑的水溶液，攪拌均勻；(4)用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5 7;(5)加入透皮吸收促進劑；(6)補加水定容至100ml，過濾，灌封即得黃藤素外用制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑領域，公開一種畜禽用黃藤素外用制劑及其制備方法。100ml外用制劑主要由下述原料制成黃藤素1～20g、助溶劑20～55ml、增稠劑1.5～8g、增溶劑0.5～2.5g、透皮吸收促進劑5～10g以及pH調(diào)節(jié)劑和水，pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至5～7，水定容至100ml。取部分水和助溶劑混合，加入黃藤素，加熱使其完全溶解；加入增溶劑攪拌均勻；加入增稠劑或增稠劑的水溶液，攪拌均勻；用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值至5～7；加入透皮吸收促進劑；補加水定容至100ml，過濾，灌封即得黃藤素外用制劑。本發(fā)明黃藤素外用制劑透皮效果較好，用藥后較短時間內(nèi)即有60％以上的藥物經(jīng)過皮膚滲透到體內(nèi)，從而保證了藥效的迅速發(fā)揮。
文檔編號A61K9/10GK102908306SQ20121045117
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月13日 優(yōu)先權日2012年11月13日
發(fā)明者張遂平, 劉偉, 苑青艷, 楊果, 楊慧敏 申請人:河南亞衛(wèi)動物藥業(yè)有限公司