專利名稱：一種黃藤素的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種黃藤素的合成方法。
技術(shù)背景
黃藤素，又名大黃藤素，鹽酸巴馬汀等(其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如

圖1所示)，本品為黃色 的針狀結(jié)晶，無(wú)臭，味極苦。氯化物，黃色針狀結(jié)晶(水)，熔點(diǎn)198 201°C (分解)，味極 苦，易溶于熱水，略溶于水，微溶于乙醇和氯仿，幾乎不溶于乙醚。
目前，黃藤素制劑在臨床上應(yīng)用較為廣泛，如黃藤素具有廣譜抑菌抗病毒作用、明 顯增加白細(xì)胞吞噬細(xì)菌的多重藥理作用、還具有良好的抗炎和增強(qiáng)機(jī)體免疫力作用。作為 臨床藥物黃藤素主要用于清熱解毒，婦科炎癥，菌痢，腸炎，利尿，通便，消腫，急性扁桃體 炎，咽喉炎，結(jié)膜炎，肺結(jié)核，燙火傷，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼結(jié)膜炎等。以黃藤 素為原料制成的制劑有黃藤素注射液，黃藤素片，黃藤素葡萄糖大輸液，黃藤素凍干粉針 劑，黃藤素滴丸，黃藤素緩釋制劑，黃藤素栓劑等，從上市至今，經(jīng)過(guò)大量的臨床運(yùn)用，取得 了較好的治療效果。
迄今報(bào)道的黃藤素的制備方法大多是從防己科植物黃藤的干燥藤莖中提取得到， 而近年來(lái)隨著黃藤素制劑臨床使用量的增加，無(wú)計(jì)劃的采挖和生長(zhǎng)環(huán)境的破壞，造成黃藤 的自然資源急劇減少，要從天然黃藤中提取黃藤素，已變得日益困難。由于原藥材黃藤生長(zhǎng) 周期較長(zhǎng)，通過(guò)化學(xué)途徑來(lái)合成鹽酸巴馬汀替代天然黃藤素，緩解日益萎縮的藥材資源，已 成為當(dāng)前研究的特點(diǎn)。目前關(guān)于黃藤素的化學(xué)合成方法的報(bào)道多以鹽酸小檗堿合成路徑相 似，以愈創(chuàng)木酚為原料，通過(guò)甲基化，氰化，加氫胺化，縮合，環(huán)合，加氫還原等這些化學(xué)反應(yīng) 最終合成黃藤素。該類反應(yīng)存在合成路線比較冗長(zhǎng)，且其中反應(yīng)條件較苛刻。因此，本發(fā)明 是尋找一條更簡(jiǎn)單的路線來(lái)合成黃藤素。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝路線更為簡(jiǎn)便的黃藤素的合成方法。
本發(fā)明以鹽酸小檗堿為起始原料，有選擇性地使鹽酸小檗堿上的亞甲二氧基發(fā)生 分解反應(yīng)得到鄰二羥基鹽酸小檗堿，再用硫酸二甲酯與鄰二羥基鹽酸小檗堿上的羥基進(jìn)行 甲基化反應(yīng)，最終精制成黃藤素。其合成路線為
中依次加入鹽酸小檗堿5 15g，用40 150mL甲醇溶解，加入0. 05 0. 2g相轉(zhuǎn)移催化劑 TEBA(三乙基芐苯氯化銨)中，加入無(wú)水三氯化鋁2 6g，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加2 3g的吡 啶，攪拌10分鐘后，加熱回流4h 他至反應(yīng)完全。將反應(yīng)液緩緩倒入適量冰水中，并同時(shí) 攪拌，酸化，靜置，有黃色沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅用70 90%乙醇、活性炭重結(jié)晶，抽濾，置于 真空干燥箱中干燥(溫度不超過(guò)60°C )。
取鹽酸小檗堿3g用適量甲醇溶解為對(duì)照品，經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)情況，以體積比甲 苯乙酸乙酯異丙醇甲醇水=6 3 1.5 1.5 0. 3為展開劑在紫外燈(365nm) 下檢視，直至鹽酸小檗堿反應(yīng)完全。
2)黃藤素的制備
在250 500mL三頸燒瓶中依次加入20 50mL濃度為10 40%的氫氧化鈉 溶液，冰浴下分多次加入2 IOg鄰二羥基鹽酸小檗堿，攪拌溶解后逐滴加入硫酸二甲酯 20 50g，滴加過(guò)程中控制溫度在30 40°C，在此溫度在保溫反應(yīng)lh，升溫至90 120°C 加熱攪拌10h，整個(gè)過(guò)程中控制溶液的PH值在8 12左右。經(jīng)TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后加入食 鹽水，冷卻，靜置，有沉淀產(chǎn)生，抽濾，濾餅用水沖洗至中性，將沉淀物用10 20倍量95%的 乙醇，活性炭加熱回流溶解，趁熱過(guò)濾，加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH = 2 5，放置冷卻，得到黃色針 狀結(jié)晶，抽濾，結(jié)晶用少許冰乙醇洗滌，真空干燥箱中干燥(溫度不超過(guò)60°C )，即得產(chǎn)物。
含量的測(cè)定(照中國(guó)藥典2010年版一部附錄VI D高效液相色譜法附錄VI D測(cè) 定)
1、色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑以乙 腈-0. 4%磷酸溶液(32 68)作流動(dòng)相；柱溫為40°C ；檢測(cè)波長(zhǎng)為345nm。理論板數(shù)按鹽 酸巴馬汀峰計(jì)算應(yīng)不低于5000。
2、對(duì)照品溶液的制備取鹽酸巴馬汀對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每Iml含 鹽酸巴馬汀40 μ g的溶液，即得。
3、供試品溶液的制備取本品研勻，取lOOmg，精密稱定，置IOOml量瓶中，加入甲
權(quán)利要求
1. 一種黃藤素的合成方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行1)鄰二羥基鹽酸小檗堿的制備在裝有攪拌器，回流冷凝管的250 500mL三頸燒瓶 中依次加入鹽酸小檗堿5 15g，用40 150mL甲醇溶解，加入0. 05 0. 2g相轉(zhuǎn)移催化 劑TEBA，加入無(wú)水三氯化鋁2 6g，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加2 3g的吡啶，攪拌10分鐘后，加 熱回流4h 他至反應(yīng)完全。
全文摘要
本發(fā)明是一種黃藤素的合成方法。本發(fā)明以鹽酸小檗堿為起始原料，有選擇性地使鹽酸小檗堿上的亞甲二氧基發(fā)生分解反應(yīng)得到鄰二羥基鹽酸小檗堿，再用硫酸二甲酯與鄰二羥基鹽酸小檗堿上的羥基進(jìn)行甲基化反應(yīng)，重結(jié)晶加鹽酸調(diào)解pH，即得到目標(biāo)產(chǎn)物黃藤素。本發(fā)明的黃藤素的合成方法具有合成步驟少、工藝簡(jiǎn)單，原料易得，得率高的優(yōu)點(diǎn)，總收率達(dá)到49.3％，從而達(dá)到了降低成本、提高生產(chǎn)效率的目的，為化學(xué)合成黃藤素的產(chǎn)業(yè)化提供了新的合成方法。
文檔編號(hào)C07D455/03GK102040604SQ20101054131
公開日2011年5月4日 申請(qǐng)日期2010年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月12日
發(fā)明者李俊, 郭文 申請(qǐng)人:昆明振華制藥廠有限公司